Účinek modifikace indexu tělesné hmotnosti a funkce ledvin na citlivost na inzulín u pacientů se středně závažným CKD a zdravými kontrolami
Mar 16, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Elvis A. Akwo1,2,3,6, Melis Sahinozová4,6, Aseel Alsouqi4, Edward D. Siew1,2,3 , T. Alp Ikizler1,2,3,7a Adriana M. Hung1,2,3,5,7
1Division of Nefrology and Hypertension, Department of Medicine, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee, USA;2Vanderbilt Center for Kidney Disease, Nashville, Tennessee, USA;3Tennessee Valley Healthcare System, Nashville VA Medical Center, Nashville, Tennessee, USA;4Department of Medicine, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee, USA; a5Vanderbilt Precision Nephrology Program, Nashville, Tennessee, USA
Úvod: Inzulinová rezistence a obezita převládajíchronické onemocnění ledvin(CKD) pacientů. Interakceindex tělesné hmotnosti(BMI) aledvinafunkcepřes kontinuum odhadované glomerulární filtrace (eGFR) není známo. Metodika: V průřezové studii 139 pacientů, 52 s CKD (chronické onemocnění ledvin) stadia 3 a 4 a 87 pacientů s normální eGFR jsme měřilicitlivost na inzulínindex (ISI) using the hyperinsulinemic-euglycemic clamp and homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR). We investigated the interaction between eGFR and BMI in their association with ISI and HOMA-IR using linear models with robust standard errors. Results: Median age was 56 (42, 66) years, 50.4% were female, and 36% were African American. Patients with low eGFR (w30 ml/min per 1.73 ㎡ ) had low ISI (2.3 mg/min per mU/ml) regardless of BMI. Among patients with preserved eGFR (>90 ml/min na 1,73㎡), BMI měl větší vliv na ISI (6,3 mg/min na mU/ml při BMI 20 kg/㎡ vs. 4,6 mg/min na mU/ml při BMI 30 kg/㎡ ) (P pro interakci=0,046). V modelech upravených pro demografické údaje a log-transformovaný interleukin{12}}, vysoce citlivý C-reaktivní protein, leptin a adiponektin, byla 1-SD (28 ml/min na 1,73 µm) nižší eGFR spojena s statisticky významný 1.{20}}jednotkový pokles ISI (95procentní interval spolehlivosti=1,80, -0,48) u neobézních pacientů. U obézních pacientů byl odhad účinku -0,25 (95procentní interval spolehlivosti =- 0,88, 0,39). Asociace mezi BMI a HOMA-IR byla silnější u pacientů s nižším eGFR (P pro interakci=0.005). Závěr: eGFR i BMI jsou nezávisle spojeny scitlivost na inzulín, ale síla spojení mezi BMI acitlivost na inzulínse významně liší napříč eGFR.
Kidney Int Rep (2021) 6, 2811–2820; https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.08.031
KLÍČOVÁ SLOVA:chronické onemocnění ledvin; rezistence na inzulín; interakce;funkce ledvin; obezita Vydal Elsevier Inc. jménem International Society of Nefrology. Toto je článek s otevřeným přístupem pod licencí CC BY-NC-ND
Cistanche umí léčitchronické onemocnění ledvin& zlepšit funkci ledvin
Inzulinová rezistence je běžná u pacientů schronické onemocnění ledvin(CKD) a může představovat kritické spojení mezi CKD(chronické onemocnění ledvin)a zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění (CVD) pozorované u této populace. Předchozí literatura naznačuje, že u CKD může inzulinová rezistence souviset primárně s post-receptorovým vazebným defektem v působení inzulinu v kosterním svalu1; jeho metabolické koreláty jsou však multifaktoriální, jako je snížení clearance a dysregulace adipocytokinů, hyperinzulinémie, systémový zánět a zvýšený oxidační stres.2-6 Současný výskyt obezity u významné části pacientů s CKD potenciálně zhoršuje inzulín rezistence a zvyšuje riziko následných kardio-metabolických účinků včetně zhoršeného metabolismu glukózy, endoteliální dysfunkce a