Maligní hyperkalcémie v důsledku ektopické produkce kalcitriolu abdominálním liposarkomem

Abstraktní

Hyperkalcémie malignity (HM) je běžná forma paraneoplastického syndromu spojená se špatnou prognózou onemocnění. U solidních nádorů se HM vyskytuje především v důsledku produkce parathormonu souvisejících peptidů (PTHrP). Uvádíme případ 60-letého muže s 25 cm retroperitoneálním liposarkomem, u kterého byla předoperačním odběrem krve diagnostikována těžká hyperkalcémie (16,8 mg/dl). Vyšetření hyperkalcémie prokázalo supresi parathormonu (PTH), normální PTHrP a vysoké hladiny 1,25-dihydroxy vitaminu D (1,25(OH)2D) v séru.

Klikněte pro cistanche deserticola vs tubulosa pro testosteron

Po operaci se hyperkalcémie a hladiny kalcitriolu normalizovaly. Imunohistochemická analýza nádoru ukázala expresi 1 -hydroxylázy nádorovými buňkami. Pokud je nám známo, jedná se o první případ hyperkalcémie související s liposarkomem způsobenou výhradně ektopickou produkcí kalcitriolu. Přestože jde o vzácnou příčinu hyperkalcémie, měření 1,25(OH)2D by mělo být zváženo při vyšetření pacienta s vysokými hladinami sérového vápníku, suprimovaným PTH a normálním PTHrP.

Úvod

Hyperkalcémie se vyskytuje až u 30 procent pacientů s maligním onemocněním, je spojena s pokročilým onemocněním a špatnou prognózou [1]. Jde o jednu z nejčastějších forem paraneoplastických syndromů s incidencí 15 případů na 100000 lidí za rok [2]. Hyperkalcémie malignity (HM) se vyskytuje u mnoha typů rakoviny, s vyšší frekvencí u rakoviny prsu, rakoviny plic a mnohočetného myelomu [3].

Existuje několik mechanismů odpovědných za HM, které zahrnují zvýšenou sekreci parathormonu souvisejícího peptidu (PTHrP), lokální osteolytickou hyperkalcémii, nadměrnou extrarenální produkci 1,25-dihydroxy vitaminu D (1,25 (OH)2D), a primární nebo ektopická sekrece parathormonu (PTH) [1]. Hyperkalcémie zprostředkovaná PTHrP představuje 80 procent případů HM a je spojena hlavně se spinocelulárními karcinomy plic, hlavy, krku a jícnu nebo s rakovinou prsu, ledvin, prostaty a močového měchýře, ale tento syndrom může způsobit prakticky jakýkoli nádor. [4].

Sekrece 1,25(OH)2D představuje přibližně 1 procento případů HM [1]. Primárně je spojován s hematologickými malignitami, jako je Hodgkinův a non-Hodgkinův lymfom, ale byl také hlášen u některých solidních nádorů, jako je ovariální dysgerminom, gastrointestinální stromální tumor (GIST) a seminomy [1,5]. Zde prezentujeme pacienta s abdominálním liposarkomem a HM způsobeným produkcí 1,25(OH)2D.

Prezentace případu

U 60-letého muže bez relevantní anamnézy byla v červnu 2019 diagnostikována 25 cm retroperitoneální hmota po progresivním nárůstu objemu šourku a břicha během šesti měsíců (obrázek 1). Biopsie řízená počítačovou tomografií (CT) naznačovala liposarkom a byla navržena operace.

Předoperační krevní testy ukázaly hladinu vápníku v séru 16,8 mg/dl (normální rozmezí (NR): 8.4-10,2 mg/dl), což vedlo k urgentnímu odeslání na naše oddělení. Zahájil intenzivní výměnu tekutin, kličková diuretika a glukokortikoidy. Elektrokardiogram byl normální. Terapie bisfosfonáty nebyla provedena, protože odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) byla 21,7 ml/min/1,73 m2. Uváděl nespecifické příznaky, jako je únava, myalgie, anorexie a změny nálady v posledních několika týdnech.

Hyperkalcémie vyvolaná léky byla vyloučena, protože před přijetím odmítl příjem jakýchkoli léků. Počáteční vyšetření ukázalo albuminem upravenou hladinu vápníku 16,8 mg/dl, fosforu 6,3 mg/dl (NR: 2.3-4,7 mg/dl), PTH< 3 pg/mL (NR: 12-65 pg/mL), 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) of 18 ng/mL (NR: 8-56 ng/mL), and alkaline phosphatase of 91 UI/L (NR: 40-150 UI/L) (Table 1). Bone scan scintigraphy was negative, and multiple myeloma was excluded by serum and urine protein electrophoresis. 

