Kontakt: emily.li@wecistanche.com

rizikové faktory onemocnění ledvin spojené s koncentracemi biomarkerů v moči u HIV pozitivních osob; průřezová studie

Anthony N. Muiru1* a kol

Abstraktní

PozadíHIV pozitivní osoby nesou nadměrnou zátěžchronické onemocnění ledvin(CKD); konvenční metody hodnocení zdraví ledvin jsou však necitlivé a nespecifické pro včasnou detekciporanění ledvin. Močové biomarkery mohou detekovat brzyporanění ledvina může pomoci zmírnit riziko zjevného CKD.

MetodyPrůřezová studie HIV pozitivních osob v Multicenter AIDS Cohort Study a Women's Interagency HIV Study. Měřili jsme hladiny 14 biomarkerů, zachycujících více dimenzíporanění ledvin. Poté jsme hodnotili asociace známých rizikových faktorů CKD s biomarkery v moči pomocí samostatných multivariabilně upravených modelů pro každý biomarker.

VýsledekZe 198 účastníků byla jedna třetina na HAART a virově potlačená. Naprostá většina (95 procent) měla zachovanou funkci ledvin, jak bylo hodnoceno pomocí sérového kreatininu, s mediánem eGFR 103 ml/min/1,73 m2 (interkvartilní rozmezí (IQR): 88, 116). V našich multivariabilních analýzách se asociace každého rizikového faktoru CKD s hladinami biomarkerů v moči lišily. Například virová nálož HIV byla převážně spojena se zvýšením interleukinu (IL)-18 a albuminurií, zatímco vyšší hladiny CD4 byly spojeny s nižším monocytovým chemoatraktantním proteinem-1 (MCP-1) a 2-mikroglobulin. Naproti tomu vyšší věk byl významně spojen se zvýšením 1-mikroglobulinu,poranění ledvinhladiny markeru-1, klusterinu, MCP-1 a chitinázy-3-podobného proteinu-1 a také nižší hladiny epidermálního růstového faktoru a uromodulinu.

ZávěryU HIV pozitivních osob jsou rizikové faktory CKD spojeny s jedinečnými a heterogenními vzory změn hladin biomarkerů v moči. Je zapotřebí další práce na vývoji šetrných algoritmů, které integrují více biomarkerů a klinická data k rozlišení rizika zjevného CKD a jeho progrese.

Klíčová slovabiomarkery moči,Poranění ledvin, HIV infekce, multicentrická kohortová studie AIDS (MACS), ženská meziagenturní studie HIV (WIHS)

Pozadí

Prodloužená délka života mezi léčenými HIV pozitivními pacienty byla zmírněna nadměrnou zátěží neinfekčních komorbidit souvisejících s věkem, včetněchronické onemocnění ledvin(CKD). V této populaci je CKD výsledkem nejen tradičních rizikových faktorů, jako je diabetes a hypertenze, ale také lidských iimunodeficiencerizikové faktory související s virem (HIV)], včetně nekontrolované virémie, chronické koinfekce virem hepatitidy C (HCV) a expozice potenciálně nefrotoxickým antiretrovirovým lékům (ART). Tyto rizikové faktory kulminují v nadměrném riziku CKD u HIV pozitivních osob ve srovnání s běžnou populací. Důležité je, že CKD významně přispívá k nadměrné morbiditě a úmrtnosti HIV pozitivních jedinců. Dřívější zjištěnípoškození ledvinby mohly potenciálně pomoci zmírnit riziko zjevného CKD a jeho důsledky. Bohužel konvenční ukazatelenemoc ledvin, včetně sérového kreatininu a proteinurie, jsou relativně necitlivé a nespecifické pro včasnou detekciporanění ledvin.Tyto ukazatele onemocnění ledvin se stávají abnormálními pouze při výrazném poškození respdysfunkcedošlo a nelokalizují konkrétní místo poranění v nefronu.

