ČÁST Ⅱ: Reakce ledvin na srdeční selhání vyvolané chemoterapií

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

ČÁST Ⅱ: Odpověď ledvin na srdeční selhání vyvolané chemoterapií: Analýza mRNA u normotenzních a Ren{1}} transgenních hypertenzních potkanů

Šárka Jíchová, Olga Gawry´s & et al.

Abstraktní:Cílem této studie bylo provéstledvinamediátorová analýza ribonukleové kyseliny (mRNA) u normotenzních, Hannover Sprague-Dawley (HanSD) potkanů ​​a hypertenzních, Ren-2 renin transgenních potkanů ​​(TGR) po doxorubicinem indukovaném srdečním selhání (HF) se specifickým zaměřením na geny, které jsou podílí se na patofyziologii kardiorenálního syndromu spojeného se srdečním selháním. Zjistili jsme, že u obou kmenů byla exprese mRNA enzymu konvertujícího renin a angiotenzin upregulována, což ukazuje, že byla aktivována vazokonstrikční osa systému renin-angiotenzin. Zjistili jsme, že exprese mRNA pre-proendotelinu-1, endotelin konvertujícího enzymu typu 1 a receptoru endotelinu typu A byly upregulovány u potkanů ​​HanSD, ale ne u TGR, což naznačuje aktivaci endotelinového systému u potkanů ​​HanSD, ale nikoli v TGR. Zjistili jsme, že mRNA exprese cytochromu P-450 podrodiny 2C23 byla downregulována u TGR a ne u HanSD potkanů, což naznačuje deficit intrarenální dráhy metabolismu arachidonové kyseliny u TGR závislé na intrarenálním cytochromu P450-. Tyto výsledky by měly být základem pro budoucí studie hodnotící patofyziologii kardiorenálního syndromu sekundárního k chemoterapií indukovanému srdečnímu selhání, aby bylo možné potenciálně vyvinout nové terapeutické přístupy.

Klíčová slova: srdeční selhání vyvolané chemoterapií; doxorubicin; hypertenze;ledvina; systém renin-angiotenzin-aldosteron; endotelinový systém; cytochrom P-450; renální adrenergní systém

Cistanchetubulosabránínemoc ledvin, kliknutím sem získáte vzorek

PRO ČÁST KLIKNĚTE ZDE Ⅰ

3. Diskuse

První důležitý soubor zjištění se týká exprese LV mRNA markerů, o kterých je známo, že se podílejí na vývoji a progresi srdeční remodelace u HFrEF [37-39], aby se potvrdilo, že následně získanéledvinaÚdaje o expresích mRNA jsou spojeny s kardiorenálním syndromem u HFrEF indukovaného chemoterapií. Zjistili jsme, že dva týdny po poslední injekci DOX normotenzní potkani HanSD, stejně jako hypertenzní TGR, odhalili výrazné zvýšení exprese LV Nppa, dobře známého markeru stresu myokardu [37-39]. Hypertenzní TGR také prokázala zvýšenou expresi aktinu, mRNA kosterního svalu v LK, což je dobře známý marker pro dediferenciaci kardiomyocytů u kardiovaskulárních onemocnění 40]. Hypertenzní TGR navíc prokázala sníženou expresi LV mRNA 1 adrenergního receptoru po léčbě DOX, což je důležité zjištění, protože downregulace 1 adrenergního receptoru je typickým markerem HFrEF [37,38]. Exprese markerů v LK odpovědných za kontraktilní funkce, jako je MYH6, SERCA, fosfolamban atd., nebyla léčbou DOX změněna. Tato data exprese mRNA jsou v souladu se znalostmi týkajícími se molekulárních mechanismů, které jsou základem rozvoje a progrese srdeční remodelace u HFrEF [37-39]. Kromě toho jsme zjistili, že podávání DOX zvýšilo expresi mRNA interleukinu-6 LV, což je typická odpověď na léčbu DOX [25,28]. Genová exprese markerů fibrózy myokardu LK, jako je TGF-, kolagen 1 typu I a kolagen 1 typu ⅢI, však nebyla zvýšena, což naznačuje, že proces významné fibrózy myokardu ještě nebyl zahájen.

Souhrnně, na základě těchto zjištění souvisejících s expresí LV mRNA, můžeme potvrdit, že model chemoterapií indukované HFrEF podáním DOX odhaluje typické charakteristiky aktivace molekulárních mechanismů pro HFrEF [37-39], což naznačuje, že data mRNA ledvin by měla být také být reprezentativní.