CVD. Potenciální interakce mezi účinky postiženýchfunkce ledvina obezita na inzulínovou rezistenci může souviset s úlohou, kterou hrají adipocytokiny leptin a adiponektin, vylučované viscerální tukovou tkání a primárně odstraňované ledvinami. Leptin a adiponektin se hromadí jakofunkce ledvinklesá7,8; u pacientů s udržovací hemodialýzou se ukázalo, že poměr leptinu k adiponektinu je nejlepším korelátem inzulinové rezistence ověřené proti zlatému standardu hyperinzulinemicko-euglykemického clampu ve srovnání s běžněji používanými praktickými indexy inzulinové rezistence, jako je hodnocení modelu homeostázy inzulinové rezistence (HOMA-IR) a kvantitativního indexu kontroly citlivosti na inzulin (QUICKI).9
Potenciální interakce mezifunkce ledvina měření obezity – včetně adipocytokinů – jako prediktorůcitlivost na inzulínmezi nediabetickými osobami s nebo bez CKD(chronické onemocnění ledvin)nebyl podrobně studován. Cílem této studie bylo prozkoumat interakci mezi odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR) a náhradními měřeními adipozity (index tělesné hmotnostia sérový leptin) v jejich spojení s (i) perifernímicitlivost na inzulínměřeno pomocí svorky odvozeného indexu citlivosti na inzulín (ISI) a (ii) jatercitlivost na inzulínměřeno pomocí indexu HOMA-IR, ve vzorku nediabetických subjektů se zachovaloufunkce ledvina CKD stadia 3 a 4.
Cistanche pro chronické onemocnění ledvin
MATERIÁLY A METODY
Návrh a studijní vzorek
Inzulinová rezistence vChronické onemocnění ledvinStudie (IRCKD) byla průřezovým klinickým šetřením, které zahrnovalo 140 subjektů: 52 pacientů s CKD(chronické onemocnění ledvin)stádia 3 a 4 a kontroly 88 (eGFR > 60 ml/min na 1,73 µm). Pacienti s CKD byli rekrutováni z lékařského centra Nashville Veterans Affairs (VA). Kontroly byly získány pomocí Researchmatch.org, e-mailových distribučních seznamů Vanderbilt University Medical Center a letáků na ambulancích. Všichni účastníci studie byli v době zařazení nediabetičtí a měli aindex tělesné hmotnosti (BMI) >18 kg/㎡. Stav diabetu byl zjišťován anamnézou, přehledem tabulek, užíváním antidiabetik, glykovaného hemoglobinu nebo glukózy nalačno. Do skupiny CKD jsme zařadili pacienty ve věku 18 let s eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" ㎡="" without="" proteinuria="">5 g/24 h, kteří měli krevní tlak<160 00="" mm="" hg,="" with="" no="" change="" in="" their="" blood="" pressure="" medications="" 1="" month="" prior="" to="" enrollment.="" controls="" were="" 50="" to="" 80="" years="" of="" age="" and="" prehypertensive="" (systolic="" blood="" pressures="" 120-139="" mm="" hg="" and/or="" diastolic="" blood="" pressure="" 80-89="" mm="" hg)="" who="" had="" an="" egfr="" $60="" ml/min="" per="" 1.73="" ㎡="" with="" no="" proteinuria.="" controls="" on="" antihypertensive="" therapy="" were="" excluded.="" given="" our="" focus="" on="" investigating="" patterns="" of="">citlivost na inzulínmezi obézními pacienty a pacienty s normální hmotnostífunkce ledvinkontinua jsme vyloučili pacienty s BMI<18 kg/㎡="" (considered="" to="" be="">
V obou skupinách jsme vyloučili těhotné nebo kojící ženy, pacienty užívající jakýkoli inzulinový senzibilizátor k léčbě metabolického syndromu, pacienty s dekompenzovaným srdečním selháním nebo ty, kteří měli v posledních 6 měsících akutní KVO. Vyloučili jsme také pacienty, kteří dostávali systémové glukokortikoidy/imunomodulátory do 1 měsíce od zařazení nebo měli aktivní/závažná zánětlivá onemocnění. Studie byla schválena Vanderbilt University Medical Center a VA institucionálními kontrolními radami a od všech účastníků byl získán informovaný souhlas.