Na rozdíl od toho se nové močové biomarkery objevují jako platné markery časného vývojeporanění ledvin. Bylo prokázáno, že tyto biomarkery předpovídají longitudinální funkci ledvin, stejně jako další nepříznivé výsledky ve specifických klinických scénářích, jako je po velké srdeční operaci, meziledvinapříjemců transplantací a mezi HIV pozitivními a negativními ambulantními populacemi. Nicméně CKD (chronické onemocnění ledvin) Patogeneze často zahrnuje více rizikových faktorů, které mohou způsobit poškození různých částí nefronu a přispět k progresivní ztrátě funkce ledvin. K zachycení těchto rozmanitých dimenzí je tedy pravděpodobně zapotřebí spíše soubor komplementárních močových biomarkerů než jeden biomarker.poranění ledvina rozlišit místně specifické rizikové faktory v rámci nefronu. V ideálním případě by hladiny těchto biomarkerů také předpovídaly CKD(chronické onemocnění ledvin) rizika, a tím informují o klinickém rozhodování v různých klinických prostředích, se kterými se setkáváme v péči o HIV pozitivní osoby.

Vyhodnotit, zda každý CKD(chronické onemocnění ledvin)rizikový faktor má odlišný vzorecporanění ledvinjsme zkoumali jejich asociace s panelem močových biomarkerů poškození ledvin mezi HIV pozitivními jedinci, kteří nebyli na tenofovir-disoproxyl-fumarátu (TDF) v multicentrické kohortní studii AIDS (MACS) a ve studii Women's Interagency HIV Study (WIHS). Předpokládali jsme, že každý rizikový faktor CKD bude spojen s hladinami jedinečného souboru močových biomarkerů, což ukazuje na odlišný profil poškození ledvin adysfunkce.

Extrakt z cistanche pro léčbu onemocnění ledvin

Metody

Studijní populace a design studie

MACS a WIHS jsou pokračující, longitudinální prospektivní observační studie mužů a žen, v tomto pořadí, kteří jsou buď infikováni HIV, nebo jsou považováni za vysoce rizikové pro získání HIV. Kohorty MACS a WIHS sdílejí podobné výzkumné cíle, které zahrnují charakterizaci dlouhodobých přínosů a nepříznivých účinků ART. Obě kohorty byly dříve podrobně popsány jinde. Stručně, MACS zaregistrovalo 7355 mužů, kteří měli sex s muži v letech 1984 až 2017 ze čtyř studijních míst: Baltimore, MD/Washington, DC; Chicago, IL; Los Angeles, CA; a Pittsburgh, PA/Columbus, Ohio. WIHS zpočátku zahrnovala celkem 4909 žen v letech 1994–1995 a 2001–2002 ze šesti studijních míst: Bronx a Brooklyn, NY; Chicago, IL; Los Angeles a San Francisco, CA; a Washington, DC WIHS následně v letech 2011 až 2015 zaregistrovala dalších 1216 žen z původní sady lokalit, s přidáním účastnic z Atlanty, GA, Birmingham, AL, Jackson, MS, Chapel Hill, NC a Miami, FL . V obou kohortách jsou během pololetních studijních návštěv zadávány standardizované dotazníky k získání sociodemografických a klinických informací. Kromě toho se během těchto návštěv provádějí fyzikální vyšetření a odběr biologických vzorků. Při určitých návštěvách byly také odebrány vzorky moči a uloženy v každé kohortě. Současná průřezová studie využívala data z observační studie hodnotící asociaci ART na bázi TDF se změnami hladin biomarkerů v moči. Protože nás zajímal efekt tradičního CKD(chronické onemocnění ledvin)rizikové faktory na močové biomarkery jsme hodnotili účastníky těsně před zahájením TDF – známého nefrotoxinu.

Měření močových biomarkerů poškození ledvin

Vzorky čisté záchytné moči byly odebrány prospektivně, ihned po odběru zchlazeny a následně odstředěny. Supernatanty byly poté skladovány v 1-ml alikvotech při -80 stupních, dokud nebylo provedeno měření biomarkerů, bez předchozího zmrazení a rozmrazení. Měřili jsme hladiny 14 biomarkerů moči, z nichž každý předpokládal, že indikují odlišnou dimenzipoškození a dysfunkce ledvin.Ačkoli přesné patogenní mechanismy těchto biomarkerů nejsou zcela pochopeny, na základě předchozích studií jsme je koncipovali následovně: 1) glomerulární/endoteliální poškození: poměr albuminu ke kreatininu (ACR) a osteopontinu (OPN); 2) proximální tubulárnídysfunkce: cystatin C (CysC), 1-mikroglobulin (1 m) a 2-mikroglobulin (2 m); 3) tubulární poranění:poranění ledvinmolekula-1 (KIM-1), trojlístek faktor 3 (TFF3); klusterin, lipokalin spojený s neutrofilní gelatinázou (NGAL) a interleukin (IL)-18; 4) klička Henleovy dysfunkce: uromodulin (UMOD); a 5) tubulointersticiální poškození a fibróza: monocytový chemoatraktant protein-1 (MCP-1), epidermální růstový faktor (EGF) a. Všechny biomarkery v moči byly měřeny pomocí multiplexních imunotestů od Meso Scale Discovery (MSD, Rockville, MD), s výjimkou kreatininu v moči, který byl měřen pomocí enzymatického kreatininového testu Roche (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) a 1 m, který byl měřen pomocí komerčního testu. (Siemens BN II Nephelometer, Mnichov, Německo). Variační koeficienty v rámci testu byly < 15="" procent="" pro="" všechny="">

