Koncové body funkce ledvin ve studiích po transplantaci ledvin
Mar 19, 2022
ali.ma@wecistanche.com
A. Ibrahima a kol
Abstraktní: ledvinyfunkcekoncové body se běžně používají v randomizovaných kontrolovaných studiích (RCTs) inledvinatransplantace(KTx). Tuto studii jsme provedli, abychom odhadli podíl probíhajících RCT sledvinafunkcekoncové body v KTx, kde je navrhovaná velikost vzorku dostatečně velká, aby detekovala významné rozdíly v rychlosti glomerulární filtrace (GFR) s adekvátní statistickou silou. RCT byly získány pomocí klíčového slova "ledvinatransplantace" z registru online klinických studií Národního institutu zdraví. Zahrnuté studie měly alespoň jedno měření funkce ledvin sledované po dobu alespoň jednoho měsíce po transplantaci. Zjistili jsme podíl dvouramenných paralelních studií, které měly dostatečnou velikost vzorku k detekci minimální 5, 7,5 a 10 ml/indiference v GFR mezi rameny. Padesát RCT splnilo kritéria pro zařazení. Pouze 7 procent studií bylo nad velikostí vzorku 562, počet potřebný k detekci rozdílu minimálně 5 ml/min mezi skupinami by měl jeden existuje (předpoklady:=0,05; výkon=80 procent, 10procentní ztráta při sledování, běžná standardní odchylka 20 ml/min). Výsledek mírně vzrostl na 36 procent pokusů když byl uvažován rozdíl minimálně 10 ml/min. Pouze menšina probíhajících studií má adekvátní statistickou sílu k odhalení rozdílů ve funkci ledvin mezi skupinami pomocí konvenčních parametrů odhadu velikosti vzorku. Z tohoto důvodu některé potenciálně účinné intervence které by v konečném důsledku mohly být přínosem pro pacienty, může být v budoucnu opuštěno.
klíčová slova:Glomerulární filtrace, funkce štěpu,ledvinatransplantace, randomizované kontrolované studie, systematický přehled
Click to Cistanche efekt pro funkci ledvin
Úvod
ledvinytransplantace(KTx) je považován za léčbu volby konečného onemocnění ledvin. Transplantace prodlužuje přežití pacientů (1), zlepšuje kvalitu života související se zdravím (2,3) a je podstatně levnější než dialýza (2). Bohužel,ledvinatransplantacese i nadále předčasně ztrácejí kvůli potenciálně modifikovatelným příčinám, jako je aloštěpová nefropatie, recidivující onemocnění a toxicita léků (4). K dalšímu zlepšení přežití aloštěpu jsou nutné intervence podpořené dobře navrženými randomizovanými kontrolovanými studiemi (RCT) s vhodnými a smysluplnými cílovými body.
Výběr výstupních měřítek v KTx je nepřetržitým zdrojem debat (5–10). V ideálním případě by výsledky měly zahrnovat definitivní cílové parametry přežití pacienta a štěpu. To však vyžaduje velký počet pacientů s dlouhou dobou sledování, což je činí vysoce nepraktickými a nákladnými [8]. Výsledkem je, že přežití pacientů a aloštěpů se zřídka používá jako primární výsledky namísto toho, aby byly nahrazeny různými náhradními cílovými parametry. Účinky léčby na náhradní cílové parametry naznačují očekávané účinky na definitivní cílové parametry, pokud změny v náhradních parametrech předpovídají změny v definitivním cílovém bodě (11). Příklady běžně používaných, ale nevalidovaných náhradních koncových bodů inKTx jsou biopsií prokázaná akutní rejekce, markeryledvinafunkcea proteinurie (8,10,12–14). Biopsií prokázaná akutní rejekce tradičně sloužila jako primární cíl účinnosti pro schválení imunosupresivních léků Federálním úřadem pro léčiva (FDA) (15), ačkoli tato praxe byla nedávno zpochybněna (9).
