ČÁST: Mezenchymální kmenové buňky a extracelulární vezikuly v terapii onemocnění ledvin
Mar 23, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Yuling Huang a Lina Yang
Úvod
Onemocnění ledvinse staly důležitým globálním zdravotním problémem, protože jejich incidence a úmrtnost roste [1]. Společnýledvinanemocízahrnují akutní poškození ledvin (AKI),chronickýledvinachoroba(CKD), diabetická nefropatie (DN), lupusová nefritida a hypertenzní nefropatie, vyvolané různými příčinami. Hlavní terapeutické metody proti těmtoledvinanemocízahrnují medikamentózní terapii, dialýzu a transplantaci ledvin [2, 3]; objevují se však nové terapie kvůli omezením medikamentózní terapie, nepohodlí dialýzy a nedostatku dárců pro transplantaci ledvin [4]. V posledních letech se kmenové buňky jako nová regenerační terapie používají k léčbě řady onemocnění, včetněledvinanemocí[5]. Proto,Mezenchymální kmenové buňky (MSC)se staly novým prostředkem léčbyledvinanemocí. Ve srovnání sMSC (Mezenchymální kmenové buňky), léčeníledvinanemocís extracelulárními vezikuly odvozenými od MSC (MSC-EVs) se vyznačuje výhodami, jako je nižší imunogenicita a tumorigenicita [6]; nicméně dráha a mechanismus účinku MSC-EV při léčběledvinanemocínebyly objasněny a klinické použití MSC-EV se stále zkoumá. Vzhledem k tomu v tomto přehledu shrnujeme stav výzkumu zahrnujícího MSC-EV při léčběledvinanemocí.
ČÁST Ⅰ: Mezenchymální kmenové buňky a extracelulární vezikuly v terapii onemocnění ledvin
cistancheaflavonoidydoplňkyofunkce ledvin
MSC-EV
Biologické vlastnosti MSC (Mezenchymální kmenové buňky)
Kmenové buňky lze rozdělit do dvou kategorií: embryonální a dospělé kmenové buňky podle stupně jejich vývoje. Dospělé kmenové buňky označují nediferencované buňky v diferencovaných tkáních a jsou přítomny v různých tkáních a orgánech těla. MSC (Mezenchymální kmenové buňky), jako typ samoobnovujících se multipotentních dospělých kmenových buněk, lze diferencovat na různé typy buněk. MSC (Mezenchymální kmenové buňky)mohou být izolovány z mnoha tkání, jako jsou MSC odvozené z kostní dřeně (Mezenchymální kmenové buňky)(BMMSC) [7], MSC derivované z tukové tkáně (ADMSC) [8], MSC derivované z lidské pupečníkové šňůry (huMSC) [9], MSC derivované z lidské placenty (Mezenchymální kmenové buňky)[10] a ty ze zubní dřeně, kůže, krve a moči [5, 11]. Ve stávajícím výzkumu BMMSC, ADMSC a huMSC (Mezenchymální kmenové buňky)se používají hlavně. Výzkum ukázal, že MSC (Mezenchymální kmenové buňky)lokalizovat poraněné oblasti přímou interakcí a parakrinním efektem [12,13] a přitom být méně závislý na diferenciační funkci [14]. Prostřednictvím značení bylo zjištěno, že po injekci do těla mohou být MSC specificky lokalizovány v poraněných zónách ledvin [15-17]. Molekulární mechanismy navádění MSC jsou založeny na vícestupňovém modelu, včetně počátečního tetheringu selektiny, aktivace cytokiny, zastavení integriny, diapedéze nebo transmigrace a migrace směrem k chemokinům [18]. Je třeba poznamenat, že chemokiny a jejich receptory jsou uznávány jako důležité mediátory navádění MSC; avšak nízké hladiny exprese naváděcích molekul omezují účinnost terapie MSC[19].de Witte et al. a Schrepfer a kol. popsali, že hlavním problémem po podání MSC je, že necílí na cílovou tkáň, což omezuje jejich terapeutický účinek [20,21]. Poté se mimo jiné studuje administrace cíle, magnetické navádění, genetická modifikace a inženýrství buněčného povrchu, aby se usnadnilo navádění MSC [18]. MSC jsou podávány do cílových tkání hlavně systémovým dodáním a lokálním podáním, první zahrnuje intraarteriální a intravenózní a druhé zahrnuje topickou, intramuskulární, přímou tkáňovou injekci a přímou implantaci založenou na katetru. Neexistuje však shoda ohledně optimální metody pro MSC (Mezenchymální kmenové buňky)infuze [12]. Také MSC (Mezenchymální kmenové buňky)může působit na periferní buňky sekrecí trofických faktorů, jako jsou růstové faktory, chemokiny a cytokiny, nebo dodáváním subcelulárních struktur a dokonce mitochondrií vytvářením tunelových nanotrubic, sekrecí extracelulárních vezikul (EV) a fúzí s buňkami [22]. V tomto se syntéza a uvolňování EV, které obsahují proteiny, messenger ribózovou nukleovou kyselinu (mRNA) a mikroribózovou nukleovou kyselinu (miRNA) prostřednictvím parakrinů, staly středem současného výzkumu. Stručně řečeno, MSC/MSC-EV mohou fungovat různými způsoby, jak je znázorněno na obr. 1.