Extrakt z cistanche pro léčbu poškození ledvin a dysfunkce

Definice rizikových faktorů pro CKD

Hodnotili jsme následující CKD(chronické onemocnění ledvin)rizikové faktory: 1) věk, 2) rasa/etnická příslušnost, 3) kouření cigaret, 4) diabetes mellitus, 5) hypertenze, 6) koinfekce HCV, 7) plazmatická HIV{10}} RNA (virová zátěž) a 8) počet CD4 plus. V souladu s definicemi národních směrnic a s předchozími analýzami MACS a WIHS byl diabetes mellitus definován jako hemoglobin A1c vyšší nebo rovný 6,5 procenta, plazmatická glukóza nalačno vyšší nebo rovna 126 mg/dl (7 mmol/l) nebo vlastní hlášená anamnéza diabetu s vlastním užíváním antidiabetických léků. Hypertenze byla definována jako: dvě po sobě jdoucí měření systolického krevního tlaku (SBP) Vyšší nebo rovný 140 mmHg, nebo diastolický krevní tlak (DBP) Vyšší nebo rovný 90 mmHg, nebo vlastní historie hypertenze s vlastním použitím antihypertenzní medikace [36]. HCV infekce byla stanovena detekovatelnou HCV RNA po pozitivním výsledku HCV protilátky. Detekovatelná virová zátěž HIV byla definována jako plazmatická HIV-1 RNA větší nebo rovna 80 kopiím/ml. V MACS byly plazmatické koncentrace HIV RNA měřeny pomocí monitorovacího testu Roche COBAS Ultrasensitive Amplicor HIV-1 (nižší úroveň detekce (LLD) 50 kopií/ml) nebo testu Roche Taqman HIV-1 (LLD 20 kopií/ml). Ve WIHS byla plazmatická HIV RNA měřena pomocí testu Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HIV-1 (LLD 20 nebo 48 kopií HIV RNA/ml). Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) na základě sérového kreatininu byla vypočtena pomocí rovnice CKD-EPI.

Statistická analýza

Demografické a klinické charakteristiky byly celkově shrnuty a stratifikovány podle kohorty. Hodnotili jsme asociace rizikových faktorů s hladinami biomarkerů v řadě modelů: 1) samostatné neupravené lineární regresní modely; 2) simultánní lineární rovnice s více proměnnými;

a 3) operátor absolutního smrštění a selekce nejmenších proměnných s řídkou skupinou (MSG-LASSO). Ve všech modelech byly koncentrace biomarkerů log-transformovány, aby se normalizovaly jejich distribuce, a výsledky byly zpětně transformovány, aby se získaly odhadované procentuální rozdíly

v hladinách biomarkerů přiřaditelných každému rizikovému faktoru. Ve všech analýzách jsme kontrolovali kreatinin v moči, abychom zohlednili tonicitu moči. Další kovariáty zahrnovaly jiné rasy, hispánské rasy, minulé kouření a historii používání ART.

Použili jsme samostatné lineární regresní modely pro každý biomarker k vyhodnocení neupravených asociací rizikových faktorů s robustními Huber-Weight standardními chybami. Poté jsme použili simultánní lineární rovnice s více proměnnými (konstruované pomocí třístupňových nejmenších čtverců) k zohlednění

korelace mezi biomarkery moči. Tato metoda je vhodnější než individuální regresní modely vzhledem k příbuznosti měření biomarkerů. V posledním kroku jsme namísto použití tradičních vícenásobných srovnávacích úprav ke kontrole chybovosti typu I modelovali biomarkery v kombinaci pomocí metody MSG-LASSO pro variabilní výběr. Abychom získali odpovídající 95procentní intervaly spolehlivosti a p-hodnoty pro proměnné vybrané LASSO, pak jsme modelovali biomarkery v kombinaci pomocí lineární regrese s více proměnnými.

analýza s penalizací L1.