Studijní postupy
Vzorky krve
Vzorky použité k měření glukózy byly zpracovány pomocí analyzátoru glukózy GM9 (Analox Instruments, Atlanta, GA). Vzorky inzulinu, adiponektinu a leptinu byly odebrány do zkumavek s kyselinou ethylendiamintetraoctovou (EDTA), centrifugovány během 10 až 15 minut při 3000 ot./min a skladovány při -800. Vzorky inzulínu a leptinu byly analyzovány ve Vanderbilt's Hormonal Lab Core. Vysokomolekulární adiponektin a interleukin 6 (IL-6) byly měřeny enzymatickým imunosorbentním testem (R&D Systems, Minneapolis, MN) a vysoce citlivý C-reaktivní protein (hsCRP) byl měřen v klinické laboratoři Vanderbilt imunoturbidimetrickou metodou.
Hyperinzulinemická euglykemická svorka
Vyšetření glukózy bylo provedeno za účelem posouzení odbourávání glukózy v celém těle u všech účastníků studie po 8-hodinovém hladovění přes noc pomocí techniky svorky glukózy původně popsané DeFronzem et al.10 Stručně řečeno, 2 periferní iv katétry byly umístěny do horních končetin a nalačno byly odebrány vzorky krve. I. v. infuze lidského běžného inzulínu (50 jednotek/50 ml 0,9% normálního fyziologického roztoku) byla zahájena konstantní rychlostí 80 mU/m2 za minutu pro pacienty s chronickým onemocněním ledvin a 40 mU/m2 za minutu pro kontroly k dosažení hyperinzulinémie, aby potlačit produkci glukózy v játrech a zvýšit likvidaci glukózy v kosterním svalstvu. Kvůli zvýšené rezistenci vůči působení inzulínu u CKD(chronické onemocnění ledvin)u pacientů ve srovnání s kontrolami byla nutná vyšší dávka inzulínu k úplnému potlačení tvorby glukózy v játrech. Souběžně byla podávána intravenózní infuze 20% dextrózy proměnlivou rychlostí, aby se „udržely“ koncentrace glukózy v krvi v euglykemickém rozmezí (90-105 mg/dl), a analyzátor glukózy byl použit pro měření glukózy v krvi každou 5 minut. Byla také podána infuze fosforečnanu draselného, aby se zabránilo hypokalemii vyplývající z hyperinzulinémie. Do 150 minut od zahájení infuze inzulinu dojde k ustálenému stavu euglykémie, definované jako<10% variation="" in="" blood="" glucose="" readings="" for="" $30="" minutes="" at="" a="" constant="" infusion="" of="" 20%="" dextrose,="" was="">
Za předpokladu, že produkce glukózy v játrech byla potlačena hyperinzulinemickým stavem a že nebyla pozorována žádná čistá změna koncentrací glukózy v krvi za podmínek ustáleného stavu svorky, odhadli jsme rychlost odstraňování glukózy (M), která se rovná průměrné rychlosti infuze glukózy během ustáleného stavu. -Stát. Odhadovaná hodnota M byla normalizována na tělesnou hmotnost a použita k výpočtu ISI odvozeného od svorky.
Cistanche může léčit chronické onemocnění ledvin
Výsledky studie
Hlavními závislými proměnnými pro tuto studii byly svaly a játracitlivost na inzulínměřeno pomocí ISI odvozeného ze svorky a HOMA-IR, v daném pořadí. Zlatým standardem pro hodnocení periferní inzulínové senzitivity je hyperinzulinemicko-euglykemická svorka, která měří celotělovécitlivost na inzulínin vivo, protože přímo měří likvidaci glukózy po potlačení produkce glukózy v játrech za podmínek ustáleného stavu.10 HOMA-IR je produktem plazmatického inzulínu a glukózy nalačno, což je index jaterní inzulínové rezistence11
ISI=M/(G×DI),12 kde M je rychlost odstraňování glukózy v mg/kg/min a vypočítá se jako M= (rychlost infuze dextrózy v ustáleném stavu v ml/h × 184) / (hmotnost v kg × 60); G je průměrná koncentrace glukózy v ustáleném stavu v mg/dl; a DI je rozdíl v plazmatických koncentracích inzulínu na začátku a na konci období ustáleného stavu měřený v mU/ml. HOMA-IR=sérový inzulín nalačno (mU/ml) × plazmatická glukóza nalačno (mg/dl)/405,5,11,13,14
Kovarianty
Hlavními nezávislými proměnnými pro tuto studii byly eGFR, BMI (hmotnost [kg]/výška [m]2) a sérový leptin. eGFR byla vypočtena za použitíChronické onemocnění ledvinRovnice Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).15 Účastníci byli klasifikováni jako obézní na základě limitů Světové zdravotnické organizace jako BMI $ 30 kg/m2a CKD bylo definováno jako eGFR<60 ml/="" min="" per="" 1.73="">2. Kovarianty zahrnovaly demografické údaje, zánětlivé markery (IL-6 a hsCRP) a adipocytokiny (adiponektin a leptin).
