Ibuprofen snižuje hladinu testosteronu u žen se syndromem polycystických vaječníků

Abstraktní

Kontext: Hyperandrogenismus je ústředním znakem syndromu polycystických ovarií (PCOS). Studie in vitro prokázaly, že zánětlivé stimuly podporují, zatímco ibuprofen inhibuje produkci androgenů intersticiálními buňkami vaječníků theca.

Cíl: Cílem této práce bylo zjistit účinky neselektivních inhibitorů cyklooxygenáz COX-1 a COX-2 na hladiny testosteronu.

Metody: Prospektivní pilotní studie proběhla v akademické nemocnici žen s PCOS definovaným podle Rotterdamských kritérií (N=20). Vyhodnocení byla provedena na začátku a po 3 týdnech podávání ibuprofenu (400 mg dvakrát denně nebo 400 mg 3krát denně u žen s hmotností < a vyšší nebo rovnou 70 kg). Hlavním výsledným měřítkem byl celkový sérový testosteron.

Výsledky: Podávání ibuprofenu bylo spojeno s poklesem celkového testosteronu z {{0}},75 ± 0.06 ng/ml na 0,59 ± 0,05 ng/ml (P { {8}} 0,008). Nedošlo k žádné statisticky významné změně v hladinách dalších relevantních hormonů včetně dehydroepiandrosteron sulfátu, gonadotropinů a inzulínu. Vícenásobná regresní analýza zjistila, že největší pokles testosteronu byl nezávisle predikován výchozí hladinou testosteronu (P=0,004) a výchozím indexem inzulínové senzitivity (P=0,03).

Závěr: Neselektivní inhibice COX-1 a COX-2 vede k selektivnímu snížení testosteronu v souladu s přímým inhibičním účinkem na ovariální steroidogenezi.

Klikněte pro cistanche herba pro testosteron

Syndrom polycystických ovarií (PCOS), nejběžnější endokrinní porucha u žen v reprodukčním věku, je spojena s hyperandrogenismem, ovulační dysfunkcí a morfologií polycystických vaječníků [1-4]. Zatímco patofyziologie tohoto syndromu je stále nedostatečně objasněna, hlavním rysem PCOS je nadměrná produkce androgenů buňkami ovariálních theca [5]. Během posledních 2 desetiletí nashromážděné důkazy prokázaly, že PCOS je spojeno se systémovým zánětem nízkého stupně charakterizovaným zvýšenou koncentrací leukocytů, C-reaktivního proteinu a několika prozánětlivých cytokinů [6-10].

Naše nedávné studie odhalily, že ženy s PCOS mají zvýšené sérové ​​markery endotoxémie: lipopolysacharidy (LPS) a LPS-binding protein [11], pravděpodobně v důsledku zvýšené permeability střevní stěny a/nebo změněného střevního mikrobiomu [12]. Experimenty in vitro ukazují, že prozánětlivé stimuly mohou přispívat ke zvýšené syntéze androgenů; ve studiích izolovaných krysích theca-intersticiálních buněk jsme skutečně zjistili, že LPS a interleukin 1 přímo stimulují produkci androgenu zvýšením exprese klíčového genu regulujícího syntézu androgenu: Cyp17a1 [13].

Kromě toho molekuly s výraznými protizánětlivými vlastnostmi, jako jsou statiny a resveratrol, inhibují expresi Cyp17a1 a snižují produkci androgenů v intersticiálních buňkách theca [14, 15]. V klinických studiích statiny a resveratrol snižovaly hladiny testosteronu u žen s PCOS [16-20].

Nedávno jsme zjistili, že nesteroidní protizánětlivé léčivo, ibuprofen, inhibuje produkci androgenů krysími theca-intersticiálními buňkami a ruší stimulační účinky LPS a interleukinu 1 [21]. Tyto účinky byly pozorovány při farmakologické koncentraci ibuprofenu (0,1 mM; studie na lidech u jedinců užívajících 600 mg ibuprofenu dvakrát denně po dobu 6 týdnů [22, 23]). S ohledem na výše uvedená pozorování jsme provedli pilotní studii u žen s PCOS hodnotící účinky ibuprofenu na sérový testosteron a další relevantní hormony.