V této době byly požadovány hladiny PTHrP a 1,25(OH)2D v séru, ale výsledky byly k dispozici až o několik týdnů později. Po pěti dnech byl propuštěn z nemocnice se sérovým kalciem 12,3 mg/dl, klinicky asymptomatický a s doporučením zvýšit příjem tekutin ústy.

O dva týdny později byl znovu přijat kvůli opravené hladině vápníku 19,2 mg/dl. V této době si stěžoval na únavu, bolesti pohybového aparátu, nechutenství a zácpu. Elektrokardiografické hodnocení bylo normální. Protože si udržoval eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, byl denosumab 120 mg podáván subkutánně 1., 8., 15. a 29. den a poté každé čtyři týdny.

Po čtyřech dnech od prvního podání se sérový vápník snížil na 11,6 mg/dl a pacient byl propuštěn z nemocnice. Udržoval pečlivé sledování na naší klinice s hladinami vápníku v séru mezi 11,6 mg/dl a 15,8 mg/dl (obrázek 2). Tato poslední hodnota se vyskytla mezi druhým a třetím podáním denosumabu a v této době byl pacientovi podáván prednisolon 40 mg perorálně po dobu tří dnů, do dalšího podání denosumabu, a hladiny vápníku klesly na 12,1 mg /dl. Byly k dispozici výsledky počátečního zpracování, které ukazují PTHrP 0,9 pmol/l (NR: PTHrP < 2,5 pmol/l) a podstatně zvýšené hladiny 1,25 (OH)2D v séru při 224 pg/ml (NR: {{19 }} pg/ml).

Chirurgická resekce tumoru byla provedena v září 2019 a patologie odhalila dediferencovaný liposarkom o rozměrech 45 × 40 × 29 cm (obrázek 3A). Bezprostředně po chirurgickém zákroku klesly hladiny sérového vápníku a 1,25(OH)2D na normální hodnoty (8,66 mg/dl a 54 pg/ml). Staging po operaci ukázal kompletní resekci a při sledování nebyly žádné známky onemocnění až do 33 měsíců později (téměř tři roky), kdy se vrátila hyperkalcémie (11,9 mg/dl) a CT vyšetření prokázalo lokální recidivu nádoru .

Další zkoumání ukázalo fosfor 3,8 mg/dl, PTH < 3 pg/ml, 25(OH)D 34 ng/ml, 1,25(OH)2D 169 pg/ml a PTHrP < 0. 5 pmol/l. Kyselina zoledronová 3,3 mg (dávka upravená na eGFR 49 ml/min) byla podávána intravenózně, se zlepšením hladin vápníku v séru (9,9 mg/dl) sedm dní po léčbě. Intravenózní doxorubicin 75 mg/m2 byl zahájen v monoterapii každých 21 dní, ale byl vysazen po pěti cyklech na konci července z důvodu progrese onemocnění. Hladiny vápníku v séru zůstaly v normálním rozmezí, ale v srpnu bylo nutné druhé podání kyseliny zoledronové kvůli sérovému vápníku 12,5 mg/dl. Nyní je zvažována léčba druhé linie trabektedinem 1,5 mg/m2.

Imunohistochemie pro 1 -hydroxylázu

Řezy nádorové tkáně byly obarveny antisérem proti králičí ledvinové 1 -hydroxyláze systémem Ventana BenchMark ULTRA IHC (Roche Diagnostics, Basel, Švýcarsko). Primární protilátky antiCYP27B1 (polyklonální reference PA5-26065, 1:15/28 minut) (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) a anti-MDM2 (reference MAD-000682QD-7 , PD/16 minut) (Vitro Master Diagnostic Mouse Monoclonal IF2) byly použity s metodou peroxidáza-nepřímý polymer Ventana Optiview DAB refª 760-700. Řezy o tloušťce 3 μm byly nařezány na sklíčka Superfrost plus z rutinních tkáňových bloků zalitých v parafínu.