Statistická analýza
Interakce mezi eGFR a kontinuálním BMI jako determinanty ISI a HOMA-IR
Multivariabilní lineární regresní model byl vybaven ISI jako závislou proměnnou; eGFR a BMI jako hlavní nezávislé proměnné (modelované lineárně) a včetně eGFR BMI interakčního termínu. Odhady středních ISI byly získány pro rozsah hodnot eGFR a BMI, pro které jsme měli nejvíce dat (2,5 až 97,5 percentil). Odhady průměrného ISI založené na modelu byly vyneseny proti eGFR i BMI pomocí vrstevnicových grafů k zobrazení potenciálních interakčních vzorů. Tato analýza byla opakována s použitím log leptinu místo BMI jako měřítka funkčního tuku. Všechny výše uvedené analýzy byly opakovány pro HOMA-IR jako závislou proměnnou
Lineární vztah mezi eGFR a míramiCitlivost na inzulínNapříč kategoriemi BMI
Pro zkoumání potenciální modifikace účinku asociace eGFR s ISI obezitou byl lineární model s ISI jako závislou proměnnou vybaven následujícími parametry: eGFR, kategorie BMI (obézní vs. neobézní) a interakce kategorie eGFR×BMI termín (model 1). Lineární kontrasty byly použity k získání průměrného rozdílu (b) v ISI na SD změnu v eGFR mezi obézními a neobézními účastníky. Tato analýza byla opakována s použitím indexu HOMA-IR jako závislé proměnné. Modely byly následně upraveny pro plazmatické hladiny zánětlivých markerů (IL-6 a hsCRP) a adipocytokinů (leptin a adiponektin) v modelu 2. Tyto proměnné (IL-6, hsCRP, adiponektin a leptin) byly log. - transformováno a modelováno pomocí omezených kubických splajnů se 4 uzly. Uzly byly umístěny do kvantilů kovariátních distribucí, rovnoměrně rozmístěných ve velikosti vzorku.16 Matoucí účinky byly zkoumány další úpravou podle věku, pohlaví a rasy v modelu 3. Byly také provedeny analýzy omezené na zdravé kontroly.
V plně stratifikovaných analýzách byly upravené průměrné rozdíly ve skóre HOMA-IR vypočítány napříč 4 kategoriemi (CKD/obézní, CKD/neobézní, non-CKD/obézní, neobézní/non-CKD) pomocí lineárních modelů, se skupinou neobézní/bez CKD jako referenční kategorie.
Všechny modely byly přizpůsobeny pomocí robustních standardních chyb, aby se uvolnily předpoklady homoskedasticity. Pro statistické závěry byla použita 2-stranná 5procentní hladina významnosti a všechny analýzy byly provedeny pomocí Stata verze 15.1 (StataCorp LLC, College Station, TX). Chybělo 6 hodnot pro hsCRP, 2 pro sérový adiponektin a 1 pro sérový IL-6. Byly provedeny kompletní analýzy případu.
