Převaha cystatinu C nad kreatininem pro včasnou diagnostiku akutního poškození ledvin u dětské akutní lymfoblastické leukémie/lymfoblastického lymfomu

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Takashi Yamazoe a kol

Přesný výskytakutní poškození ledvin (AKI)během chemoterapie akutní lymfoblastické leukémie (ALL)/lymfoblastického lymfomu (LBL) není znám. Kromě toho jsou děti, které přežily rakovinu, ohroženy chronickou AKIledvinachorobapřechod. Včasná diagnostika AKI je tedy zásadní. Cílem této studie bylo objasnit výskyt AKI u pacientů podstupujících chemoterapii pro dětskou ALL/LBL a porovnat užitečnost odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) na základě sérového cystatinu C (CysC) a kreatininu (Cr) jako diagnostických opatření. Retrospektivně byla analyzována data 16 pacientů s ALL/LBL léčených celkem 75 cykly chemoterapie. eGFR na bázi CysC a Cr byly měřeny před léčbou a třikrát týdně během léčby. Pro výpočet eGFR byla použita rovnice pro japonské děti. AKI byla diagnostikována, když eGFR klesla o 25 procent nebo více od nejvyšší hodnoty eGFR získané během posledních 2 týdnů od zahájení chemoterapie. AKI byla hodnocena na základě pediatrické stupnice rizika, zranění, selhání, ztráty, konečného stádia onemocnění ledvin. U všech pacientů došlo během chemoterapie k rozvoji AKI; více než 90 procent případů však bylo mírných a nakonec se uzdravilo. Nebyly nalezeny žádné významné rozdíly ve výskytu AKI mezi eGFR na bázi CysC a Cr (p=0,104). Medián doby do diagnózy AKI byl významně kratší u eGFR na bázi CysC než u eGFR na bázi Cr (8 vs. 17 dnů, p < 0,001).="" v="" této="" studii="" se="" u="" všech="" pacientů="" s="" pediatrickou="" all/lbl="" mohla="" během="" léčby="" vyvinout="" mírná="" aki.="" egfr="" na="" bázi="" cysc="" je="" pro="" časnou="" diagnostiku="" aki="" účinnějším="" měřítkem="" než="" egfr="" na="" bázi="">

Klíčová slova: akutní poškození ledvin;akutní lymfoblastická leukémie; chemoterapie; kreatinin; cystatin C

Úvod

Akutní poškození ledvin (AKI)je jednou z vážných komorbidit spojených s léčbou leukémie, protože zvyšuje úmrtnost. U leukémie dospělých (akutní myeloidní leukémie a vysoce rizikový myelodysplastický syndrom) se u jedné třetiny pacientů podstupujících chemoterapii rozvine AKI a tito pacienti vykazují pětinásobné zvýšení úmrtnosti (Lahoti et al. 2010). Avšak jak u dospělých, tak u dětské akutní lymfoblastické leukémie (ALL), výskyt AKI během chemoterapie není znám s výjimkou těch, které souvisí se syndromem rozpadu nádoru nebo jsou spojeny se specifickými chemoterapeutickými režimy, jako je metotrexát (Perazella 1999), cisplatina (Pabla a Dong 2008) a ifosfamid (Ciarimboli et al. 2011).

AKI je rizikovým faktorem pro budoucí rozvoj chronickýchledvinachoroba(CKD), stav charakterizovaný progresivní ztrátou funkce ledvin. Podle předchozích zpráv ze studie Childhood Cancer Survivor Study se prevalence CKD pohybuje od 2,4 procenta do 32 procent mezi pacienty, kteří přežili rakovinu v dětství (Kooijmans et al. 2019). Klinický význam má tedy včasná diagnostika a léčba AKI během chemoterapie ALL, která by mohla snížit riziko přechodu AKI-CKD.

Přestože se sérový kreatinin (Cr) široce používá pro diagnostiku AKI, je ovlivněn několika faktory jinými nežledvinovéfunkce, počítaje v tosex, věk a svalová hmota (Kellum et al. 2013). Cystatin C (CysC), který není ovlivněn výše uvedenými faktory (Laterza et al. 2002), by mohl být potenciálně vhodnější a citlivější pro hodnocení renálních funkcí u dětí (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan-Shahraki et al. kol. 2017).

V této studii jsme se zaměřili na objasnění incidence AKI u dětského ALL/lymfoblastického lymfomu (LBL) během chemoterapie a na porovnání účinnosti odhadované glomerulární filtrace (eGFR) založené na CysC s eGFR na bázi Cr v diagnostice AKI během léčby ALL/LBL.

Cistanche pro poranění ledvin

Materiály a metody

Etický souhlas a souhlas s účastí

Všechny postupy provedené v této studii byly v souladu s etickými standardy institucionální výzkumné komise, u které byly studie provedeny (Kansai Medical University; č. 2019288) a s Helsinskou deklarací z roku 1964 a jejími pozdějšími dodatky nebo srovnatelnými etickými standardy. Autoři v této studii neprováděli experimenty na zvířatech.