V předchozím systematickém přehledu jsme uvedli, že téměř 80 procent RCT zapisujících příjemce KTx zahrnovalo aledvinafunkcekoncový bod (většinou odhady rychlosti glomerulární fifiltrace [GFR] na základě sérových koncentrací kreatininu [sCr]) (14). Z toho téměř jedna třetina měla značkuledvinafunkcejako primární cílový bod (14). Studie v přehledu prokázaly obecný nedostatek důslednosti v designu se špatnou dokumentací výkonu studie a zdůvodněním velikosti vzorků (14). Kromě toho byly velikosti vzorků obecně malé, což vyvolalo otázku, zda jsou dostatečně schopné detekovat minimální klinicky důležité rozdíly mezi léčebnými skupinami, pokud by ve skutečnosti existovaly. V souladu s tím bylo účelem této studie odhadnout podíl registrovaných studií KTx s cílovými parametry renálních funkcí, které jsou schopny detekovat významné rozdíly.
Metody
Strategie vyhledávání
RCT byly získány z registru online klinických studií National Institute of Health (NIH) (clinicaltrials.gov) pomocí následujících čtyř klíčových slov v samostatných vyhledáváních: transplantace ledvin; transplantace ledvin a akutní odmítnutí; transplantace ledvin a selhání štěpu a transplantace ledvin a smrt. Vyhledávání bylo omezeno na studie, které byly v době vyhledávání (14. května 2011) otevřené/náborové.
Cistanchemůže zlepšitledvinafunkce
Výběr studia
Dva výzkumníci (CAW a AI) nezávisle zkontrolovali všechny výsledky vyhledávání pro potenciálně způsobilé studie. Jakákoli neshoda ohledně způsobilosti ke zkušebnímu řízení byla vyřešena konsensem. Vhodné studie splnily následující kritéria: (1) účastníci byli příjemci transplantace ledvin; (2) účastníci byli starší 18 let; (3) studie měla alespoň jednuledvinafunkceměřit jako primární nebo sekundární cílový bod; (4)ledvinafunkcekoncový bod byl měřen nejméně 1 měsíc po transplantační operaci a (5) studie byla RCT.
Abstrakce dat
Data byla abstrahována nezávisle dvěma výzkumníky (CAW a AI) pomocí standardizovaného formuláře. Jakékoli počáteční rozdíly pro abstrakci dat byly vyřešeny konsensem. Byla odebrána následující data: velikost vzorku, marker funkce transplantace ledvin (SCr, časovaná clearance kreatininu v moči [uCrCl], rovnice odhadu GFR [eGFR], sérový cystatin C, měření GFR [mGFR] pomocí jakéhokoli exogenního markeru nebo blíže neurčenéledvinafunkce). Pokud byla GFR odhadnuta, byla zaznamenána specifická rovnice. Pokud byla měřena GFR, byl zaznamenán indikátor a metoda odběru (z moči nebo plazmy). Všechny cílové parametry byly kategorizovány jako primární nebo sekundární, stejně jako kontinuální, kategorické nebo nespecifikované. Byl také zaznamenán čas po transplantaci každého koncového bodu. Koncové body byly považovány za spojité, pokud představovaly dynamický rozsah hodnot (jako jsou hodnoty GFR, naměřené a/nebo odhadované, stejně jako hodnoty sérového kreatininu). Kategorické koncové body obsahovaly samostatné prahové hodnoty, které koncový bod buď splnil, nebo nesplnil (např. GFR se zvýšila nebo snížila o specifický přírůstek).