Analýza LASSO byla implementována pomocí R balíku MSGLasso. Všechny ostatní analýzy byly provedeny pomocí systému SAS, verze 9.4 (SAS Institute, Inc., Cary, NC).

Výsledek

Ze 198 HIV pozitivních účastníků byla většina (64 procent) černoši, více než polovina (56 procent) byly ženy a střední věk byl 48 let (interkvartilní rozmezí [IQR]: 41, 54) (tabulka 1). Medián počtu CD4 plus byl 483 buněk/mm3 ([IQR]: 338, 682), 29 procent osob mělo nedetekovatelnou virovou zátěž HIV (HIV RNA < 80="" kopií/ml),="" 33="" procent="" bylo="" na="" art,="" 48="" procent="" bylo="" hypertenzních,="" 17="" procento="" mělo="" diabetes="" a="" 17="" procent="" bylo="" koinfikováno="" hcv.="" většina="" (95="" procent)="" účastníků="" se="">funkce ledvinjak bylo hodnoceno pomocí sérového kreatininu s mediánem eGFR 103 ml/min/1,73 m2 (IQR: 88, 116). Kromě toho měli účastníci minimální albuminurii, pouze 8 procent mělo ACR > 30 mg/g. Charakteristiky v každé kohortě jsou uvedeny v tabulce 1.

Jak ukazuje tabulka 2, pozorovali jsme odlišné vzorce rizikových faktorů spojených s každým biomarkerem v neupravených analýzách. Například černá rasa, současné kouření, cukrovka, HCV-séropozitivita a vyšší virová zátěž HIV byly individuálně spojeny s vyššími hladinami IL-18, zatímco vyšší počet CD4 plus byl spojen s nižšími hladinami IL-18 . Naopak při hodnocení z pohledu každého CKD(chronické onemocnění ledvin)rizikového faktoru měly přidružené biomarkery heterogenní vzorce a jejich velikost se lišila. Například současné kouření mělo nejsilnější souvislost s převýšením o 1 m a velikost bodového odhadu byla 3-násobkem převýšení pozorovaného za 10-roční nárůst věku (o 106 procent větší a1m pro současné kouření oproti 36 procent pro věk).

Mezi CKD(chronické onemocnění ledvin) rizikových faktorů, vyšší věk vykazoval statisticky významné souvislosti s téměř všemi dimenzemiporanění ledvin. V neupravených analýzách byl vyšší věk významně spojen s: 1) vyššími hladinami markerů proximálních tubulů v močidysfunkce(1 m); 2) vyšší hladiny močových markerů tubulárního poškození (KIM-1, klusterin a NGAL); 3) nižší hladiny UMOD, svědčící o dysfunkci Henleovy smyčky; 4) větší albuminurie, svědčící pro glomerulární poškození; a 5) vyšší YKL-40, vyšší MCP-1 a 6) nižší koncentrace EGF, svědčící pro tubulointersticiální fibrózu. Naproti tomu virová nálož HIV byla spojena převážně se zvýšenými hladinami IL-18, 2-m a CysC. Vyšší hladiny CD4 plus byly spojeny s nižšími hladinami 1 m, 2-m, IL-18, MCP-1 a CysC. Černoši ve srovnání s nečernoši měli vyšší hladiny NGAL, 2m, IL-18, TFF3 a YKL-40 a také měli nižší hladiny EGF v neupravených analýzách.