Účastníci a sbírka vzorků

Bylo zahrnuto čtrnáct pacientů s ALL a dva pacienti s LBL ve věku 2-18 let, kteří byli od února 2016 do července 2020 léčeni na Pediatrickém oddělení Kansai Medical University Hospital. Žádný z účastníků nevykazoval zvýšené Cr nebo CysC v důsledku syndromu rozpadu nádoru nebo infiltrace blastů při diagnóze. Pacienti podstoupili celkem 75 cyklů chemoterapie. Hladiny CysC a Cr v séru byly měřeny pro výpočet eGFR (eGFR na bázi CysC a eGFR na bázi Cr) (Uemura et al. 2014a, b), před a třikrát týdně během každého cyklu chemoterapie. Bylo 14 cyklů indukce, 12 cyklů časné konsolidace, 25 cyklů konsolidace a 24 cyklů reindukce (tabulka 1). Tyto chemoterapie zahrnovaly cyklofosfamid, cytarabin, dasatinib, daunorubicin, doxorubicin, etoposid, ifosfamid, L-asparaginázu, merkaptopurin, methotrexát, pirarubicin, vinkristin a vindesin. Pacienti byli léčeni podle protokolu japonské pediatrické leukemie/lymfomové studijní skupiny.

Hodnocení AKI

AKI byla diagnostikována, když eGFR klesla o 25 procent nebo více z nejvyšší hodnoty eGFR získané během posledních 2 týdnů od zahájení chemoterapie. AKI byla hodnocena na základě pediatrické škály rizika, poranění, selhání, ztráty, konečného stadia renálního onemocnění (pRIFLE) (Akcan-Arikan et al. 2007), jak je uvedeno v tabulce 2, i když v tomto nebylo uplatněno snížení produkce moči. studie. AKI byla diagnostikována pomocí eGFR na bázi CysC a Cr nezávisle a diagnózy byly porovnány z hlediska četnosti výskytu AKI, závažnosti a dnů do diagnózy AKI od začátku každého léčebného cyklu.

Dlouhodobé sledování

K posouzení dlouhodobých renálních výsledků, jako je vývoj CKD, byla do března 2021 sledována eGFR založená na CysC pomocí močových a krevních testů. CKD bylo hodnoceno především pomocíledvinyChoroba: Definice zlepšení globálních výsledků (KDIGO): buď s nízkým eGFR (eGFR < 90 ml/min/1,73 m2 ) nebo proteinurií (protein větší nebo rovný 1 plus pomocí měrky na moč) (Nemoc ledvin: Improving Global Outcomes (KDIGO) Pracovní skupina CKD 2013)

statistické metody

Údaje o pohlaví, věku, typu leukémie, riziku, počtu cyklů, dávkování léčby a délce trvání byly získány z lékařských záznamů. Pro analýzy dat byl použit Mann-Whitney U test nebo chí-kvadrát test a p < 0.05="" bylo="" považováno="" za="" významné.="" pro="" ověření="" výsledků="" byla="" provedena="" post="" hoc="" analýza="" síly="" s="" hladinou="" významnosti="" nastavenou="" na="" 0,05="" pomocí="" g*power="" verze="" 3.1.9.4="" (heinrich-heine="" university,="" düsseldorf,="" německo)="" (faul="" et="" al.="">

Tabulka 1. Klinické charakteristiky pacienta a incidence akutníchledvinazranění(AKI)

I, indukce; EC, časná konsolidace; C, konsolidace; R, re-indukce; ALL, akutní lymfoblastická leukémie; Ph, chromozom Philadelphia; AKI, akutníledvinazranění; BMI, index tělesné hmotnosti; Cr, kreatinin; CysC, cystatin C; IQR, mezikvartilní rozsah; LBL, lymfoblastický lymfom. *Počet epizod AKI diagnostikovaných pomocí eGFR na bázi CysC; †Počet epizod AKI diagnostikovaných pomocí eGFR na bázi Cr; ‡Počet epizod AKI diagnostikovaných eGFR na bázi CysC i eGFR na bázi Cr.

Tabulka 2. Klasifikace dětského rizika, zranění, selhání, ztráty, konečného stadia renálního onemocnění (pRIFLE)

eGFR, odhadovaná rychlost glomerulární filtrace. Převzato z "Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Upravená kritéria RIFLE u kriticky nemocných dětí s akutníledvinazranění. Kidney Int., 71, 1028-1035.“ se svolením International Society of Nephrology

Výsledek

Incidence a závažnost AKI

Vyšetřili jsme 16 jedinců podstupujících celkem 75 cyklů chemoterapie. Z nich bylo 12 mužů a střední věk byl 9,4 let s interkvartilním rozmezím (IQR) 7,2 až 13,1 let. Střední výška byla 132,5 cm (IQR, 117,8 až 153,4 cm) a střední tělesná hmotnost byla 28,7 kg (IQR, 19,1 až 42,4 kg). Index tělesné hmotnosti byl 16,3 (IQR, 15,7 až 18,4) kg/m2. Medián Z-skóre pro výšku a váhu na základě japonských růstových standardů (Isojima et al. 2{{30}}16) byl −0 0,3 (IQR, −1).{36 }} až 0,5) a −0,6 (IQR, −1,1 až 0,3), v tomto pořadí (tabulka 1).