Vzorové výpočty velikosti
Naprostá většina studií využívala kontinuální výsledek, který se porovnával mezi skupinamiledvinafunkcev určitém časovém bodě sledování (např. eGFR v 1-roku po transplantaci). To je v souladu s naším předchozím systematickým přehledem, kde většina studií porovnávala výsledky GFR v jediném časovém rámci a neprováděla analýzu založenou na sklonu srovnávající změny vledvinafunkcev průběhu času (14. Výpočty velikosti vzorku byly tedy založeny na dvouvzorkovém t-testu provedeném k detekci různých rozdílů mezi skupinami v GFR v jediném časovém bodě následného sledování. Pro tyto odhady jsme nastavili=0.05, b=0,2 a předpokládali 10procentní ztrátu na sledování. Na základě údajů z literatury byl minimální klinicky významný rozdíl v GFR mezi skupinami v daném okamžiku sledování stanoven na 5,0, 7,5 a 10 ml/min (16–18). Směrodatná odchylka (SD) výsledku GFR byla stanovena na 15, 20 a 25 ml/min na základě publikovaných údajů [5,19–23]. Například rozptyl v rovnici čtyř proměnných Modification of Diet in Renal Disease po 6 měsících v databázi Long Term Efficacy and Safety Surveillance 1334 příjemců transplantátu ledviny (průměrná eGFR 56,8 ml/min/1,73 m2) byl 22,5 m2 ( 5). Ve studii BENEFIT byly SD 1-ročního průměru mGFR ve třech ramenech studie 30, 27,7 a 18,7 ml/min/1,73 m2 (23). Ve studii ALERT byla SD průměrných mGFR po 18 měsících 20,5 a 19,4 ml/min/1,73 m2 ve dvou ramenech studie [19]. Ve studii ELITE-Symphony se SD průměrného 1-ročního eGFR a mGFR pohybovaly mezi 25,1 a 28,5 ml/min/1,73 m2 (20). ml/min/1,73
Pro každou kombinaci rozdílů mezi skupinami a SD bylo poté vypočteno procento studií s kontinuálním měřením výsledku GFR a dvěma rameny studie (n=44), které měly adekvátní velikost vzorku.
Výsledek
Vyhledávání přineslo 306 studií (obrázek 1). Padesát studií splnilo všechna kritéria pro zařazení. Nejčastějším důvodem pro vyloučení (n=240) bylo, že studie nebyla omezena na příjemce transplantované ledviny.
Charakteristika studia
Těchto 50 studií zahrnovalo 9467 pacientů (tabulka 1). Průměrná (SD) velikost vzorku studie byla 189 (287), zatímco medián (25., 75. percentil) byl 119 (40 254). Průběžná opatření zledvinafunkcebyly popsány ve 47 (94 procent) studiích, přičemž dvě (4 procenta) studie ji popisují jako kategorický cílový bod. Popis koncového bodu v jedné studii byl příliš vágní na to, aby bylo možné jej označit jako spojitý nebo kategorický. Dvacet (40 procent) pokusů zahrnovalo více než jedenledvinafunkcekoncový bod. Doba měření po transplantaci byla variabilní a pohybovala se od 1 měsíce do 5 let.
Primární koncové body
Devatenáct studií (38 procent) mělo alespoň jeden markerledvinafunkcejako primární cílový bod (tabulka 2). Dvě z nich měly více než jednuledvinafunkceprimární cílový bod. Nejběžnějším cílovým bodem byla eGFR založená na SCr (n=8), po níž následovaly studie mGFR (n=5) a SCr (n =3). Pouze dvě studie použily kategorický primární výsledek. Celkový střední vzorek studií s kontinuálním primárním cílovým parametrem (25., 75. percentil) byl 134(64, 306) (tabulka 3). Studie s kontinuálním primárním výsledkem eGFR měly větší střední velikost vzorku než studie s primárním výsledkem mGFR (250 vs. 134 účastníků) (tabulka 3).
Sekundární koncové body
Čtyřicet studií (80 procent) mělo alespoň jednuledvinafunkcesekundární cílový bod, přičemž 13 studií mělo více než jeden takový cílový bod (tabulka 2). Nejběžnějším koncovým bodem byl eGFR založený na anSCr (n=22), následovaný SCr (n=13) a mGFR (n=5). Všechny sekundární výsledky byly kontinuální měření. Celkový medián (25., 75. percentil) velikosti vzorku studií s měřením sekundárního výsledku ledviny byl 98 (30 230) (tabulka 3).