Materiály a metody

Účastníci Studie byla provedena na Reproductive Endokrinology & Infertility Clinical Services na Poznani University of Medical Sciences v Polsku. Všichni účastníci splnili PCOS kritéria definovaná Rotterdamským konsensem [24] a měli alespoň 2 z následujících: 1) klinický nebo laboratorní důkaz hyperandrogenismu; 2) oligomenorea nebo amenorea; a/nebo 3) polycystické vaječníky, jak je stanoveno transvaginálním ultrazvukem [25].

Vyloučeni byli jedinci s vrozenou adrenální hyperplazií, hyperprolaktinemií, onemocněním štítné žlázy, Cushingovou chorobou a diabetes mellitus. Během 2 měsíců před studií žádný z účastníků studie neužíval žádnou formu hormonální terapie, jako jsou antikoncepční pilulky. Od všech účastníků byl získán písemný informovaný souhlas. Schválení studie bylo získáno od institucionální kontrolní komise na Poznaňské univerzitě lékařských věd.

Postupy

Vývojový diagram této studie je uveden na obr. 1. Všichni účastníci byli hodnoceni na začátku a po 3 týdnech podávání ibuprofenu (400 mg dvakrát denně u žen s hmotností < 70 kg a 400 mg 3krát denně u žen s hmotností Větší 70 kg nebo více). Tato úprava denních dávek podle hmotnosti byla založena na důkazech, že těžcí jedinci vykazují zvýšenou clearance ibuprofenu a vyžadují vyšší dávky k dosažení adekvátní plazmatické koncentrace [26].

Klinická hodnocení zahrnovala stanovení indexu tělesné hmotnosti (BMI), poměru pasu k bokům (WHR) a hirsutismu (pomocí Ferriman-Gallweyho skóre). Transvaginální ultrazvuková hodnocení byla prováděna pomocí Voluson S8 Touch (General Electric Co). Ovariální objem byl vypočítán pomocí prolátního elipsoidního vzorce. Venózní krev byla odebrána po celonočním hladovění. Vzorky séra byly skladovány při -70 stupních, dokud nebyla provedena analýza.

Byl proveden 2-hodinový orální glukózový toleranční test (OGTT) se stanovením glukózy a inzulinu nalačno a také po 75-g glukózové zátěži v 60 a 120 minutách. Glukóza byla stanovena hexokinázovou metodou za použití imunitního analyzátoru Roche Cobas e6001 (Roche Polska sp z oo). Inzulin, celkový testosteron, luteinizační hormon (LH), folikuly stimulující hormon (FSH), globulin vázající pohlavní hormony, 17-hydroxyprogesteron a dehydroepiandrosteron sulfát byly stanoveny pomocí specifických elektrochemiluminiscenčních testů (imunitní analyzátor Roche Cobas e6001; Roche Polska sp z oo).

Index citlivosti na inzulín (ISI) byl vypočítán pomocí hladin glukózy a inzulínu získaných během OGTT, jak popsali Matsuda a DeFronzo [27]: ISI=(10 000/druhá odmocnina [(glukóza nalačno × nalačno inzulin) × (průměrná glukóza × průměrná hodnota inzulinu během OGTT)].

Statistická analýza

Analýza byla provedena pomocí statistického softwaru JMP Pro 15 (SAS Institute). Hodnoty P menší než 0,05 byly považovány za statisticky významné. Srovnání výchozích a následných hodnot bylo provedeno pomocí párového t-testu. Při absenci normální distribuce (testováno AndersonDarlingovým testem) bylo provedeno Wilcoxonovo znaménkové testování.

Korelace mezi ordinálními proměnnými byly provedeny pomocí Spearmanova rank testu. Vícenásobné regresní modelování bylo provedeno pomocí zpětného krokového přístupu. Analýza síly odhalila, že hodnocení 20 účastníků bude mít větší než 90procentní schopnost detekovat 20procentní snížení celkového testosteronu s variačním koeficientem 100 procent a chybou 0,05.

Výsledek

Vývojový diagram CONSORT studie (viz obr. 1) ukazuje, že 20 jedinci dokončili 3-týdenní studii, jak bylo plánováno v době registrace studie v klinických studiích. vlád. Průměrný věk a BMI účastníků byly 26,7 ± 0,8 let a 27,3 ± 1,1 (průměr ± SEM).

Před zahájením léčby ibuprofenem mělo 95 procent (19/20) účastníků, kteří následně dokončili studii, důkazy buď klinického, nebo biochemického hyperandrogenismu: Celkem 90 procent (18/20) mělo celkový testosteron vyšší než 0,5 ng/ml a 80 procent (16/20) mělo hirsutismus (FerrimanGallwey skóre větší nebo rovno 8).