Druhý a nejdůležitější soubor zjištění této studie se týkáledvinamRNA exprese vybraných markerů neurohormonálních systémů, protože i když je termín kardiorenální syndrom zjednodušením, protože zahrnuje široké spektrum poruch postihujících srdce a ledvinyJ7,36], není pochyb o tom, že interakce mezi srdcem aledvinaje zásadní v patofyziologii progrese HFrEF [5,6,11,12,41]. Kromě toho je kompenzační aktivace neurohormonálních systémů v reakci na počáteční inzult HFrEF nejprve prospěšná, protože pomáhá udržovat stabilní hemodynamiku, ale z dlouhodobého hlediska kriticky přispívá k progresi HFrEF. Taková dlouhotrvající neurohormonální aktivace, zejména v ledvinách, je nyní považována za extrémně škodlivou, a proto HF zůstává život ohrožující neurohormonální poruchou [5,7,8,42-44], a pokud je nám známo, dosud nebyl studován na modelu chemoterapií indukované HFrEF.

cistanche tubulosa vs deserticolao účincíchledvina

3.1. Systém RAAS

Dva týdny po poslední injekci DOX vykazovali normotenzní potkani HanSD, stejně jako hypertenzní TGR, výrazné zvýšení exprese ledvinového reninu a genu ACE a snížení exprese genu AT1 receptoru. Tato zjištění jsou v dobré shodě s našimi nedávnými výsledky, které ukazují, že u potkanů ​​HanSD au TGR jsou intrarenální koncentrace ANG II po léčbě DOX výrazně zvýšené [35]. To podporuje názor, že v ledvinách zvířat s HFrEF indukovaným chemoterapií je vazokonstrikční osa RAAS výrazně aktivována, a to jak na úrovni reninu, tak na úrovni ACE [45,46]. Důkaz o nepřiměřené aktivaci hlavní (vazokonstrikční) osy RAAS je podpořen sníženou expresí genu pro receptor AT1: v souladu s fyziologickým negativním zpětnovazebním účinkem zvýšených hladin ANG II na expresi receptoru AT1 [45,46]. Na druhé straně léčba DOX nezměnila expresi ledvinového genu ACE2, genu kódujícího kriticky důležitý enzym vazodilatační osy RAAS[47], a to jak u HanSD potkanů, tak u TGR. Kromě toho léčba DOX vedla k podstatnému snížení exprese ledvinových genů genů receptorů AT2 a Mas u HanSDrats a nezměnila jejich expresi v TGR. Protože aktivace genů receptorů AT a Mas je základem kontraregulační vasodilatační osy RAAS[47], naše zjištění naznačují, že léčba DOX neaktivovala tuto osu u TGR a dokonce ji potlačila u potkanů ​​HanSD. To se může zdát zvláštní vzhledem k našim nedávným zjištěním, která ukazují, že intrarenální koncentrace ANG 1-7, o kterém se předpokládá, že je nejdůležitějším peptidem kontraregulační osy RAAS [47], byly u HanSD potkanů ​​výrazně zvýšené. stejně jako u TGR po podání DOX [35]. Objevující se důkazy však ukazují složitější interakci mezi vazokonstrikční a vazodilatační osou RAAS v tom, že ANG1-7 může antagonizovat ANGII jinými mechanismy, než jsou mechanismy zprostředkované receptory Mas [47]. Prvním předběžným závěrem tedy je, že dva týdny po ukončení léčby DOX vykazují potkani HanSD stejně jako TGR výraznou intrarenální aktivaci vazokonstrikční osy RAAS na úrovni mRNA. Protiregulační osa RAAS není vhodně upregulována nebo je dokonce nevhodně downregulována (opět zkoumáno na úrovni mRNA).