Jak je znázorněno na obr. 1 a 2, i když byly oslabeny, mnoho asociací mezi rizikovým faktorem a úrovní biomarkerů přetrvávalo po úpravě více proměnných v simultánních lineárních rovnicích (obr. 1) a po selekci MSG-LASSO (obr. 2). Například vyšší věk zůstal významně spojen s markery dysfunkce a poranění proximálních tubulů, kličky dysfunkce Henle a tubulointersticiální fibrózy, a to i po kontrole všech ostatních rizikových faktorů v modelu. I když byl věk významně spojen s vyššími úrovněmi YKL40 v modelu s více proměnnými (plus {{10}}.14, p=0.04), tato asociace po selekci LASSO oslabila (plus 0.09, p=0.1). Věk navíc již nebyl významně spojen s ACR v modelu s více proměnnými (plus 0.07, p=0.4) nebo výběru LASSO (0.00 , p=0.9). Virová nálož HIV zůstala převážně spojena s hladinami IL-18 a ACR, zatímco vyšší počty CD4 plus zůstaly spojeny s nižšími hladinami MCP-1. Je třeba poznamenat, že vyšší počty CD4 plus byly spojeny s nižšími hladinami 1 m (− 0,16, p=0,02) v počátečním modelu s více proměnnými, ale ne v konečném MSG-LASSO (− 0,11, p=0). 08) a nižší úrovně 2 m v MSG-Lasso (− 0,14, p=0,04), ale ne v modelu s více proměnnými (− 0,14, p=0,08).

Diskuse

V této průřezové analýze dobře charakterizovaných HIV pozitivních mužů a žen jsme pozorovali, že každý tradiční a HIV specifický rizikový faktor CKD byl spojen s hladinami jedinečného souboru komplementárních močových biomarkerů, které se lišily ve velikosti. Je třeba poznamenat, že tato studovaná populace mělazachovaná funkce ledvinpodle sérového kreatininu, ale CKD (chronické onemocnění ledvin) rizikové faktory byly spojeny se změnami v hladinách biomarkerů v moči, což zdůrazňovalo, že konvenční metody hodnocení zdraví ledvin nemusí včas dostatečně zachytitporanění ledvin.Většina z těchto biomarkerů byla spojena s dlouhodobým poklesem funkce ledvin, což naznačuje, že panel biomarkerů odráží počínajícínemoc ledvinriziko v dřívější fázi, než je možné klinicky detekovat současnými metodami.

Patofyziologie CKD(chronické onemocnění ledvin)je komplexní, zejména mezi HIV pozitivními osobami, a zahrnuje mnoho rizikových faktorů. Tyto rizikové faktory mohou současně přispívat k poranění různých segmentů nefronu, což případně vede k progresivní ztrátěfunkce ledvin. Souvislost mezi konkrétním CKD(chronické onemocnění ledvin)rizikový faktor a specifický vzorec změny hladin močových biomarkerů mohou pomoci rozlišit příspěvek každého rizikového faktoru k poškození ledvin v různých klinických podmínkách, se kterými se setkáváme v péči o HIV. Například současné kouření cigaret bylo v našich konečných modelech spojeno převážně se zvýšením o 1 m, zatímco virová nálož HIV byla převážně spojena se zvýšením IL-18 a ACR. Vyšší koncentrace moči 1 m u aktuálně kuřáckého, HIV pozitivního pacienta může rozlišit kouření jako primárníledvinaurážky, zatímco zvýšení IL-18 spolu s ACR u stejného pacienta může naznačovat virémii HIV jako hlavního viníka. Rozlišení rozsahu a povahy podílu každého rizikového faktoru na poškození ledvin může být základem pro klinické rozhodování, jako je intenzifikace renální ochranné terapie, agresivní léčba ovlivnitelných rizikových faktorů a identifikace a odstranění potenciálních nefrotoxinů.

Kromě toho hodnocení hladin biomarkerů v moči může pomoci lokalizovat místo poranění v nefronu. Například hypertenze byla spojena s vyššími hladinami ACR. Je známo, že hypertenze způsobuje poškození glomerulárního endotelu, což se projevuje albuminurií [39]. Vyšší věk byl spojen se změnami v močových biomarkerech svědčících o poranění zahrnujícím celý nefron, včetně dysfunkce proximálního tubulu (1 m), tubulárního poranění (KIM-1, klusterinu a NGAL), Henleovy kličkydysfunkce(UMOD) a tubulointersticiální poranění a fibróza (YKL-40). Také jsme zaznamenali, že vyšší věk byl spojen s nižšími hladinami EGF, proteinu považovaného za náhradní marker pro regenerační tubulární rezervu, který může usnadnitschopnost ledvinzotavit se ze zranění a pomalé progrese CKD. Nicméně dysregulace této reparační dráhy, která se odráží ve vysokém vylučování EGF močí, může podporovat fibrózu, zánět a progresi CKD. Náš pozorovaný vztah mezi vyšším věkem a tímto rozsáhlým panelemporanění ledvinmarkery, které indikují poškození ve všech oblastech nefronu, jsou v souladu s dobře popsanými strukturálními a funkčními změnami pozorovanými vstárnoucí ledvinyvčetně sníženého počtu funkčních glomerulů, smrštění proximálních tubulů, tubulární atrofie a intersticiální fibrózy. Vzhledem k tomu, že tato kohorta byla ve středním věku, měly by být provedeny podobné studie u HIV-negativních osob, aby se zjistilo, zda vliv věku naledvinajsou urychleny infekcí HIV.