Jak je uvedeno v tabulce 3, u všech 16 pacientů se vyvinula AKI během chemoterapie (100 procentní výskyt) a nakonec se uzdravili. Během 75 kurzů byla AKI diagnostikována v 58 kurzech pomocí eGFR na bázi CysC (77 procent: "Riziko" 72 procent, "Zranění" 4.0 procenta, "Selhání" 1,3 procenta, "Ztráta" 0 procent ) a ve 49 kurzech eGFR na bázi Cr (65 procent: "Riziko" 61 procent, "Zranění" 2,7 procenta, "Selhání" 1,3 procenta, "Ztráta" 0 procent). AKI byla diagnostikována ve 42 cyklech eGFR na bázi CysC i eGFR na bázi Cr (56 procent), ačkoli u žádného se během chemoterapie nevyvinul syndrom rozpadu nádoru.

Vzhledem k tomu, že glukokortikoidy mohou ovlivnit sérové ​​hladiny CysC (Bardi et al. 2010; Nakamura et al. 2018; Cimerman et al. 2000), byla incidence AKI na základě eGFR na bázi CysC srovnávána se stavem terapie glukokortikoidy. Ve výskytu AKI nebyly zjištěny žádné významné rozdíly: 77,4 procenta během chemoterapie s glukokortikoidy a 77,3 procenta během chemoterapie bez glukokortikoidů. Incidence AKI podle typu chemoterapie je uvedena v tabulce 4. AKI se často vyskytovala v konsolidačních kúrách, které zahrnovaly methotrexát. AKI byla detekována ve 24 z 25 konsolidačních cyklů (96 procent) na základě eGFR na bázi CysC a 22 z 25 konsolidačních kurzů (88 procent) na základě eGFR na bázi Cr (tabulka 4).

U 23 kurzů byla zjištěna nesrovnalost týkající se incidence AKI diagnostikovaných pomocí eGFR na bázi CysC a eGFR na bázi Cr: 7 kurzů bylo diagnostikováno jako AKI pouze pomocí eGFR na bázi Cr, zatímco u 16 kurzů bylo diagnostikováno AKI pouze pomocí CysC- založené na eGFR (tabulka 3). Nebyl však pozorován žádný významný rozdíl v incidenci AKI bez ohledu na to, zda byl pro diagnostiku použit eGFR na bázi CysC nebo eGFR na bázi Cr (p=0.104).

Dny do nástupu AKI

Navíc u 42 cyklů, ve kterých byla AKI diagnostikována eGFR na bázi CysC i Cr, jsme porovnali počet dní od začátku každého léčebného cyklu do diagnózy AKI. Medián doby do diagnózy AKI byl významně kratší pro eGFR na bázi CysC (8 dní [IQR, 4 až 21 dní]) než pro eGFR na bázi Cr (17 dní [IQR, 10 až 31 dní], p < 0,001)="" (obr.="" 1).="" mezi="" 42="" cykly,="" ve="" kterých="" se="" vyvinula="" aki,="" došlo="" v="" průběhu="" 2="" týdnů="" od="" zahájení="" chemoterapie="" k="" sériovým="" změnám="" v="" rychlosti="" snížení="" egfr="" na="" bázi="" cysc="" a="" cr="" (obr.="" 2).="" egfr="" na="" bázi="" cysc="" prokázal="" dřívější="" pokles="" než="" egfr="" na="" bázi="">

Dlouhodobé sledování

Z 16 pacientů bylo 13 sledováno do března 2021. Tři pacienti byli ztraceni ve sledování poté, co se přestěhovali na vzdálené místo. Délka sledování po reindukční terapii se pohybovala od 18 do 57 měsíců (medián, 29 měsíců; IQR, 18-45 měsíců). Žádný pacient neměl významnou proteinurii nebo neměl eGFR na základě CysC < 90="" ml/min/1,73="">

Cistanche pro funkci ledvin

Post hoc analýza síly

Byla provedena post hoc analýza síly pomocí G*Power 3.1.9.4 (Heinrich-Heine University, Düsseldorf, Německo) k vyhodnocení primárního výsledku doby do diagnózy AKI (Faul et al. 200 7). Velikost efektu našich dat byla {{10}},609. Když byla hladina významnosti nastavena na 0,05, síla byla 0,855, což bylo větší než 0,80. Proto analýza potvrdila, že velikost vzorku byla dostatečně velká pro statistickou analýzu (Cohen 1992).

Tabulka 3. Výskyt akutníchledvinazranění(AKI) během chemoterapie u pediatrické akutní lymfoblastické leukémie/lymfoblastického lymfomu (ALL/LBL)

AKI, akutníledvinazranění; CysC, cystatin C; Cr, kreatinin; eGFR, odhadovaná rychlost glomerulární filtrace; ESRD, konečné stádium onemocnění ledvin.

Tabulka 4. Výskyt akutníchledvinazranění(AKI) podle typu chemoterapie a režimu u pediatrické akutní lymfoblastické leukémie/lymfoblastického lymfomu (ALL/LBL).

AKI, akutníledvinazranění; CysC, cystatin C; Cr, kreatinin; eGFR, odhadovaná rychlost glomerulární filtrace; ESRD, konečné stádium onemocnění ledvin.