Odhad GFR
Celkem 28 studií (56 procent) použilo jako výsledek studie eGFR na bázi kreatininu. Nejběžnějšími odhady byly CG (n=10) a jedna z rovnic studie MDRD (n =13). Jedna studie použila Le Briconovu rovnici eGFR založenou na hladině cystatinu C v séru. V 11 studiích nebyla rovnice použitá pro výpočet eGFR specifikována.
Cistanchemůže zlepšitledvinafunkce
Měřeno GFR
Devět studií používalo koncový bod mGFR (tabulka 2). Nejčastěji používaným indikátorem měření GFR byla 51Cr-EDTA (n=2). Iohexol, iotalamát a gadolinium-DTPA byly použity v jedné studii. Čtyři pokusy měly blíže nespecifikovaný indikátor. Dvě studie specifikovaly použití plazmatické clearance a zbývajících sedm studií neposkytlo žádné informace o strategii clearance.
Vzorové výpočty velikosti
Jsou zobrazeny požadované velikosti vzorků (= 0,05; výkon=80 procent, 10procentní ztráta při sledování) k detekci minimálního rozdílu mezi skupinami v GFR 5, 7,5 a 10 ml/min. v tabulce 4. Pro konzervativní SD 15 ml/min je potřeba velikostí vzorků 318, 142 a 82 pacientů k detekci minimálních rozdílů mezi skupinami v GFR 5, 7,5 a 10 ml/min. Pouze 11 procent, 36 procent a 55 procent pokusů dokázalo detekovat tyto rozdíly (tabulka 5). Při SD 20 ml/min byl počet pacientů potřebných k detekci stejných rozdílů 562 (7 procent studií), 251 (23 procent studií) a 142 (36 procent studií) (tabulky 4 a 5).
Diskuse
Tato studie odhaluje současné populární používání odhadů GFR jako koncových bodů studie oproti všem ostatním markerůmledvina funkceve studiích transplantace ledvin a přetrvávající problémy v designu RCT s ohledem na sílu studie. Menšina registrovaných studií měla adekvátní sílu ke zjištění přiměřených rozdílů v GFR mezi rameny studie. Pouze 11 procent studií mělo dostatečnou velikost vzorku k detekci rozdílu GFR 5 ml/min za předpokladu konzervativní běžné hodnoty 15 ml/min. To klesá na 7 procent s realističtější SD 20 ml/min (5,19,23). Důležitým důsledkem této studie je, že potenciálně prospěšná léčba může být opuštěna z dalšího testování, pokud budou podhodnoceny studie využívající markeryledvinafunkcehlásit negativní nálezy (chyba II. typu). Špatná adherence k náhodně přidělené terapii zhoršuje problém nedostatečné síly, protože za takových okolností je celkový potenciální účinek léčby, který má být detekován, zředěn.
Síla statistického testu je pravděpodobnost, že test najde statisticky významný rozdíl, pokud skutečně existuje (vhodně odmítne falešnou nulovou hypotézu). Výkon závisí na třech složkách: velikosti vzorku (která je ovlivněna ztrátou při sledování), požadované úrovni signifikance (alfa) a standardizované velikosti účinku. Síla je vylepšena větší velikostí vzorků, větším kritériem významnosti a větší velikostí standardizovaného efektu. Standardizovaná velikost účinku bere v úvahu nejen předpokládanou velikost účinku (zde rozdíl vledvinafunkcemezi skupinami), ale také variabilita vledvinafunkceopatření (SDledvinafunkceopatření). Ve většině RCT je 80 procent považováno za adekvátní standard pro výkon. Požadovaná hladina významnosti (alfa) je často nastavena na 0,05. Výkonové analýzy se pak použijí k výpočtu minimální velikosti vzorku potřebného k přijetí výsledku statistického testu. Návrháři pokusů musí rozhodnout o očekávané velikosti velikosti účinku a vzít v úvahu variabilitu měření. Ačkoli požadovaná velikost účinku přímo nemění míru chyb typu I (alfa), hledání malého rozdílu mezi léčebnými rameny může vést k velké velikosti vzorku a statisticky významnému výsledku, který není klinicky relevantní.