cistanche mužské výhodyvfunkce ledvin
Obr.1 Funkce MSC/MSC-EV.MSC (Mezenchymální kmenové buňky)mohou být specificky lokalizovány v poraněných zónách ledvin. Potom MSC (Mezenchymální kmenové buňky)působí na periferní buňky vylučováním trofických faktorů, jako jsou růstové faktory, chemokiny a cytokiny, nebo dodávají subcelulární struktury a dokonce mitochondrie vytvářením tunelových nanotrubic, vylučováním EV a fúzí s buňkami. Endozomy EVsenter za účelem vytvoření MVB cestou pučení, poté jsou MVB kombinovány s cytomembránami, aby se uvolnily EV. EV lze rozdělit na exosomy, MV a apoptotická těla. EV, speciálně Exos, obsahují DNA, RNA, proteiny a lipidy. MSC (Mezenchymální kmenové buňky)mezenchymální kmenové buňky; EV, extracelulární vezikuly; MVB, multivezikulární tělíska; MV, mikrovezikuly
Biologické vlastnosti EV
EV, typ vezikul v nanoměřítku zapouzdřených cytomembránami, lze rozdělit na exozomy (Exos), mikrovezikuly (MV) a apoptotická tělíska (obr. 1), jejichž průměry jsou 30-150 nm, {{3} } nm, respektive 800-5000 nm [23]. EV, jako důležitý prostředek mezibuněčné komunikace, jsou široce přítomny v tělesných tekutinách, včetně krve, moči a plodové vody. EV vstupují do endozomů a vytvářejí multivezikulární tělíska (MVB) cestou pučení, poté jsou MVB kombinovány s cytomembránami, aby se uvolnily EV [24]. EV obsahují DNA, RNA, proteiny a lipidy a látky obsažené v EV jsou specificky určeny mikrocyty. [25]. To pokládá základ pro použití EV jako diagnostického markeru onemocnění. Jako neinvazivní diagnostický marker přitáhly EV velkou pozornost.
Například miRNA močových Exos spolehlivě odrážejí progresi AKI [26]. EV se používají k charakterizaci rejekce u alogenní transplantace srdce [27]. MSC-EV mohou zpomalit progresiledvinanemocíprostřednictvím mechanismů antiapoptózy, protizánětu, antifibrózy, antioxidace atd. Další výzkum také zjistil, že EV získané z jiných zdrojů mohou také zlepšit funkci ledvin, včetně renálních tubulárních buněk [28,29], glomerulárních MSC (Mezenchymální kmenové buňky)[30], MSC (Mezenchymální kmenové buňky)izolované z varlat [31] a dokonce i moči [32]. Tyto elektromobily zavedly nový způsob léčbyledvinanemocí.
cistanchesdoplňky flavonoidů
Kromě toho mohou elektromobily hrát širší spektrum rolí v rámci bioinženýrského designu a řízení. EV mohou nést mnoho typů léků prostřednictvím modifikace před a po uvolnění [33] a hrát svou terapeutickou roli tím, že na ně naloží látky a následné cílení [34], jako jsou mikromolekuly, proteiny a nukleové kyseliny [35]. . EV se staly předmětem výzkumu jako nosiče léků pro různá onemocnění, jako jsou nosiče antineoplastických [36] a protizánětlivých [37] léků. Specifičnost vychytávání EV je vysoce závislá na povrchu EV a akceptorových buňkách, včetně integrinů, proteoglykanů, lektinů, glykolipidů a dalších, které mohou pomoci při zacílení [38]. Nízká retence a špatná stabilita EV po transplantaci však omezují další aplikaci v klinické praxi. Pro zvýšení terapeutického účinku MSC-EV proledvinanemocíEV jsou zapouzdřeny v kolagenové matrici [39], matricové metaloproteináze -2-senzitivním samosestavitelném peptidovém hydrogelu [40] a arginin-glycin-aspartátovém (RGD) hydrogelu [41], aby se prodloužila jejich retence, a proto se indukovala trvalá uvolnění. Hydrogely RGD prokazatelně interagují s EV prostřednictvím integrinových podjednotek v, 3 a 8 [41]. Kromě zpomalení procesu eliminace EV může zapouzdření pomoci ledvinám EV zmírnit poškození ledvin snížením patologického poškození, podporou buněčné proliferace, inhibicí apoptózy renálních buněk, zesílením autofagické aktivace a posílením angiogeneze a také zlepšením fibrózy [ 39-41]. Bylo také zjištěno, že nadměrná exprese Oct{12}} může zlepšit terapeutický účinek MSC-EV [42] a hypoxie stimuluje MSC (Mezenchymální kmenové buňky)vylučovat více EV [43]. MSC-EV zpracované erytropoetinem mohou zvýšit obsah miRNA v EV, a proto mohou pomoci zvýšit ochranný účinek na ledviny [44].
cistanche při zlepšování funkce ledvin