Obr. 1. Porovnání dnů od zahájení chemoterapie do diagnózy akutního poškození ledvin (AKI). Medián počtu dní do AKI (méně než nebo rovný 25 procentům snížení eGFR na bázi CysC) byl 8 dní (interkvartilní rozsah, 4 až 21 dní) ve srovnání se 17 dny (interkvartilní rozsah, 10 do 31 dnů) v eGFR na bázi Cr (p < 0,001).="" vodorovné="" čáry="" v="" rámečcích="" představují="" střední="" hodnoty="" a="" spodní="" a="" horní="" oblasti="" rámečků="" představují="" 25.="" a="" 75.="" percentil.="" svislé="" čáry="" sahají="" od="" rámečku="" k="" 5.="" a="" 95.="" percentilu.="">akutní poškození ledvin; Cr, kreatinin; CysC, cystatin C; eGFR, odhadovaná rychlost glomerulární filtrace.

Diskuse Naše studie odhalila, že každý pacient zažil AKI alespoň jednou během léčby ALL/LBL a AKI byla diagnostikována v 77 procentech celkových chemoterapeutických cyklů pomocí eGFR na bázi CysC. Studie uváděla 16,2 procentní výskyt v kohortě 831 pacientů, kteří dostávali chemoterapii kvůli nově vzniklé dětské akutní myeloidní leukémii (Fisher et al. 2010). Další zpráva prokázala 39procentní výskyt AKI ve studii 23 dětí se solidními nádory (McMahon et al. 2018). Pokud je nám známo, žádná studie nehodnotila výskyt AKI u pediatrických pacientů s ALL/LBL. V této studii může být výskyt AKI během chemoterapie vyšší než očekávání dětských onkologů nebo jiné dříve hlášené míry výskytu u dětských pacientů s rakovinou. Tento nesoulad ve výskytu AKI lze vysvětlit několika důvody. Za prvé, časté hodnocení renálních funkcí pod vedením dětských nefrologů, provádění krevních testů alespoň 3x týdně, vedlo k pozornějšímu pozorování a byli jsme schopni diagnostikovat i velmi mírnou AKI. Za druhé, v předchozích studiích byla použita různá kritéria. Pro diagnostiku AKI některé studie použily pokyny pro onemocnění ledvin: Zlepšení globálních výsledků (Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017) nebo kritéria pRIFLE (Sethi et al. 2015; Sutherland et al. 2015), zatímco jiní použili kódy Mezinárodní statistické klasifikace nemocí a souvisejících zdravotních problémů (Ko et al. 2018). Za třetí, léky používané v různých protokolech mohly ovlivnit výsledky. Za čtvrté, eGFR na bázi Cr byl aplikován k hodnocení renální funkce ve většině studií (McMahon et al. 2018) a eGFR na bázi CysC byl aplikován jen zřídka (Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018).

Zlepšení diagnostiky a léčby dětských onkologických pacientů vedlo ke zvýšení počtu pacientů, kteří rakovinu přežili. U mnoha dětí, které přežily rakovinu, se však po letech v důsledku léčby rakoviny rozvinou zdravotní problémy. Kooijmans a kol. (2019) zhodnotili předchozí studie o renální dysfunkci u dětí, které přežily rakovinu. Uvedli, že prevalence CKD se pohybuje od 2,4 procenta do 32 procent. Jiná studie uvádí, že u 0,5 procenta z více než 10000 dětských pacientů, kteří přežili rakovinu, kteří byli léčeni v 70. a 80. letech 20. století, se rozvinulo selhání ledvin nebo vyžadovali dialýzu do 18 let po počáteční diagnóze rakoviny. Měli devětkrát vyšší riziko než jejich sourozenci bez rakoviny (Oeffinger et al. 2006). Chemoterapií indukovaná AKI je charakterizována několika patologickými stavy, jako je podocytopatie, akutní tubulární poranění a krystalová nefropatie (Perazella 2012). Ačkoli zotavení AKI, maladaptivní oprava a opakované poškození by ve většině případů mohlo vést k tubulointersticiální fibróze a glomeruloskleróze vedoucí k CKD (Venkatachalam et al. 2015; Basile et al. 2016), naše zjištění naznačují, že onkologové mohli přehlédnout mírné AKI. Pacienti s rakovinou obvykle podstupují několik cyklů chemoterapie, což může vést k opakovanému poškození ledvin a zvýšenému riziku CKD. Proto musí onkologové spolu s nefrology při chemoterapii pečlivě odhalit i mírné AKI.