Účinky léčby

Tabulka 1 uvádí úrovně testovaných proměnných na začátku a na konci 3-týdenní léčby ibuprofenem. Primární výsledek, hladina testosteronu, klesla o 21 ± 7 procent (P=0,008) paralelně s 28 ± 11 procentem poklesu volného testosteronu (P=0,01). Na rozdíl od toho nedošlo k žádné statisticky významné změně hladin jiných testovaných hormonů, včetně dehydroepiandrosteron sulfátu, gonadotropinů a měření citlivosti na inzulín.

Analýza podskupin žen užívajících nižší dávky ibuprofenu (400 mg dvakrát denně) oproti vyšším dávkám (400 mg 3krát denně) odhalila nevýznamný trend k většímu snížení hladiny testosteronu u těch, kteří dostávají nižší dávku léku (–0,25 ± 0,09 ng/ml; 29 ± 10 procent) oproti vyšší dávce (–0,10 ± 0,07 ng/ml ; 15 ± 10,0 procent ) (P=0,17). Ženy, které dostávaly nižší dávky ibuprofenu, měly statisticky významně nižší BMI (P=0,008).

Tabulka 2 ukazuje, že pokles testosteronu významně koreloval s WHR, základními hladinami celkového testosteronu a volného testosteronu. Je pozoruhodné, že protože závislá proměnná je definována jako "pokles", nejzápornější hodnota, to znamená největší pokles testosteronu, koreluje s nižší WHR, vyšším celkovým testosteronem a vyšším volným testosteronem. Vícenásobná regresní analýza odhalila největší pokles testosteronu v korelaci nezávisle s výchozí hladinou testosteronu a výchozí ISI; tyto 2 proměnné vysvětlovaly 50 procent rozptylu (upravené R2) v tomto modelu (tabulka 3).

Diskuse

Tato studie ukazuje, že krátká 3-týdenní kúra nesteroidního protizánětlivého přípravku ibuprofenu vedla ke statisticky významnému snížení hladin cirkulujícího testosteronu u žen s PCOS. Toto pozorování vrhá nové světlo na pochopení mechanismu regulujícího produkci androgenů a může poskytnout základ pro hledání nových terapeutických přístupů zaměřených na kontrolu hyperandrogenismu. Nejsou nám známy předchozí publikace popisující účinky nesteroidních protizánětlivých látek na reprodukční aspekty ženské fyziologie; předchozí studie u mužů však odhalila, že podávání ibuprofenu vedlo ke „kompenzovanému hypogonadismu“ [22].

V této studii byly hladiny LH a ibuprofenu v plazmě pozitivně korelovány a poměr testosteronu k LH byl snížen. Současné koncepty popisující regulaci ovariální produkce androgenů se zaměřují na přímé působení LH na buňky ovariálních theca, což vede k upregulované expresi klíčových enzymů, včetně Cyp11a1 a Cyp17a1 [28-30]. Dalším dobře známým endokrinním stimulátorem syntézy androgenů je inzulín působící buď samostatně, nebo v synergii s LH [31, 32].

V této studii nebyl pokles hladin testosteronu po léčbě ibuprofenem spojen se statisticky významnými změnami hladin LH nebo inzulínu, což naznačuje, že působení ibuprofenu není zprostředkováno těmito hormony a může být způsobeno přímým působením na úrovni vaječníků. V našich předchozích experimentech na krysích theca-intersticiálních buňkách jsme skutečně zjistili, že ibuprofen výrazně snižuje produkci androgenů a inhibuje RNA expresi Cyp11a1 a Cyp17a1 [21].

Ibuprofen je neselektivní inhibitor cyklooxygenáz COX1 a COX 2, enzymů odpovědných za přeměnu kyseliny arachidonové na aktivní prostaglandiny, včetně prozánětlivého prostaglandinu E2 (PGE2), důležitého parakrinního mediátoru ve vaječníku. Granulózní buňky žen s PCOS skutečně produkují a uvolňují větší množství PGE2 než buňky od žen bez PCOS [33]. Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že PGE2 stimuluje produkci testosteronu [28].