3.2. ET systém

Ukázali jsme, že neléčený TGR má výrazně vyšší genovou expresi pre-pro-endotelinových-1, ECE-1 a receptorů ETA v ledvinách ve srovnání s neléčenými potkany HanSD, což naznačuje, že osa ET zadržující vazokonstriktor/sodík Systém je intrarenálně aktivován u TGR ve srovnání s HanSD potkany. Tato zjištění na úrovni mRNA jsou v souladu s našimi předchozími biochemickými zjištěními, která ukazují, že heterozygotní, hypertenzní TGR (na rozdíl od normotenzních potkanů ​​HanSD) mají vyšší koncentrace endotelinu v ledvinách-1 (ET-1)[{{6} }]. Tato zjištění podporují názor, že nevhodně aktivovaný ET systém přispívá k patofyziologii hypertenze a zejména k rozvoji poškození koncových orgánů u TGR [49-51]. Naše výsledky navíc ukazují, že dva týdny po poslední injekci DOX vykazovali normotenzní potkani HanSD výraznou aktivaci ledvinového ET systému na hladinách mRNA, jak je patrné z podstatného zvýšení pre-pro-endotelinu-1, ECE{ {13}} a exprese genu receptoru ETA. To je v souladu se zprávami, že renální ET systém u SS je upregulován a je považován za dlouhodobou maladaptivní odpověď [48,52]. Je pozoruhodné, že léčba DOX neaktivovala ledvinový ET systém u TGR a dokonce potlačila expresi ET receptoru. Rozdílná odpověď u HanSD potkanů ​​a TGR je nejasná a podporuje názor, že patofyziologie chemoterapií indukovaného HFrEF může být odlišná u normotenzních a hypertenzních subjektů, zvláště když je hypertenze doprovázena počáteční nevhodnou aktivací RAAS. Druhým předběžným závěrem tedy je, že dva týdny po ukončení léčby DOX vykazují potkani HanSD značnou intrarenální aktivaci ET systému na úrovni mRNA, ale u TGR k tomu nedochází.

cistanche herbaumětléčit onemocnění ledvinzlepšitfunkce ledvin

3.3. Metabolity kyseliny arachidonové (AA) odvozené od CYP

Naše výsledky ukázaly, že neléčené TGR mají vyšší expresi genu CYP2C23 v ledvinách než neléčené HanSD potkany a léčba DOX ji snížila u TGR, ale ne u HanSD potkanů. CYP2C23 je hlavním enzymem zodpovědným za intrarenální tvorbu epoxyeikosatrienoových kyselin (EETs) cestou epoxygenázy metabolismu AA závislé na CYP [53,54]. EET vykazují přímé vazodilatační účinky a také inhibují renální tubulární transport sodíku. Bylo navrženo, že v ledvinách fungují jako ochranný systém působící proti zvýšené intrarenální aktivitě RAAS [55]. Současné zjištění, že TGR zvýšil expresi genu CYP2C23 v ledvinách, je v souladu s našimi předchozími zjištěními, že exprese proteinu CYP2C23 v ledvinách u TGR byla vyšší než u potkanů ​​HanSD [56,57]. Celkově vzato data naznačují, že za kontrolních podmínek je renální aktivita EETs u TGR zvýšená nebo normální a že intrarenální deficit vyvolaný DOX je pravděpodobně důsledkem zvýšené konverze EET na biologicky téměř neaktivní dihydroxyyeikosatrienové kyseliny (DHETEs). ) rozpustným epoxidem, enzymem zodpovědným za rychlou konverzi EET na DHETES[53-57l. Kromě toho jsme v naší předchozí studii využívající model HF indukovaného ACF zjistili, že ACF TGR má normální expresi proteinu CYP2C23 v ledvinách a že deficit biologicky aktivních EET ve srovnání se zdravým TGR opět nebyl výsledkem snížené tvorby ale spíše rychlejší degradace. Naproti tomu naše současné nálezy naznačují, že u TGR s DOX-indukovaným HFrEF jsme měli co do činění se sníženou tvorbou EET v ledvinách, jak naznačuje hluboký pokles exprese renálního genu CYP2C23. Ledviny CYP4A1l je hlavní enzym odpovědný za tvorbu hydroxyeikosatrienoových kyselin [hlavně 20-hydroxyeikosatrienové kyseliny (20-HETE)] prostřednictvím w-hydroxylázové dráhy metabolismu AA závislé na CYP. 20-Předpokládá se, že HETE se účastní patofyziologie poškození koncových orgánů souvisejícího s hypertenzí, patologické srdeční hypertrofie a zejména progrese srdečního selhání [5859]. Naše současné výsledky a předchozí nálezy u ACF TGR[56] nepodporují tento názor a naznačují, že změny v CYP-dependentní w-hydroxylázové dráze metabolismu AA významně nepřispívají k objemovému přetížení vysoce výkonného HF nebo k chemoterapii -indukovaný HFrEF po podání DOX.