Cistanche může zlepšit funkci ledvin

V této studii byla během 75 cyklů AKI diagnostikována v 58 cyklech eGFR na bázi CysC (77 procent) a ve 49 cyklech eGFR na bázi Cr (65 procent). Z těchto případů vykazovala diagnóza AKI dobrou shodu pomocí dvou hodnotících opatření ve 42 cyklech. Naproti tomu ve 23 cyklech byla nesrovnalost v incidenci AKI diagnostikované pomocí eGFR na bázi CysC a eGFR na bázi Cr, i když nebyl nalezen žádný významný rozdíl v incidenci AKI bez ohledu na to, zda eGFR na bázi CysC nebo eGFR na bázi Cr byla použita pro diagnostiku (p=0.104). Navrhujeme, aby k tomuto rozporu přispěly následující mechanismy: Ze sedmi cyklů diagnostikovaných s AKI pouze pomocí eGFR na bázi Cr šest pacientů (86 procent ) dostávalo asparaginázu bezprostředně před rozvojem AKI. Vzhledem k tomu, že asparagináza může snižovat hladiny CysC v séru potlačením hladin trijodtyroninu v krvi, které podporují sekreci CysC z hladkého svalstva prostřednictvím transformačního růstového faktoru-beta 1, může být AKI hodnocená pomocí eGFR na bázi CysC přehlédnuta kvůli sníženým hladinám CysC v séru u pacientů užívajících asparaginázu ( Ferster a kol., 1992; Kotajima a kol., 2010). Mezitím mezi 16 cykly diagnostikovanými s AKI pomocí samotného eGFR na bázi CysC měla většina negativní Z-skóre pro tělesnou hmotnost, což naznačuje, že měli sníženou svalovou hmotu. Protože hladiny Cr v séru jsou do značné míry ovlivněny svalovou hmotou, mohlo to vést k falešně negativním výsledkům v diagnóze AKI na základě eGFR na bázi Cr. V podstatě Rayar a kol. (2013) uvedli, že děti s ALL měly v době diagnózy nižší hmotnost kosterního svalstva (průměrné Z skóre −0,18) než zdravé děti.

Obr. 2. Míra snížení eGFR na bázi CysC a eGFR na bázi Cr během chemoterapeutických cyklů s akutním poškozením ledvin (AKI). Je uvedena průměrná míra snížení eGFR na bázi CysC (plná čára) a eGFR na bázi Cr (přerušovaná čára) od zahájení chemoterapie mezi 42 cykly s AKI. Vodorovné čáry v rámečcích představují střední hodnoty a spodní a horní oblasti rámečků představují 25. a 75. percentil. Svislé čáry sahají od rámečku k 5. a 95. percentilu. AKI,akutní poškození ledvin; Cr, kreatinin; CysC, cystatin C; eGFR, odhadovaná rychlost glomerulární filtrace.

Sérový Cr se typicky používá při diagnostice AKI a monitorování renálních funkcí. Jeho hladiny se však nemusí změnit, dokud nedojde ke ztrátě přibližně 50 procent funkce ledvin (Nguyen a Devarajan 2008). CysC je protein s nízkou molekulovou hmotností neustále produkovaný a vylučovaný jadernými buňkami v celém těle. Je volně filtrován glomerulem a je zcela reabsorbován a metabolizován proximálními tubuly ledvin; má inverzní korelaci s GFR měřenou pomocí radioizotopů (Coll et al. 2000). Vzhledem k těmto biologickým charakteristikám by mohl být CysC potenciálně vhodnější pro hodnocení renálních funkcí u dětí (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan-Shahraki et al. 2017). Nedávná metaanalýza ukázala nadřazenost CysC nad Cr v diagnostice AKI (Nakhjavan-Shahraki et al. 2017), která představuje vhodnou alternativu k tradičním diagnostickým opatřením v nefrologii. Podávání glukokortikoidů dospělým pacientům s astmatem a solidními nádory by však mohlo zvýšit hladiny CysC v séru nezávisle na renální funkci, i když přesný mechanismus zůstává neznámý (Bjarnadottir et al. 1995; Manetti et al. 2005). To může vést k falešně zvýšenému výskytu AKI, pokud je hodnoceno pomocí eGFR na bázi CysC. Naproti tomu existuje spor o to, zda glukokortikoidy ovlivňují sérové ​​hladiny CysC u dětských pacientů (Bokenkamp et al. 2002; Foster et al. 2006; Bokenkamp et al. 2007; Bardi et al. 2010; Slort et al. 2012). V této studii byla proto incidence AKI srovnávána samostatně podle stavu terapie glukokortikoidy. Výsledky neukázaly žádný významný rozdíl mezi těmito dvěma režimy, pokud jde o AKI: první byl 77,4 procenta, zatímco druhý byl 77,3 procenta (tabulka 3). Kromě toho sériové změny v rychlosti snížení eGFR na základě CysC během 42 cyklů AKI, které zahrnovaly 28 cyklů s glukokortikoidy, prokázaly zlepšení renálních funkcí během 12 dnů i přes nepřetržité podávání glukokortikoidů po dobu 2 týdnů. Celkově vzato se domníváme, že glukokortikoidy mají zanedbatelný účinek na sérové ​​hladiny CysC a eGFR na bázi CysC a že výsledky naší studie naznačují, že eGFR na bázi CysC je citlivější než eGFR na bázi Cr pro hodnocení funkce ledvin u pacientů s ALL/ LBL. Porovnali jsme také výskyt AKI podle typu chemoterapie. AKI se často vyskytovala během konsolidačních cyklů, pravděpodobně kvůli použití vysokých dávek methotrexátu. Ačkoli to není statisticky významné, ve všech čtyřech typech cyklů byla AKI detekována častěji, když byla definována pomocí eGFR na bázi CysC oproti eGFR na bázi Cr, což dokládá užitečnost eGFR na bázi CysC při diagnostice AKI během chemoterapie.