Vzhledem k výše uvedeným úvahám a současným zjištěním předpokládáme, že ibuprofen přímo inhibuje ovariální produkci PGE2, a tím snižuje syntézu androgenů. S ohledem na nežádoucí účinky ibuprofenu nelze doporučit jeho dlouhodobé užívání u hyperandrogenních pacientů. Kromě toho, protože proces ovulace zahrnuje aktivaci zánětlivých cest [34], je třeba se ženám, které si přejí ovulaci, vyhnout podávání nesteroidních protizánětlivých léků. Současná zjištění však poukazují na potenciál pro nové způsoby léčby nadměrné produkce androgenů prostřednictvím vývoje nových způsobů léčby zaměřených na zánět nebo možná selektivní inhibici produkce a/nebo působení PGE2.

Dalším potenciálně klinicky relevantním pozorováním je vztah ISI s odpovědí na léčbu ibuprofenem (viz tabulka 3), přičemž ženy s největší citlivostí na inzulín zaznamenaly větší pokles testosteronu. Jinými slovy, u pacientů s inzulinovou rezistencí, a tedy kompenzační hyperinzulinémií, byla nižší pravděpodobnost odpovědi na ibuprofen, což naznačuje, že inzulinem zprostředkovaná syntéza androgenů je méně citlivá na inhibici prozánětlivých drah.

Tato studie, i když představuje zajímavá zjištění, má významná omezení včetně malého počtu relativně mladých účastníků s v průměru jen mírně zvýšeným BMI. V důsledku toho jsou opodstatněné další rozsáhlejší klinické studie na rozmanitějších populacích žen s PCOS. Stručně řečeno, tato pilotní studie podporuje koncept, že hyperandrogenismus může být snížen supresí prozánětlivých drah.

Mechanismus Cistanche zvyšuje účinek testosteronu

Bylo zjištěno, že Cistanche zvyšuje hladinu testosteronu několika způsoby. Za prvé, obsahuje sloučeniny známé jako echinakosid a akteosid, u kterých bylo prokázáno, že zvyšují produkci luteinizačního hormonu (LH) v hypofýze. LH stimuluje Leydigovy buňky ve varlatech k produkci testosteronu. Cistanche také obsahuje polysacharidy a fenylethanoidní glykosidy, u kterých bylo prokázáno, že mají antioxidační a protizánětlivé vlastnosti. To může pomoci snížit oxidační stres a zánět ve varlatech, což může narušit produkci testosteronu. Navíc bylo zjištěno, že Cistanche zvyšuje expresi genů zapojených do syntézy testosteronu a snižuje aktivitu enzymů, které rozkládají testosteron, jako je {{1} }alfa-reduktázy. Celkově se předpokládá, že kombinace těchto mechanismů přispívá k účinkům Cistanche na zvýšení testosteronu.

Reference

1 Diamanti-Kandarakis E, Kouli ČR, Bergiele AT, et al. Přehled syndromu polycystických vaječníků na řeckém ostrově Lesbos: hormonální a metabolický profil. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(11):4006-4011. doi:10.1210/jcem.84.11.6148

2. Asunción M, Calvo RM, San Millán JL, Sancho J, Avila S, EscobarMorreale HF. Prospektivní studie prevalence syndromu polycystických ovarií u neselektovaných kavkazských žen ze Španělska. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(7):2434-2438. doi:10.1210/jam.85.7.6682

3. Azziz R, Woods KS, Reyna R, Key TJ, Knochenhauer ES, Yildiz BO. Prevalence a rysy syndromu polycystických ovarií u neselektované populace. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(6):2745- 2749. doi:10.1210/JC.{7}}

4. března WA, Moore VM, Willson KJ, Phillips DI, Norman RJ, Davies MJ. Prevalence syndromu polycystických ovarií ve vzorku komunity byla hodnocena podle kontrastních diagnostických kritérií. Hum Reprod. 2010;25(2):544-551. doi:10.1093/humrep/dep399

5. Gilling-Smith C, Story H, Rogers V, Franks S. Důkaz pro primární abnormalitu steroidogeneze thekálních buněk u syndromu polycystických ovarií. Clin Endocrinol (Oxf). 1997;47(1):93-99. doi:10.1046/j.{8}}.1997.2321049.x

6. Toulis KA, Goulis DG, Mintziori G, et al. Metaanalýza rizikových markerů kardiovaskulárních onemocnění u žen se syndromem polycystických ovarií. Aktualizace Hum Reprod. 2011;17(6):741-760. doi:10.1093/humupd/dmr025