Variabilita v GFR je závislá na studované populaci. Ve většině transplantačních studií jsou pacienti randomizováni v době transplantace. Po ledvině
transplantaci, je interindividuální funkce štěpu velmi variabilní. V nastavení RCT je tedy v jakémkoli daném čase posttransplantační variabilita GFR poměrně vysoká (15–30 ml/min), což vede k požadavku na velké velikosti vzorků (19,20,24,25). Je možné, že použití mGFR místo méně přesného eGFR by snížilo variabilitu měření a umožnilo by menší velikosti vzorků. Omezené dostupné důkazy však nenaznačují, že by tomu tak bylo (19,20,24,25). Například ve studii ELITE-Symphony byly SD velmi podobné pro eGFR (25–27 ml/min) a mGFR (25-25-28 ml/min) (20). Ve studii ALERT byla SD mírně nižší pro 36-měsíční eGFR (19,1 a 18,8 ml/min/1,73 m2 ve dvou léčebných ramenech) ve srovnání s mGFR (21,7 a 21,7 ml/min/1,73 m2) (19).
Nevyřešeným, avšak zásadním problémem je, co představuje minimální smysluplný krátkodobý rozdíl v GFR mezi skupinami? Stanovení tohoto bude vyžadovat, aby krátkodobá funkce štěpu a dlouhodobé přežití pacienta a štěpu byly měřeny ve studiích a aby byly pozorovány odpovídající změny v obou údajích v důsledku terapeutické intervence (12). Taková prospektivní data chybí. Nedávná studie BENEFIT uvádí významně zlepšenou krátkodobou GFR ve větvi s Belataceptem ve srovnání s větví s cyklosporinem, ale žádný rozdíl v přežití pacientů a štěpů po 3 letech [26]. Delší sledování v takových studiích by pomohlo stanovit GFR jako platný náhradní koncový bod a minimálně významné rozdíly v tomto měření.
Cistanchemůže zlepšitledvinafunkce
V nedávném úvodníku Vincenti komentuje zdlouhavý proces schvalování Belataceptu FDA (9) a tvrdí, že GFR by se měla stát primárním koncovým bodem účinnosti (namísto akutní rejekce), protože ta je „nejtrvalejším markerem účinnosti“. Naproti tomu jiní tvrdili, želedvinafunkceby neměl být používán jako náhradní koncový bod inKTx vzhledem k tomu, že i když je spojen s přežitím štěpu (5,27), není robustní predikce přežití štěpu (5,7,28). Přesná prediktivní schopnost je vyžadována pro stanovení legitimity náhrad (11,12,29) a lze ji určit provedením analýzy provozní křivky přijímače (ROC) a určením plochy pod křivkou (AUC) (7,12). AUC větší než {{10}},8 se považuje za dobrou nebo vynikající prediktivní schopnost (30). V jedné studii používající 6-měsíční posttransplantační eGFR, He et al. zjistili AUC pouze 0,6 pro 5-roční selhání štěpu (5). Jinými slovy, náhodným výběrem dvou jedinců, jednoho z každé ze dvou skupin (těch, u kterých došlo k selhání štěpu, a těch, u kterých nedošlo) rozvinuté selhání štěpu bude mít nižší eGFR pouze v 60 procentech případů. To je jen mírně lepší než výsledky, které byste získali náhodným hádáním. Další skupiny také uvedly velmi podobná zjištění (7,28). Pravděpodobně existuje řada dalších důležitých nezávislých rizik selhání/smrti štěpu. Kromě toho při RCT existuje možnost, že intervence určené ke zlepšení krátkodobé funkce štěpu mohou ve skutečnosti vést ke zvýšenému riziku ztráty štěpu nebo smrti, pokud intervence zvýší infekce, malignity nebo kardiovaskulární onemocnění. Cesty, kterými změny v náhradních výsledcích nemusí odrážet změny v tvrdých výsledcích u KTx, byly přezkoumány Sholdetem kol. (10). Autoři také varují před spoléháním se na krátkodobéledvinafunkcenáhradníky, u kterých se dosud ukázalo, že předpovídají dlouhodobé výsledky.