Ačkoli jak eGFR na bázi CysC, tak eGFR na bázi Cr mají výhody a nevýhody, našli jsme jednoznačný přínos eGFR na bázi CysC oproti eGFR na bázi Cr pro časnou diagnostiku AKI u pediatrických pacientů s ALL/LBL podstupujících chemoterapii. Detekce AKI v rané fázi by umožnila vhodná ochranná opatření, aby se zabránilo dalšímu poškození ledvin. K prevenci budoucího CKD mohou přispět možné preventivní terapeutické možnosti zahrnující snížení dávkování léků, hydrataci, podávání diuretik (Horie et al. 2018) a dalších léků na ochranu ledvin. V této studii jsme sledovali pacienty po dobu mediánu 29 měsíců po reindukčních cyklech, abychom potvrdili rozvoj CKD; žádný pacient neměl sníženou eGFR. Vzhledem k tomu, že pacienti, kteří prodělají AKI, jsou ohroženi budoucím CKD, budeme pokračovat v dalším sledování.

Tato studie má určitá omezení, která je třeba vzít v úvahu. Za prvé, protože se všichni pacienti ve studii přirozeně zotavili, nebyla provedena žádná intervence k řešení AKI. Jsou zapotřebí další studie, aby se zjistilo, zda lze zotavení urychlit pomocí intervencí, jako je snížení dávky protirakovinných látek, infuze velkoobjemových tekutin nebo alkalizace. Kromě toho jsou nutné budoucí prospektivní studie, aby se zjistilo, zda včasná intervence může snížit riziko rozvoje CKD. Za druhé, léky z předchozích léčebných cyklů mohou mít reziduální účinek na následující cykly. Nicméně, protože střední hodnota eGFR založená na CysC na začátku každého léčebného cyklu byla 160 (IQR, 135 až 181), domníváme se, že tato možnost je poměrně nízká. Za třetí, velikost vzorku byla malá. Velikost vzorku však byla dostatečná pro hodnocení primárního výsledku doby do diagnózy AKI. Velikost efektu v naší studii byla 0,609, což je dostatečné pro neparametrická data. Malá velikost vzorku omezovala další podrobné zkoumání účinků jednotlivých léčebných protokolů nebo léků. Jsou nutné podrobnější studie s více pacienty.

Závěrem lze říci, že výsledky naší studie zdůraznily dva důležité aspekty související s AKI u pacientů podstupujících chemoterapii pro dětskou ALL/LBL. Nejprve jsme ukázali možnost vysokého výskytu AKI mezi pacienty. Ačkoli je nefrotoxicita dobře známá u chemoterapie s použitím některých specifických léků, žádná současná zpráva nehodnotila nefrotoxicitu způsobenou léčbou ALL/LBL u dětí. Častá pozorování nám umožnila odhalit i mírné AKI. Za druhé, eGFR na bázi CysC umožnil dřívější diagnostiku AKI než eGFR na bázi Cr. Proto s ohledem na přednosti a nedostatky eGFR na bázi CysC a eGFR na bázi Cr při diagnostice dětského AKI během chemoterapie navrhujeme časté hodnocení renálních funkcí oběma způsoby.

Cistanche může tonizovat ledviny

Poděkování

Rádi bychom poděkovali Editage (https://www.editage.com) za anglické jazykové úpravy.

Autorské příspěvky

SA, ST a KK navrhly studii; TY, SA a YA shromážděné údaje; TY, SA, YA a SY analyzovaná data; TY, SA, MR a YA napsali rukopis; a SY, TO, TK a ST poskytly technickou podporu a kriticky zkontrolovaly rukopis. KK dohlížela na celý průběh studia. Všichni autoři přečetli a schválili konečný rukopis.

Konflikt zájmů

Autoři neprohlašují žádný střet zájmů.

Reference

Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Upravená kritéria RIFLE u kriticky nemocných dětí s akutním poškozením ledvin. Kidney Int, 71, 1028-1035.

Bardi, E., Dobos, E., Kappelmayer, J. & Kiss, C. (2010) Diferenciální účinek kortikosteroidů na sérový cystatin C u trombocytopenické purpury a leukémie. Pathol. Oncol. Res., 16, 453-456.

Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA & Ronco, C.; Pracovní skupina ADQI XIII (2016) Progrese po AKI: porozumění maladaptivním opravným procesům pro predikci a identifikaci terapeutických postupů. J. Am. Soc. Nephrol., 27, 687-697.

Bjarnadottir, M., Grubb, A. & Olafsson, I. (1995) Promotorem zprostředkované, dexametazonem indukované zvýšení produkce cystatinu C buňkami HeLa. Scand. J. Clin. Laboratoř. Invest., 55, 617-623.

Bokenkamp, ​​A., Laarman, CA, Braam, KI, van Wijk, JA, Kors, WA, Kool, M., de Valk, J., Bouman, AA, Spreeuwenberg, MD & Stoffel-Wagner, B. (2007) Vliv kortikoterapie na nízkomolekulární proteinové markery funkce ledvin. Clin. Chem., 53, 2219-2221.

Bokenkamp, ​​A., van Wijk, JA, Lentze, MJ & Stoffel-Wagner, B. (2002) Vliv terapie kortikosteroidy na koncentrace cystatinu C a beta2-mikroglobulinu v séru. Clin. Chem., 48, 1123-1126.

Ciarimboli, G., Holle, SK, Vollenbrocker, B., Hagos, Y., Reuter, S., Burckhardt, G., Bierer, S., Herrmann, E., Pavenstadt, H., Rossi, R., Kleta , R. & Schlatter, E. (2011) Nová vodítka pro nefrotoxicitu indukovanou ifosfamidem: preferenční renální vychytávání přes lidský přenašeč organických kationtů 2. Mol. Pharm., 8, 270-279.