7. Escobar-Morreale HF, Luque-Ramírez M, González F. Cirkulující zánětlivé markery u syndromu polycystických ovarií: systematický přehled a metaanalýza. Fertil Steril. 2011;95(3):1048-1058.e1. doi:10.1016/j.fertnstert.2010.11.036

8. Peng Z, Sun Y, Lv X, Zhang H, Liu C, Dai S. Hladiny interleukinu-6 u žen se syndromem polycystických ovarií: systematický přehled a metaanalýza. PLoS One. 2016;11(2):e0148531. doi:10.1371/ journal.pone.0148531

9. Gonzalez F, Thusu K, Abdel-Rahman E, Prabhala A, Tomani M, Dandona P. Zvýšené sérové ​​hladiny tumor nekrotizujícího faktoru alfa u žen s normální hmotností se syndromem polycystických ovarií. Metabolismus. 1999;48(4):437-441. doi:10.1016/s0026-0495(99)90100-2

10. González F, Rote NS, Minium J, Kirwan JP. Důkaz proaterogenního zánětu u syndromu polycystických ovarií. Metabolismus. 2009;58(7):954-962. doi:10.1016/j. metabolický.2009.02.022

11. Banaszewska B, Siakowska M, Chudzicka-Strugala I, et al. Elevace markerů endotoxémie u žen se syndromem polycystických ovarií. Hum Reprod. 2020;35(10):2303-2311. doi:10.1093/humrep/deaa194

12. Torres PJ, Siakowska M, Banaszewska B, et al. Střevní mikrobiální diverzita u žen se syndromem polycystických ovarií koreluje s hyperandrogenismem. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(4):1502- 1511. doi:10.1210/JC.{7}}

13. Fox CW, Zhang L, Sohni A, et al. Zánětlivé podněty spouštějí zvýšenou produkci androgenů a posuny v genové expresi v intersticiálních buňkách theca. Endokrinologie. 2019;160(12):2946-2958. doi:10.1210/cs.2019-00588

14. Ortega I, Cress AB, Wong DH a kol. Simvastatin snižuje steroidogenezi inhibicí exprese genu Cyp17a1 v intersticiálních buňkách ovariálních theca potkanů. Biol Reprod. 2012;86(1):1-9. doi:10.1095/biolreprod.111.094714

15. Ortega I, Villanueva JA, Wong DH a kol. Resveratrol snižuje steroidogenezi v krysích ovariálních theca-intersticiálních buňkách: role inhibice signální dráhy Akt/PKB. Endokrinologie. 2012;153(8):4019-4029. doi:10.1210/cs.2012-1385

16. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Srovnání simvastatinu a metforminu v léčbě syndromu polycystických ovarií: prospektivní randomizovaná studie. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(12):4938-4945. doi:10.1210/JC.{7}}

17. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Duleba AJ. Účinky simvastatinu a metforminu na syndrom polycystických ovarií po šesti měsících léčby. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(11):3493- 3501. doi:10.1210/JC.{7}}

18. Banaszewska B, Wrotyńska-Barczyńska J, Spaczynski RZ, Pawelczyk L, Duleba AJ. Účinky resveratrolu na syndrom polycystických ovarií: dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4322-4328. doi:10.1210/ jc.{10}}

19. Sathyapalan T, Kilpatrick ES, Coady AM, Atkin SL. Účinek atorvastatinu u pacientek se syndromem polycystických ovarií: randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(1):103-108. doi:10.1210/JC.2008-1750

20. Gao L, Zhao FL, Li SC. Statin je rozumnou léčebnou možností pro pacientky se syndromem polycystických ovarií: metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2012;120(6):367-375. doi:10,1055/s-0032-1304619

21. Fox CW, Zhang L, Moeller BC, Garzo VG, Chang RJ, Duleba AJ. Ibuprofen inhibuje klíčové geny zapojené do produkce androgenů v intersticiálních buňkách theca. FS Sci. 2021; 2(3):230-236. doi:10.1016/j. xs.2021.06.004

22. Kristensen DM, Desdoits-Lethimonier C, Mackey AL, et al. Ibuprofen mění fyziologii lidských varlat a vytváří stav kompenzovaného hypogonadismu. Proč Natl Acad Sci USA A. 2018;115(4): E715-E724. doi:10.1073/pnas.1715035115