Komplikací je dobře popsaná nepřesnost odhadů GFR na základě sérového kreatininu (31). Nízká výkonnost odhadů vedla různé autory k tvrzení, že u RCT by se místo odhadované GFR měla používat měřená GFR (12,32,33). V předchozím systematickém přehledu u KTx měla polovina studií, které uváděly GFP i eGFR, rozporné výsledky mezi těmito dvěma měřeními (14). V současné studii pouze devět (18 procent) studií využívalo naměřenou GFR pravděpodobně kvůli problémům s cenou a nepraktičností. Studie sledující schopnost krátkodobě naměřené GFR po transplantaci předpovídat dlouhodobé selhání/smrt štěpu nebyly provedeny. Pokud je zvoleným výsledkem eGFR, měla by být použita jediná rovnice. Která rovnice je méně důležitá, protože spíše než skutečné bodové hodnoty jsou zajímavé rozdíly v eGFR mezi skupinami. Vyšetřovatelé by se měli vyvarovat post hoc analýze více různých rovnic, protože to může do analýzy vnést problémy s mnohostí (a chybou typu I).
Mezi silné stránky naší studie patří využití registru klinických studií, který umožňuje hodnocení současných studií a tím přesněji reprezentuje současný stav vytváření důkazů. Mezi slabé stránky patří nedostatek podrobných popisů koncových bodů studie v databázi. Je jistě možné, že koncové body studie nejsou přesně takové, jaké jsou popsány v databázi, a že nedostatek deskriptorů mohl vést k nesprávné klasifikaci koncových bodů jako spojitých/kategorických. Registr rovněž nezahrnuje racionalizaci velikosti studijního vzorku nebo předpokládanou velikost účinku a variabilitu účinku. Kromě toho použitý registr zkoušek zahrnuje pouze studie registrované na NIH a nezahrnoval jiné známé registry studií. Analýza nezohlednila „tvrdé“ klinické výsledky, jako je selhání štěpu nebo smrt, ale vzhledem k vzácnému výskytu těchto příhod v krátkodobém horizontu očekáváme, že budou nalezeny podobné nedostatky v moci. Naše analýza také nezohlednila sofistikovanější přístupy k analýze, jako jsou postupy založené na pořadí, které zohledňují konkurenční událost smrti při hodnocení kontinuálního výsledku, jako je GFR v daném čase sledování (34). Neočekává se však, že by takové typy analýz významně ovlivnily požadavky na velikost vzorku, které jsme předložili pomocí jednodušších analytických přístupů.
Závěrem, i kdyžledvinafunkcekoncové body se běžně používají v RCT u KTx, většina studií je nedostatečně schopná detekovat „rozumné“ rozdíly ve funkci štěpu mezi léčebnými skupinami. Výsledky naznačují, že v mnoha případech není velikost vzorku určena statistickými úvahami, ale spíše praktickými úvahami, jako je čas, úsilí a finanční omezení. To může vést k nevhodnému vyřazení prospěšných terapeutických strategií, což je vysoce problematické vzhledem ke škodlivým důsledkům ztráty štěpu. Je však nezbytné stanovit minimálně důležitý rozdíl v GFR v krátkodobém horizontu, který předpovídá dlouhodobé výsledky smrti a selhání štěpu, abyledvinafunkcebýt vůbec považován za přijatelnou náhradu. To bude vyžadovat dostatečně výkonné studie s dlouhodobým sledováním. Jakmile budou tyto krátkodobé náhrady stanoveny, mohly být použity ve studiích fáze 1 a 2 k identifikaci intervencí s vysokou prioritou pro testování ve velkých studiích s definitivními cílovými body.