Cimerman, N., Brguljan, PM, Krasovec, M., Suskovic, S. & Kos, J. (2000) Sérový cystatin C, silný inhibitor cysteinových proteináz, je zvýšen u astmatických pacientů. Clin. Chim. Acta, 300, 83-95.

Cohen, J. (1992) A power primer. Psychol. Bull., 112, 155-159. Coll, E., Botey, A., Alvarez, L., Poch, E., Quinto, L., Saurina, A., Vera, M., Piera, C. & Darnell, A. (2000) Serum cystatin C jako nový marker pro neinvazivní odhad rychlosti glomerulární filtrace a jako marker pro časné renální poškození. Dopoledne. J. Kidney Dis., 36, 29-34.

Faul, F., Erdfelder, E., Lang, AG & Buchner, A. (2007) G*Power 3: flexibilní program statistické analýzy síly pro sociální, behaviorální a biomedicínské vědy. Chovej se. Res. Methods, 39, 175-191.

Ferster, A., Glinoer, D., Van Vliet, G. & Otten, J. (1992) Funkce štítné žlázy během terapie L-asparaginázou u dětí s akutní lymfoblastickou leukémií: rozdíl mezi indukcí a pozdní intenzifikací. Dopoledne. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 14, 192-196.

Fisher, BT, Zaoutis, TE, Leckerman, KH, Localio, R. & Aplenc, R. (2010) Rizikové faktory selhání ledvin u dětských pacientů s akutní myeloidní leukémií: retrospektivní kohortová studie. Pediatr. Rakovina krve, 55, 655-661.

Foster, J., Reisman, W., Lepage, N. & Filler, G. (2006) Vliv běžně používaných léků na přesnost glomerulární filtrace odvozené od cystatinu C. Pediatr. Nephrol., 21, 235-238.

Horie, S., Oya, M., Nangaku, M., Yasuda, Y., Komatsu, Y., Yanagita, M., Kitagawa, Y., Kuwano, H., Nishiyama, H., Ishioka, C., Takaishi, H., Shimodaira, H., Mogi, A., Ando, ​​Y., Matsumoto, K., et al. (2018) Pokyny pro léčbu poškození ledvin během chemoterapie rakoviny 2016. Clin. Exp. Nephrol., 22, 210-244.

Isojima, T., Kato, N., Ito, Y., Kanzaki, S. & Murata, M. (2016) Růstové standardní grafy pro japonské děti s hodnotami střední a standardní odchylky (SD) na základě národního průzkumu z roku 2000. Clin. Pediatr. Endocrinol., 25, 71-76.

Kellum, JA & Lameire, N.; Pracovní skupina pro KDIGO AKI Guideline (2013) Diagnostika, hodnocení a léčba akutního poškození ledvin: shrnutí KDIGO (část 1). Crit. Péče, 17, 204.

Onemocnění ledvin: Zlepšení globálních výsledků (KDIGO) Pracovní skupina pro CKD (2013) Směrnice klinické praxe KDIGO 2012 pro hodnocení a léčbu chronického onemocnění ledvin. Ledviny Inter. Suppl., 3, 1-150.

Ko, S., Venkatesan, S., Nand, K., Levidiotis, V., Nelson, C. & Janus, E. (2018) Mezinárodní statistická klasifikace nemocí a souvisejících zdravotních problémů kódování podceňuje výskyt a prevalenci akutní ledviny poranění a chronické onemocnění ledvin u pacientů se všeobecným lékařstvím. Internovat. Med. J., 48, 310-315.

Kooijmans, EC, Bokenkamp, ​​A., Tjahjadi, NS, Tettero, JM, van Dulmen-den Broeder, E., van der Pal, HJ & Veening, MA (2019) Časné a pozdní nežádoucí renální účinky po potenciálně nefrotoxické léčbě v dětství rakovina. Cochrane Database Syst. Rev., 3, CD008944.

Kotajima, N., Yanagawa, Y., Aoki, T., Tsunekawa, K., Morimura, T., Ogiwara, T., Nara, M. & Murakami, M. (2010) Vliv hormonů štítné žlázy a transformujícího růstového faktoru -beta1 na koncentraci cystatinu C. J. Int. Med. Res., 38, 1365-1373. Lahoti, A., Kantarjian, H., Salahudeen, AK, Ravandi, F., Cortes, JE, Faderl, S., O'Brien, S., Wierda, W. & Mattiuzzi, GN (2010) Prediktory a výsledek akutní poškození ledvin u pacientů s akutní myeloidní leukémií nebo vysoce rizikovým myelodysplastickým syndromem. Rak, 116, 4063-4068.

Lankisch, P., Wessalowski, R., Maisonneuve, P., Haghgu, M., Hermsen, D. & Kramm, CM (2006) Sérový cystatin C je vhodným markerem pro rutinní monitorování renálních funkcí u dětských onkologických pacientů, zejména velmi mladém věku. Pediatr. Rakovina krve, 46, 767-772.