23. Janssen GM, Venema JF. Ibuprofen: plazmatické koncentrace u člověka. J Int Med Res. 1985;13(1):68-73. doi:10.1177/030006058501300110

24. Rotterdamská pracovní skupina pro konsensus PCOS sponzorovaná ESHRE/ASRM. Revidovaný konsenzus z roku 2003 o diagnostických kritériích a dlouhodobých zdravotních rizicích souvisejících se syndromem polycystických ovarií. Fertil Steril. 2004;81(1):19-25. doi:10.1016/j.fertnstert.2003.10.004

25. Rotterdamská pracovní skupina pro konsensus PCOS sponzorovaná ESHRE/ASRM. Revidovaný konsenzus z roku 2003 o diagnostických kritériích a dlouhodobých zdravotních rizicích souvisejících se syndromem polycystických ovarií (PCOS). Hum Reprod. 2004;19(1):41-47. doi:10.1093/humrep/deh098

26. Abernethy DR, Greenblatt DJ. Dispozice ibuprofenu u obézních jedinců. Arthritis Rheum. 1985;28(10):1117-1121. doi:10.1002/ art.1780281006

27. Matsuda M, DeFronzo RA. Indexy inzulínové senzitivity získané z orálního glukózového tolerančního testu: srovnání s euglykemickou inzulínovou svorkou. Péče o diabetes. 1999; 22(9):1462-1470. doi:10.2337/ diacare.22.9.1462

28. Erickson GF, Ryan KJ. Stimulace produkce testosteronu v izolované králičí thékální tkáni pomocí LH/FSH, dibutyryl cyklického AMP, PGE2alfa a PGE2. Endokrinologie. 1976;99(2):452-458. doi:10.1210/endo-99-2-452

29. Fortune JE, Armstrong DT. Produkce androgenů thekou a granulózou izolovanou z folikulů proestru krys. Endokrinologie. 1977;100(5):1341-1347. doi:10.1210/endo-100-5-1341

30. McAllister JM, Kerin JF, Trant JM a kol. Regulace štěpení postranního řetězce cholesterolu a aktivity 17 alfa-hydroxylázy/lyázy v proliferujících lidských buňkách theca interna v dlouhodobé kultuře monovrstvy. Endokrinologie. 1989;125(4):1959-1966. doi:10.1210/ endo-125-4-1959

31. Barbieri RL, Makris A, Ryan KJ. Inzulín stimuluje akumulaci androgenů v inkubacích lidského ovariálního stromatu a theky. Obstet Gynecol. 1984;64(3 Suppl):73S-80S. doi:10.1097/00006250-198409001-00019

32. Sekar N, Garmey JC, Veldhuis JD. Mechanismy, které jsou základem steroidogenní synergie inzulínu a luteinizačního hormonu v prasečích granulózních buňkách: společná amplifikace klíčových genů regulace sterolů kódujících receptor lipoproteinu s nízkou hustotou (LDL), steroidogenní akutní regulační protein (StAR) a štěpení postranního řetězce cytochromu P450 (P450scc) enzym. Mol Cell Endocrinol. 2000;159(1-2):25-35. doi:10.1016/ s0303-7207(99)00203-8

33. Navarra P, Andreani CL, Lazzarin N, et al. Zvýšená produkce a uvolňování prostaglandinu-E2 lidskými granulózními buňkami z polycystických vaječníků. prostaglandiny. 1996;52(3):187-197. doi:10.1016/ s0090-6980(96)00096-2 34. Duffy DM, Ko C, Jo M, Brannstrom M, Curry TE. Ovulace: paralela se zánětlivými procesy. Endocr Rev. 2019;40(2):369- 416. doi:10.1210/er.{18}}

Beata Banaszewska, 1 Katarzyna Ozegowska, 1 Martyna Polska, 1 Leszek Pawelczyk, 1, R. Jeffrey Chang, 2 a Antoni J. Duleba2,

1 Divize neplodnosti a reprodukční endokrinologie, Oddělení gynekologie, porodnictví a gynekologické onkologie, Poznaňská univerzita lékařských věd, 60-535 Poznaň, Polsko; a

2 Divize reprodukční endokrinologie a neplodnosti, Oddělení porodnictví, gynekologie a reprodukčních věd, University of California San Diego, La Jolla, Kalifornie 92093-0633, USA