Poděkování
Děkujeme paní Heather Thiessen-Philbrookové za její pomoc s výpočty výkonu prezentovanými v tomto dokumentu.
Zveřejnění
Autoři tohoto rukopisu nemají žádné střety zájmů, které by mohli zveřejnit, jak je popsáno v American Journal of transplantation.
Cistanchemůže zlepšitledvinafunkce
Reference
1. Wolfe RA, Ashby VB, Milford EL, a kol. Porovnání mortality u všech pacientů na dialýze, pacientů na dialýze čekajícíchtransplantacea příjemci první kadaverózní transplantace. N Engl J Med 1999; 341: 1725–1730.
2. Laupacis A, Keown P, Pus N, et al. Studie kvality života a rentability transplantace ledvin. Kidney Int 1996; 50: 235–242.
3. Russell JD, Beecroft ML, Ludwin D, Churchill DN. Kvalita života při transplantaci ledvin – prospektivní studie. Transplantace 1992; 54: 656–660.
4. Výroční zpráva USRDS za rok 2008 — Atlas konečného stádia onemocnění ledvin. 2008.
5. He X, Moore J, Shabir S, et al. Srovnání prediktivní výkonnosti vzorců eGFR pro mortalitu a selhání štěpu u příjemců transplantátu ledvin. Transplantace 2009; 87: 384–392.
6. Mariat C, Alamartine E, Barthelemy JC, et al. Hodnocení funkce ledvinového štěpu v klinických studiích: Mohou testy predikující rychlost glomerulární filtrace nahradit referenční metodu? Kidney Int 2004; 65: 289–297.
7. Kaplan B, Schold J, Meier-Kriesche HU. Špatná prediktivní hodnota sérového kreatininu pro ztrátu renálního aloštěpu. Am J Transplant 2003; 3: 1560–1565.
8. Hariharan S, McBride MA, Cohen EP. Vývoj koncových bodů pro výsledek transplantace ledviny. Am J Transplant 2003; 3: 933-941.
9. Vincenti F. Beyond belatacept: Chvála a pokrok pro FDA. Am J Transplant 2012; 12: 513–514.
10. Schold JD, Kaplan B. Slon v místnosti: Selhání současných klinických koncových bodů vledvinatransplantace. Am J Transplant 2010; 10: 1163–1166.
11. Pracovní skupina pro definice biomarkerů. Biomarkery a náhradní koncové body: Preferované definice a koncepční rámec. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 89-95.
12. Lachenbruch PA, Rosenberg AS, Bonvini E, Cavaille-Coll MW, Colvin RB. Biomarkery a náhradní koncové body v ledvináchtransplantace: Současný stav a úvahy pro návrh klinické studie. Am J Transplant 2004; 4: 451–457.
13. Hernandez D, Rufino M, Gonzalez-Posada JM, Torres A, Pascual J. Náhradní koncové body pro selhání štěpu a mortalitu vledvinatransplantace. Transplant Rev 2007; 21: 97–106.
14. Bílý CA, Siegal D, Akbari A, Knoll GA. Použití ukazatelů funkce ledvin ve studiích transplantace ledvin: Systematický přehled. Am J Kidney Dis 2010; 56: 1140–1157.
15. Arciděkan P, Dixon C, Belen O, Albrecht R, Meyer J. Shrnutí schválení belataceptu americkým FDA. Am J Transplant 2012; 12: 554–562.
16. Vincenti F, Schena FP, Paraskevas S, et al. Randomizovaná, multicentrická studie vyhýbání se steroidům, časného vysazení steroidů nebo standardní terapie steroidy u příjemců transplantace ledvin. Am J Transplant 2008; 8: 307–316.
17. Durrbach A, Pestana JM, Pearson T, et al. Studie fáze III belataceptu versus cyklosporin u transplantací ledvin od dárců s rozšířenými kritérii (studie BENEFIT-EXT. Am J Transplant 2010; 10: 547–557.