Tepelně zprostředkované získávání antigenu bylo Ventana CC1 po dobu 64 minut pro anti-CYP27B1 a 48 minut pro antiMDM2 (obrázek 3B). Pro pozitivní a negativní kontroly byly použity ledviny a mandle. Imunohistochemická analýza s antisérem pro 1 -hydroxylázu ukázala expresi enzymu v buňkách liposarkomu (obrázek 3C) a epiteliálních buňkách proximálního tubulu ledvin (obrázek 3D). Naproti tomu v tkáni mandlí nebylo pozorováno žádné barvení na 1 -hydroxylázu (data nejsou uvedena).

Diskuse

Zde popisujeme případ pacienta s dediferencovaným liposarkomem a HM spojenou s výhradní produkcí 1,25(OH)2D. Většina případů HM je způsobena buď sekrecí PTHrP, nebo osteolytickými kostními metastázami [3]. Ektopická produkce 1,25(OH)2D je neobvyklou příčinou HM a může se vyskytovat u sarkoidózy a jiných nezhoubných granulomatóz, stejně jako u malignit, jako jsou Hodgkinovy ​​a non-Hodgkinovy ​​lymfomy [3,4]. V literatuře je popsáno několik případů HM souvisejících se sarkomy [6-9].

Produkce 1,25(OH)2D jako příčina HM byla popsána v jednom případě dediferencovaného abdominálního liposarkomu, u kterého došlo ke koprodukci 1,25(OH)2D i PTHrP nádorem [10]. V naší kazuistice byla definitivní léčbou hyperkalcémie chirurgická resekce nádoru. Až do chirurgického zákroku byla těžká hyperkalcémie léčena denosumabem, protože bisfosfonáty jsou kontraindikovány u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin. Hu a kol. ukázali, že denosumab lze použít ke snížení sérového kalcia u pacientů s HM refrakterní na bisfosfonáty [11].

Na základě této studie aplikujeme stejné terapeutické schéma se zlepšením hladiny vápníku po čtyřech dnech od zahájení léčby denosumabem. Mezi jednotlivými podáními však měly hladiny vápníku v séru tendenci stoupat, což je známé zlepšením přidáním prednisolonu, který zpětně podporuje ektopickou produkci kalcitriolu. Přesný mechanismus produkce 1,25(OH)2D v HM není znám a byl studován. U našeho pacienta definitivní vymizení hyperkalcémie po chirurgické resekci upřednostňuje hypotézu, že nádor ukrýval buňky odpovědné za hyperkalcémii zprostředkovanou kalcitriolem, a imunohistochemická exprese 1 -hydroxylázy v nádorových buňkách to potvrzuje (obrázek 3C).

Hewison a kol. popsali případ 75-letého muže s hyperkalcémií a Hodgkinovým lymfomem, který byl podroben splenektomii s vyřešením hyperkalcémie [12]. Imunohistochemická analýza řezů tkáně sleziny ukázala negativní expresi 1 -hydroxylázy v lymfomu a normálních slezinných buňkách, ale pozitivitu v okolních makrofázích.

Evans a kol. také studovali expresi 1 -hydroxylázy ve sbírce 12 dysgerminomů pomocí RT-PCR analýzy, enzymových testů a imunolokalizačních studií, přičemž všechny prokázaly zvýšenou expresi tohoto enzymu jak v nádorových buňkách, tak v infiltrovaných makrofázích [13]. Ačkoli vliv exprese 1 -hydroxylázy na nádor není znám, předpokládá se, že může být součástí endogenního obranného mechanismu nádoru, protože kalcitriol má imunosupresivní účinky na buňky imunitního systému [9,13] .

Závěry

Prezentovali jsme unikátní případ HM související s produkcí kalcitriolu u dediferencovaného liposarkomu, který byl dočasně vyřešen resekcí tumoru. U našeho pacienta představovala hyperkalcémie přesný biomarker recidivy nádoru téměř tři roky po primární operaci. Přestože je ektopická produkce 1,25(OH)2D vzácnou příčinou hyperkalcémie, měla by být vždy zvažována při vyšetření HM, pokud již byla vyloučena produkce PTHrP.