Čtvrtým předběžným závěrem tedy je, že dva týdny po ukončení léčby DOX potkani HanSD nevykazují žádné změny v CYP-dependentní epoxygenáze nebo CYP-dependentní w-hydroxylázové dráze metabolismu AA. Naproti tomu naše data naznačují, že léčba DOX způsobila potlačení CYP-dependentní epoxygenázové dráhy metabolismu AA v TGR.

3.4. Adrenergní systém

Ukázali jsme, že neléčený TGR měl podstatně vyšší genovou expresi ledvinového lb adrenergního receptoru ve srovnání s neléčenými HanSDrats. Protože aktivace těchto receptorů stimuluje renální tubulární reabsorpci sodíku [60,61], zvýšený renální sympatický nervový systém (RSNA) by mohl přispívat k patofyziologii hypertenze u TGR, kromě úlohy hyperaktivity RAAS. To je v souladu s našimi nejnovějšími poznatky, které ukazují, že renální denervace (ablace aferentních i eferentních renálních nervů) významně snížila krevní tlak u TGR, ale ne u HanSD potkanů ​​[12], i když hladiny renálního noradrenalinu (NE) u TGR nebyly zvýšené. . Zvláště zajímavé jsou však naše nálezy po léčbě DOX, zejména ty u potkanů ​​HanSD. Na jedné straně léčba DOX výrazně zvýšila genovou expresi ledvinových lb adrenergních receptorů u HanSD potkanů ​​ve srovnání s jejich neléčenými protějšky. To naznačuje zvýšení tubulární reabsorpce sodíku zprostředkované RSNA u potkanů ​​HanSD, i když v naší nedávné studii jsme zjistili, že intrarenální hladiny NE nebyly zvýšené [35]. Na druhé straně léčba DOX u potkanů ​​HanSD vedla k hlubokému snížení exprese genu pro ledvinový 2 adrenergní receptor (všechny podtypy). Je pozoruhodné, že aktivace těchto receptorů může vyvolat smrt renálních tubulárních buněk, zánět ledvin a iniciovat renální fibrózu, což nakonec vede k chronickým onemocněním ledvin [62]. Proto by měla být downregulace ledvinových 2 receptorů považována za vhodnou kompenzační reakci. Podobně léčba DOX potlačila expresi genu renálního 1 adrenergního receptoru u HanSD potkanů. Protože je známo, že jejich aktivace je zodpovědná za zvýšenou sekreci reninu juxtaglomerulárními granulárními buňkami [45,46,60], taková reakce by měla být považována za vhodnou a měla by být proti působení zvýšených intrarenálních hladin ANGII, které byly v této fázi hlášeny v naší předchozí studii [35]. Zajímavé je naše zjištění, že léčba DOX výrazně snížila expresi genu ß2 adrenergního receptoru v ledvinách u potkanů ​​HanSD. Zde však nemůžeme navrhnout potenciální fyziologické a/nebo patofyziologické důsledky, protože navzdory desetiletím výzkumu nebyla jejich role v regulaci renálních funkcí plně objasněna. Bylo navrženo, že 2 adrenergní receptory také hrají roli v regulaci sekrece reninu, že presynaptické ß 2 receptory mohou usnadňovat uvolňování NE a že se také podílejí na modulaci renální produkce erytropoetinu. Tyto příslušné role však nebyly jednoznačně definovány [60-63]. Vzhledem ke komplexní souhře mezi renálními adrenergními receptory při kontrole tonu intrarenálních cév, glomerulární a tubulární funkce a/nebo sekreci hormonů je kriticky důležité vyhodnotit úlohu všech typů adrenergních receptorů. S podobnými odpověďmi ve všech typech a podtypech adrenergních receptorů by bylo možné učinit některé obecné předpoklady týkající se stavu adrenergního systému ledvin ve specifických situacích. Na rozdíl od HanSD potkanů ​​léčba DOX nezměnila expresi ledvinového genu žádných typů renálních adrenergních receptorů v TGR.