18. Schena FP, Pascoe MD, Alberu J, et al. Konverze z inhibitorů kalcineurinu na udržovací léčbu sirolimem u příjemců renálního aloštěpu: 24-měsíční výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie CONVERT. Transplantace 2009; 87: 233–242.
19. Fellstrom B, Holdaas H, Jardine AG, a kol. Vliv fluvastatinu na renální endpointy ve studii Assessment of Lescol in Renal Transplant (ALERT). Kidney Int 2004; 66: 1549–1555.
20. Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, et al. Snížená expozice inhibitorům kalcineurinu vledvinovétransplantace. N Engl J Med 2007; 357: 2562–2575.
21. Asberg A, Midtvedt K, Line PD, et al. Vyhýbání se kalcineurinovým inhibitorům s daklizumabem, mykofenolát mofetilem a prednisolonem u příjemců de novo transplantované ledviny odpovídající DR. Transplantace 2006; 82: 62–68.
22. Kuypers DR, Neumayer HH, Fritsche L, et al. Blokáda kalciového kanálu a zachování funkce renálního štěpu u příjemců léčených cyklosporinem: prospektivní randomizovaná placebem kontrolovaná 2-letá studie. Transplantace 2004; 78: 1204–1211.
23. Vincenti F, Charpentier B, Vanrenterghem Y, et al. Studie fáze III imunosupresivních režimů založených na belataceptu versus cyklosporin u příjemců transplantátu ledvin (studie BENEFIT. Am J Transplant 2010; 10: 535–546.
24. Larson TS, Dean PG, Stegall MD, et al. Úplné vyloučení kalcineurinových inhibitorů při transplantaci ledvin: Randomizovaná studie porovnávající sirolimus a takrolimus. Am J Transplant 2006; 6: 514–522.
25. Flechner SM, Kurian SM, Solez K, et al. De novotransplantaci ledviny bez použití inhibitorů kalcineurinu zachovává renální strukturu a funkci po dvou letech. Am J Transplant 2004; 4: 1776–1785.
26. Vincenti F, Larsen CP, Alberu J, et al. Tříleté výsledky BENEFIT, randomizované, aktivně kontrolované studie s paralelními skupinami u dospělých příjemců transplantátu ledviny. Am J Transplant 2012; 12: 210–217.
27. Kasiske BL, Israni AK, Snyder JJ, Skeans MA.; Výsledky pacientů u vyšetřovatelů transplantace ledvin (PORT). Vztah mezi funkcí ledvin a dlouhodobým přežitím štěpu po transplantaci ledviny. Am J Kidney Dis 2011; 57: 466–475.
28. Foucher Y, Daguin P, Akl A, et al. Klinický skórovací systém vysoce prediktivní pro dlouhodobé přežití ledvinového štěpu. Kidney Int 2010; 78: 1288–1294.
29. Stevens LA, Greene T, Levey AS. Náhradní koncové body pro klinické studie progrese onemocnění ledvin. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 874–884.
30. Páska TG. Interpretace diagnostických testů.
31. Bílá CA, Huang D, Akbari A, Garland J, Knoll GA. Provedení odhadů GFR na základě kreatininu vledvina transplantacepříjemci: Systematický přehled. Am J Kidney Dis 2008; 51: 1005–1015.
32. Levin A, Beaulieu MC. Pokusy a zkoušky nových látek, nových biomarkerů a retardaceledvinovépostup. J Am Soc Nephrol 2011; 22: 992-993.
33. Mariat C, Maillard N, Phayphet M, et al. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace jako koncový bod ve studii transplantace ledvin: Kde jsme? Transplantace nefrolových čísel 2008; 23: 33–38.
34. zkušební skupina FHN; Chertow GM, Levin NW, Beck GJ a kol. Hemodialýza v centru šestkrát týdně oproti třikrát týdně. N Engl J Med 2010; 363: 2287–2300