Cistanche může léčit chronické onemocnění ledvin
VÝSLEDEK
Základní charakteristiky studijního vzorku
Základní charakteristiky 139 účastníků (52 pacientů s CKD a 87 kontrol) zahrnutých do těchto analýz jsou uvedeny v tabulce 1. Střední věk byl 56 let (interkvartilní rozmezí [IQR]=42, 66); 49,6 procenta byli muži a 36 procent byli Afroameričané. Medián (IQR) eGFR mezi CKD(chronické onemocnění ledvin)případů a kontrol byla 46,1 (40,4, 52,6) a 94,3 (84,9, 107,0) ml/min na 1,73 m2, resp. Ve srovnání s kontrolami, CKD(chronické onemocnění ledvin)pacienti byli starší, byli častěji obézní a měli vyšší systolický krevní tlak. Pacienti s CKD měli také vyšší medián glykémie nalačno, inzulinu nalačno, HOMA-IR a sérového leptinu, ale měli nižší hodnoty adiponektinu, M a ISI ve srovnání s kontrolami (tabulka 1).
Tabulka 1. Základní charakteristiky účastníků studie
údaje pro spojité proměnné jsou prezentovány jako medián (mezikvartilní rozmezí). Srovnání zvýšení mezi skupinami bylo statisticky významné (P=0.{5}}05 pro SBP, P=0,02 pro BMI a P < 0,001="" pro="" proměnné)="" s="" výjimkou="" rasy,="" leptinu,="" a="" adiponektin.="" cckd=""><60 ml/min="" per="" 1.73="">2. v průběhu byly měřeny hladiny proteinu a kreatininu ve vzorcích spotové moči.
Vztah mezi eGFR, BMI a ISI
Log ISI pozitivně koreloval s eGFR (r=0,39) a nepřímo koreloval s BMI (r= -00,30) a log leptinem (r= -0,42). Obrysový graf na obrázku 1a ukazuje asociaci ISI s eGFR i BMI. Pacienti, kteří měli současně nejnižší hodnoty eGFR a nejvyšší hodnoty BMI, měli nejnižší střední ISI (2,3 mg/min na mU na ml; znázorněno v levé horní části grafu), zatímco účastníci studie s nejvyššími hodnotami eGFR i nejnižšími hodnotami BMI měl nejvyšší střední ISI (7,4 mg/min na mU na ml; znázorněno v pravé dolní části grafu). Zdůrazněné zakřivení vrstevnic naznačuje interakci mezi BMI a eGFR ve spojení s ISI. Na obrázku 1a jsou pacienti s nízkou eGFR (zejména dolní okraj CKD(chronické onemocnění ledvin)stupeň 3 rozsah, w30 ml/min na 1,73 m2) měl nízký ISI (2,9 mg/min na mU na ml, a tudíž rezistentní na inzulín) i s BMI v normálním rozmezí (20- 24,9 kg/m2). Při vyšším eGFR došlo k větší změně ISI na jednotku změny BMI. Například při eGFR 90 ml/min na 1,73 m2průměrný ISI byl 6,3 při BMI 20 kg/m2a pouze 4,6 při BMI 30 kg/m2rozdíl 1,7 jednotky. P-hodnota pro interakci byla 0,046, což ukazuje na rozdíly v asociaci mezi BMI a ISI při nižším versus vyšším eGFR. Podobné vzorce interakcí byly pozorovány v interakčních analýzách s použitím log leptinu místo BMI (doplňkový obrázek S1). Při nízkém eGFR 30 ml/min na 1,73 m2průměrný ISI zůstal nízký na 3.0 mg/min na mU na ml, s rostoucími hodnotami log leptinu z 1,4 na 2,9. Při vyšším eGFR 90 ml/min na 1,73 m2podobné zvýšení log leptinu (z 1,4 na 2,9) bylo spojeno s významným poklesem průměrného ISI ze 7,8 na 5,4 mg/min na mU na ml. Hodnota P pro interakci byla 0,01, což ukazuje na významné rozdíly v asociaci mezi log leptinem a ISI při nižším versus vyšším eGFR.