Celkově, i když dva týdny po ukončení léčby DOX, potkani HanSD vykazovali supresi exprese ledvinového genu 2 a adrenergních receptorů, udržovanou expresi la a zvláště zvýšenou expresi lb a se zvýšenými cirkulujícími a normálními intrarenálními koncentracemi NE [35]. že RSNA je vyšší než u neléčených HanSD potkanů. Udržovaná exprese ledvinových genů všech adrenergních receptorů také ukazuje, že po léčbě TGR DOX je RSNA nepřiměřeně vysoká.

3.5. Potenciální klinické důsledky a omezení studie

Je důležité si uvědomit, že přímý převod současných experimentálních výsledků do klinické praxe zatím není proveditelný a naše studie odhaluje několik omezení. První soubor omezení se obecně vztahuje ke všem in vivo experimentálním modelům kardiovaskulární toxicity spojené s terapií rakoviny, jak je přesně popsáno v nejnovějším vědeckém prohlášení American Heart Association [32]. Většina studií se provádí na zdravých zvířatech, zatímco kardiovaskulární toxicita spojená s terapií rakoviny a následný rozvoj kardiomyopatie a nakonec HF indukované chemoterapií je nesmírně složitý proces, který může být zhoršen komorbiditami, které jsou velmi časté u pacientů s rakovinou. Toto omezení platí také pro naši současnou studii, i když je do našeho experimentálního rámce začleněna jedna komorbidita (hypertenze). Kromě toho je také důležité si uvědomit, že antracyklinová kardiotoxicita může být zvýšena současným používáním jiných protirakovinných terapií, jako je tradiční chemoterapie, např. cyklofosfamid a/nebo radioterapie. Kromě toho je také důležité si uvědomit, že nejen samotné komorbidity, ale také farmakoterapie, která se používá k léčbě komorbidit a jejich interakcí s antracykliny, mohou hrát roli ve vývoji HFrEF indukované chemoterapií. Kromě toho se na jedné straně ukázalo, že metabolity rakovinných buněk podporují rozvoj dilatační kardiomyopatie a srdeční dysfunkce [64], a na druhé straně, že přítomnost HF je spojena se zvýšeným růstem nádoru [65]. Vhodný model, který by řešil složitost souhry mezi všemi těmito faktory, je a pravděpodobně ještě dlouho bude neuspokojenou potřebou, ale je důležité, aby alespoň některé aspekty, např. kardiovaskulární komorbidity, byly zváženy a zahrnuty do preklinických studií. modely chemoterapií indukované HFrEF a naše nedávná [35] a současná studie představují takové snahy.

Druhý soubor omezení se týká skutečnosti, že analýza byla provedena pouze na úrovni mRNA. Jsme si plně vědomi toho, že složitost různých interakcí mezi neurohormonálními systémy vyžaduje komplexnější analýzu (tj. exprese genů a proteinů a také studie radioligandů v případě analýzy receptorů), a proto může osamocená analýza někdy vést k určitým zavádějícím předpoklady. Plně souhlasíme s názorem formulovaným Giebishem [66], že současná nefrologie by měla zahrnovat interdisciplinární přístup, nezaměřovat se pouze na buněčné aspekty, bez hodnocení jejich fyziologické relevance na úrovni celého orgánu a organismu. Naše studie by tedy měla být považována pouze za počáteční fázi dalšího výzkumu. Jsme však přesvědčeni, že prezentovaná zjištění a závěry představují cenný a pevný základ pro takové studie v blízké budoucnosti. Kromě toho se také stále více uznává, že u srdeční dysfunkce související s protinádorovou terapií hraje důležitou roli rozvoj endoteliální dysfunkce, a to platí zejména pro poškození srdce vyvolané chemoterapií vyvolané léčbou antracykliny [31]. problém nebyl v naší současné studii hodnocen a jedná se o další nedostatek naší současné studie a opět by se budoucí studie měly touto otázkou také zabývat.