Mechanismus Cistanche zvyšuje účinek testosteronu

Bylo zjištěno, že Cistanche zvyšuje hladinu testosteronu několika způsoby. Za prvé, obsahuje sloučeniny známé jako echinakosid a akteosid, u kterých bylo prokázáno, že zvyšují produkci luteinizačního hormonu (LH) v hypofýze. LH stimuluje Leydigovy buňky ve varlatech k produkci testosteronu. Cistanche také obsahuje polysacharidy a fenylethanoidní glykosidy, u kterých bylo prokázáno, že mají antioxidační a protizánětlivé vlastnosti. To může pomoci snížit oxidační stres a zánět ve varlatech, což může narušit produkci testosteronu. Navíc bylo zjištěno, že Cistanche zvyšuje expresi genů zapojených do syntézy testosteronu a snižuje aktivitu enzymů, které rozkládají testosteron, jako je {{1} }alfa-reduktáza. Celkově se předpokládá, že kombinace těchto mechanismů přispívá k účinkům Cistanche na zvýšení testosteronu.

Reference

1. Goldner W: Hyperkalcémie související s rakovinou. J Oncol Pract. 2016, 12:426-32. 10.1200/JOP.2016.011155

2. Lumachi F, Brunello A, Roma A, Basso U: Hyperkalcémie vyvolaná rakovinou. Anticancer Res. 2009, 29:1551-5.

3. Kliniky GA: Mechanismy a léčba maligní hyperkalcémie. Curr Opin Endokrinol Diabetes Obes. 2011, 18:339-46. 10.1097/MED.0b013e32834b4401

4. Zagzag J, Hu MI, Fisher SB, Perrier ND: Hyperkalcémie a rakovina: diferenciální diagnostika a léčba. CA Cancer J Clin. 2018, 68:377-86. 10,3322/caac.21489

5. Herrera-Martínez Y, Contreras González MJ, Pedraza-Arévalo S, et al.: Kalcitriolem zprostředkovaná hyperkalcémie, exprese somatostatinových receptorů a 25-hydroxyvitamin D(3)-1 - hydroxyláza u nádorů GIST. Přední endokrinol (Lausanne). 2021, 12:812385. 10.3389/fend.2021.812385

6. Rodríguez-Gutiérrez R, Zapata-Rivera MA, Quintanilla-Flores DL, Camara-Lemarroy ČR, Lavalle-Gonzalez FJ, González-González JG, Villarreal-Pérez JZ: zprostředkované 1,25-dihydroxyvitamínem D a PTHrP hyperkalcémie u seminomu. BMC Endocr Disord. 2014, 14:32. 10,1186/1472-6823-14-32

7. Jensen TJ, Low Wang CC: Double Trouble: Případ primární hyperparatyreózy a humorální hyperkalcémie malignity sekundární k epiteloidnímu angiosarkomu vyskytující se u jednoho pacienta. Případ AACE Clin Rep. 2016, 2:e146-50. 10.4158/EP15768.CR

8. Brooks R, Lord C, Davies JH, Gray JC: Hyperkalcémie sekundární k ektopické expresi parathormonu u adolescenta s metastatickým alveolárním rhabdomyosarkomem. Dětská rakovina krve. 2018, 65:10.1002/pbc.26778

9. Kaukinen A, Pelkonen J, Harvima IT: Žírné buňky exprimují CYP27A1 a CYP27B1 v epiteliálních rakovinách kůže a psoriáze. Eur J Dermatol. 2015, 25:548-55. 10.1684/ed.2015.2645

10. Kim DW, Miller A, Li A, Hardy N, Silver KD: Hyperkalcémie malignity: současné zvýšení peptidu souvisejícího s parathormonem a 1,25 dihydroxy vitaminu D u sarkomu. Případ AACE Clin Rep. 2021, 7:169-73. 10.1016/j.aace.2020.11.037

11. Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S, et al.: Denosumab pro léčbu hyperkalcémie malignity. J Clin Endocrinol Metab. 2014, 99:3144-52. 10.1210/JC.2014-1001

12. Hewison M, Kantorovich V, Liker HR, Van Herle AJ, Cohan P, Zehnder D, Adams JS: Vitamínem D-zprostředkovaná hyperkalcemie u lymfomu: důkaz produkce hormonů makrofágy sousedícími s nádorem. J Bone Miner Res. 2003, 18:579-82. 10.1359/jbmr.2003.18.3.579

13. Evans KN, Taylor H, Zehnder D, et al.: Zvýšená exprese 25-hydroxyvitaminu D-1alfa-hydroxylázy u dysgerminomů: nová forma maligní humorální hyperkalcémie. Am J Pathol. 2004, 165:807-13. 10,1016/s0002-9440(10)63343-3