Cistanche pro zlepšení dysfunkce ledvin

Již dříve jsme uvedli souvislost virémie HIV se zvýšenými hladinami IL-18 a ACR v moči a tato zjištění jsme potvrdili v této analýze, která zahrnovala muže i ženy. Přestože jsme prokázali konzistentní souvislosti mezi virovou náloží HIV a hladinami biomarkerů v moči, nezjistili jsme, že by černá rasa byla spojena s hladinami ACR nebo IL-18, jak bylo dříve uvedeno. Podobně jsme v naší studii nepozorovali souvislost mezi diabetem a hladinami ACR. Pro toto pozorování existuje několik možných vysvětlení. Za prvé, pouze 32 studovaných účastníků v současné analýze bylo diabetiků, takže nám možná chyběla dostatečná síla k detekci rozdílů v hladinách biomarkerů v moči mezi účastníky s diabetem a bez diabetu. Za druhé, účastníci naší studie měli diabetes po krátkou dobu, s mediánem trvání diabetu 6,5 roku (IQR 2,3–9,3). Kromě toho ve WIHS byl medián hemoglobinu A1c 6,7 (IQR 5,9–7,8), což ukazuje na vynikající glykemickou kontrolu a nejméně 40 procent diabetických pacientů bylo léčeno inhibitory systému renin-angiotenzin-aldosteron. Všechny tyto faktory byly v klinických studiích spojeny s nižší ACR a zlepšenými renálními výsledky.

Naše výsledky by měly být interpretovány v kontextu omezení naší studie. Za prvé, toto je průřezová studie, takže příčinné souvislosti mezi CKD(chronické onemocnění ledvin)rizikové faktory a hladiny biomarkerů v moči nelze předpokládat. Za druhé, účastníci zahrnutí do této studie byli jedinci, kteří nebyli na TDF, a naše výsledky nemusí být zobecnitelné pro pacienty na takových ART. Za třetí, chyběly nám výsledky biopsie ledvin k potvrzení přítomnostiporanění ledvinhistologicky; nicméně bylo prokázáno, že všechny močové biomarkery vybrané pro zahrnutí do této analýzy jsou spojeny s akutnímiporanění ledvin, podélnýfunkce ledvinpokles a úmrtnost. A konečně, velikost našeho vzorku mohla být nedostatečná k detekci nálezů se střední velikostí účinku, zejména při použití velmi konzervativního přístupu LASSO.

Závěry

Ukázali jsme, že každý známý CKD(chronické onemocnění ledvin) rizikový faktor je spojen se zřetelným vzorem změn hladin biomarkerů v moči. Zatímco naše zjištění zdůrazňují potenciální klinickou užitečnost rutinního měření více úrovní biomarkerů, naše zjištění vyžadují validaci ve větších a rozmanitějších populacích pacientů. Hodnocení prediktivní výkonnosti měření biomarkerů v populacích pacientů popsané v tomto textu řeší nezbytný krok při zjišťování potenciální hodnoty měření hladiny biomarkerů v moči pro použití v širších klinických podmínkách. V konečném důsledku budou pro převod těchto nových diagnostických strategií do standardní klinické praxe rozhodující šetrné algoritmy, které integrují výsledky více úrovní biomarkerů spolu s klinickými daty.

Z: „Rizikové faktory onemocnění ledvin spojené s koncentracemi biomarkerů v moči u HIV pozitivních osob; průřezová studie od Muiru, Anthonyho N, Shlipaka, Michaela G, Scherzera, Rebeccy a kol.

----DeníkBMC nefrologie, 20(1)ISSN1471-2369  DOI10.1186/s12882-018-1192-y