Laterza, OF, Price, CP & Scott, MG (2002) Cystatin C: vylepšený odhad rychlosti glomerulární filtrace? Clin. Chem., 48, 699-707. Manetti, L., Genovesi, M., Pardini, E., Grasso, L., Lupi, I., Linda Morselli, L., Pellegrini, G. & Martino, E. (2005) Časné účinky infuze methylprednisolonu na sérum cystatin C u pacientů s těžkou Gravesovou oftalmopatií. Clin. Chim. Acta, 356, 227-228.

McMahon, KR, Harel-Sterling, M., Pizzi, M., Huynh, L., Hessey, E. & Zappitelli, M. (2018) Dlouhodobé renální sledování dětí léčených cisplatinou, karboplatinou nebo ifosfamidem : pilotní studie. Pediatr. Nephrol., 33, 2311-2320.

Meersch, M., Schmidt, C., Hoffmeier, A., Van Aken, H., Wempe, C., Gerss, J. & Zarbock, A. (2017) Prevence AKI související s kardiochirurgií implementací pokynů KDIGO u vysoce rizikových pacientů identifikovaných biomarkery: randomizovaná kontrolovaná studie PrevAKI. Intensive Care Med., 43, 1551-1561.

Nakamura, N., Watanabe, H., Okamura, K. & Kagami, S. (2018) Hodnocení renálních funkcí u japonských dětí s malignitami pomocí sérového cystatinu CJ Med. Invest., 65, 231-235.

Nakhjavan-Shahraki, B., Yousefifard, M., Ataei, N., Baikpour, M., Ataei, F., Bazargani, B., Abbasi, A., Ghelichkhani, P., Javidilarijani, F. & Hosseini, M (2017) Přesnost cystatinu C v predikci akutního poškození ledvin u dětí; hladiny séra nebo moči: který z nich funguje lépe? Systematický přehled a metaanalýza. BMC Nephrol., 18, 120.

Nguyen, MT & Devarajan, P. (2008) Biomarkery pro včasnou detekci akutního poškození ledvin. Pediatr. Nephrol., 23, 2151- 2157.

Oeffinger, KC, Mertens, AC, Sklar, CA, Kawashima, T., Hudson, MM, Meadows, AT, Friedman, DL, Marina, N., Hobbie, W., Kadan-Lottick, NS, Schwartz, CL, Leisenring , W. & Robison, LL; Childhood Cancer Survivor Study Group (2006) Chronické zdravotní stavy u dospělých, kteří přežili rakovinu v dětství. N. Engl. J. Med., 355, 1572-1582.

Pabla, N. & Dong, Z. (2008) Nefrotoxicita cisplatiny: mechanismy a renoprotektivní strategie. Kidney Int., 73, 994-1007.

Perazella, MA (1999) Akutní selhání ledvin vyvolané krystaly. Dopoledne. J. Med., 106, 459-465. Perazella, MA (2012) Onko-nefrologie: renální toxicita chemoterapeutických látek. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 7, 1713- 1721.

Rayar, M., Webber, CE, Nayiager, T., Sala, A. & Barr, RD (2013) Sarkopenie u dětí s akutní lymfoblastickou leukémií. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 35, 98-102.

Sethi, SK, Kumar, M., Sharma, R., Bazaz, S. & Kher, V. (2015) Akutní poškození ledvin u dětí po kardiopulmonálním bypassu: rizikové faktory a výsledek. Indian Pediatr., 52, 223-226.

Slort, PR, Ozden, N., Pape, L., Offner, G., Tromp, WF, Wilhelm, AJ & Bokenkamp, ​​A. (2012) Porovnání cystatinu C a kreatininu v diagnostice dětské akutní dysfunkce renálního aloštěpu. Pediatr. Nephrol., 27, 843-849.

Sutherland, SM, Byrnes, JJ, Kothari, M., Longhurst, CA, Dutta, S., Garcia, P. & Goldstein, SL (2015) AKI u hospitalizovaných dětí: porovnání definic pRIFLE, AKIN a KDIGO. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 10, 554-561.

Uemura, O., Nagai, T., Ishikura, K., Ito, S., Hataya, H., Gotoh, Y., Fujita, N., Akioka, Y., Kaneko, T. & Honda, M. ( 2014a) Rovnice založená na kreatininu k odhadu rychlosti glomerulární filtrace u japonských dětí a dospívajících s chronickým onemocněním ledvin. Clin. Exp. Nephrol., 18, 626-633.

Uemura, O., Nagai, T., Ishikura, K., Ito, S., Hataya, H., Gotoh, Y., Fujita, N., Akioka, Y., Kaneko, T. & Honda, M. ( 2014b) Rovnice založená na cystatinu C pro odhad rychlosti glomerulární filtrace u japonských dětí a dospívajících. Clin. Exp. Nephrol., 18, 718-725.

Venkatachalam, MA, Weinberg, JM, Kriz, W. & Bidani, AK (2015) Neúspěšné zotavení tubulů, přechod AKI-CKD a progrese onemocnění ledvin. J. Am. Soc. Nephrol., 26, 1765- 1776.

Yong, Z., Pei, X., Zhu, B., Yuan, H. & Zhao, W. (2017) Prediktivní hodnota sérového cystatinu C pro akutní poškození ledvin u dospělých: metaanalýza prospektivních kohortových studií. Sci. Rep., 7, 41012.