Třetí soubor omezení souvisí s nedostatkem hlubšího hodnocení základního mechanismu (mechanismů) odpovědného za kardiorenální toxicitu léčby DOX. Je však třeba uznat, že mechanismy antracykliny indukované kardiotoxicity jsou již dobře známy, včetně přímé cytotoxicity kardiomyocytů prostřednictvím poškození DNA zprostředkovaného topoizomerázou I, tvorby reaktivních forem kyslíku (ROS) a následně zhoršené funkce mitochondrií [67,68] . Mechanismus (mechanismy), který je základem antracykliny (zejména doxorubicinem) indukované kardiotoxicity, byl nedávno přezkoumán |25,28]. Nicméně je důležité zdůraznit, že naše současná studie nebyla zaměřena na hodnocení mechanismů a/nebo determinantů DOX-indukované kardio-nefrotoxicity, ale na charakterizaci ledvinových odpovědí na úrovni mRNA v počáteční fázi chemoterapií indukované HFrEF.

cistanche propiedadesnaledvina

4. Závěr

Naše zjištění obecně podporují názor, že DOX-indukovaná HFrEF je vhodným modelem pro studium patofyziologických aspektů této poruchy. Nejdůležitější nálezy v počáteční fázi HIFrEF indukované DOX jsou graficky shrnuty na obrázku 7 a rekapitulovány následovně: Za prvé, oba kmeny vykazují příslušné změny mRNA indikující výraznou intrarenální aktivaci klasické osy RAAS v kombinaci s absolutním nebo relativním deficitem své protiregulační osy. Za druhé, HanSD potkani, ale ne TGR, vykazují podstatnou aktivaci ET systému. Za třetí, zdá se, že TGR, ale ne HanSD potkani, vykazují deficit intrarenální CYP-dependentní epoxygenázové dráhy metabolismu AA. Tyto výsledky představují pevný základ pro budoucí studie hodnotící patofyziologii kardiorenálního syndromu sekundárního k HFrEF indukovanému chemoterapií, aby bylo možné vyvinout nové léčebné strategie pro HFrEF indukovaný chemoterapií.

Reference

1. Ponikowski, P; Voors, AA; Anker, SD; Bueno, H.; Cleland, JGF; Kabáty, AJS; Falk, V; Gonzalez-Juanatev, IR; Hariola, V.-P; Jankowska, EA; et al.2016 Směrnice ESC pro diagnostiku a léčbu akutního a chronického srdečního selhání: Pracovní skupina pro diagnostiku a léčbu akutního a chronického srdečního selhání Evropské společnosti kardiologie (FSG). Vyvinuté se zvláštním přispěním Heart Failure Association (HFA) ESC.Eur. Heart J.2016, 37, 2129-2200. [PubMed]

2. Beniamin, EI; Bláha, MI; Chiuve, SE Statistiky srdečních chorob a mrtvice-2017 aktualizace: Zpráva od American Heart Association. Výpůjčka 2017, 135, e146-e603. [CrossRef] [PubMed]

3. Bulluck, H.; Yellon, DM; Hausenloy, DJ Snížení velikosti infarktu myokardu: Výzvy a budoucí příležitosti. Srdce 2016, 102, 341-348. [CrossRef] [PubMed]

4. Kassi, M; Hanna, B; Trachtenberg, B. Nedávné pokroky v srdečním selhání. Curr. Opin. Cardiol.2018, 33, 249-256.[CrossRef] [PubMed]

5. Mullens, W; Verbrugge, FH; Nijst, P.; Tang, WHW Renální avidita sodíku u srdečního selhání: Od patofyziologie ke strategiím léčby.Eur. Srdce J. 2017, 38, 1872-1882. [CrossRef]

6. Mullens, W.; Damman, K.; Testani, JM; Martens, P.; Mueller, C.; Lassus, J.; Tang, WH; Sakurai, H.; Verbrugge, FH.; Orso, F; a kol. Hodnocení funkce ledvin v průběhu trajektorie srdečního selhání – Stanovisko Asociace pro srdeční selhání Evropské kardiologické společnosti. Eur. J. Srdeční selhání. 22. 584-603 2020. [CrossRef]

7. Rangawwami, J.; Bhalla, V.; Blair, JEA; Chang, TI; Costa, S.; Lentine, KL; Lerma, EV; Mezeu, K.; Molitch, M.; Mullens, W.; a kol. American Heart Association Council on the Kidney in Cardiovascular Disease a Council on Clinical Cardiology. Kardiorenální syndrom: Klasifikace, patofyziologie, diagnostika a léčebné strategie. Vědecké prohlášení od American Heart Association. Výpůjčka 2019, 139, e840-e878.

8. Khayyat-Kholghi, M; Oparil, S.; Davis, BR; Tereshchenko, LG Zhoršení funkce ledvin je hlavním mechanismem srdečního selhání u hypertenze. Studie ALLHAT. JACC Heart Fail.2021,9, 100-111.[CrossRef]