Obrázek 1b ukazuje diferenciální sklony pro lineární vztah mezi ISI a eGFR napříč kategoriemi BMI. Regresní sklon pro asociaci mezi eGFR a ISI byl větší u neobézních ve srovnání s obézními subjekty. A 1-SD (28 ml/min na 1,73 m2) nižší eGFR bylo spojeno s významnou 1.{1} a pouze o {{30}}.51-jednotka nižší (95 procent CI {{10}},98, -0.05 ) ISI mezi obézními účastníky (P pro interakci=0.04). Mezi neobézními subjekty po úpravě na log IL-6, log hsCRP, log leptin a log adiponektin zůstala nižší eGFR spojena s významně nižší ISI (b=-1,36; 95% CI {{20 }}.02, - 0.70) (tabulka 2). U obézních účastníků došlo k významnému zeslabení regresního sklonu mezi eGFR a ISI (b=-0,40; 95% CI=-0,83, 0,04), který již nebyl významný. V modelech dodatečně upravených podle demografických údajů (věk, pohlaví a rasa) byly podobné vzorce pozorovány u neobézních (b=-1,14; 95% CI=-1,80, -0,48) a obézní (b=-0,25; 95% CI=-0,88, 0,39) pacientů. Našli jsme podobné vzorce v analýze omezené na kontrolní subjekty. Po úplném přizpůsobení demografickým údajům (věk, pohlaví a rasa), log IL-6, log hsCRP, log leptinu a log adiponektinu, 1-nižší SD eGFR zůstalo spojeno s významnou 2.{{{101} o 50}}jednotku nižší (95procentní CI=-3,96, -0,15) ISI u neobézních subjektů, ale pouze o nevýznamnou 0.{57}}jednotku nižší (95procentní CI {{59} },01, 0,41) ISI mezi obézními subjekty. Obrázek 1c ukazuje strmější regresní sklon pro asociaci 1-SD vyššího BMI s ISI mezi účastníky s eGFR $60 (b=-0,97; 95% CI=-1,55, {{71 }}.38) ve srovnání s pacienty s eGFR<60 (b="-0.43;" 95%="" ci="-0.82," -="">
Cistanche může zlepšit funkci ledvin
Vztah mezi eGFR, BMI a HOMA-IR
Log HOMA-IR nepřímo koreloval s eGFR (r=-0,49) a pozitivně koreloval s BMI (r=0,52) a log leptinem (r=0,46). Obrázek 2a ukazuje asociaci HOMA-IR s eGFR a BMI. Skóre HOMA-IR bylo nižší u osob s vyšším eGFR ve srovnání s nižším eGFR při jakékoli hodnotě BMI. Například při BMI 30 kg/m2HOMA-IR byla 2,1 pro osoby s eGFR 120 ml/min na 1,73 m2ve srovnání s 4,8 u osob s eGFR 30 ml/min na 1,73 m2. Proto osoby s vyšší eGFR (120 ml/min na 1,73 m2) byli významně citliví na inzulin (nízká HOMA-IR) i s BMI v rozmezí obezity. Ještě důležitější je, že změna HOMA-IR na jednotku změny BMI byla větší při nižším eGFR ve srovnání s vyšším eGFR (jak dokládá větší gradient obrysů při nižším vs. vyšším eGFR). U osob s vyšší eGFR (120 ml/min na 1,73 m2), HOMA-IR skóre zůstalo nízké na 2,1 s rostoucími hodnotami BMI z 20 na 30 kg/m2. Při nižším eGFR 30 ml/min na 1,73 m2, podobný gradient v BMI (20 až 30 kg/m2) bylo spojeno s významným zvýšením průměrného HOMA-IR z 2,1 na 4,8. Hodnota P pro interakci byla 0,005, což ukazuje na významné rozdíly ve spojení mezi BMI a HOMA-IR při nižším versus vyšším eGFR. Podobné vzorce interakcí byly pozorovány v interakčních analýzách s použitím log leptinu místo BMI (doplňkový obrázek S2) pro spojení s HOMA-IR.
Tabulka 3 ukazuje upravené průměrné rozdíly ve skóre HOMA-IR pro účastníky klasifikované jako CKD/neobézní, obézní/bez CKD(chronické onemocnění ledvin)a CKD/obézní účastníci ve srovnání s referenční skupinou bez CKD/neobézních. V modelu 1 byl průměrný rozdíl (b=4.39) ve skóre HOMA-IR pro skupinu CKD/obézní větší než součet průměrných rozdílů pro CKD/neobézní (b=1. 91) a skupiny bez CKD/obézní (b=1.78), což naznačuje významnou synergickou interakci (P pro interakci < 0.001)="" mezi="" ckd="" a="" obezitou="" s="" ohledem="" na="" vyšší="" průměr="" homa-ir="" skóre.="" po="" úplné="" úpravě="" na="" demografické="" údaje,="" zánětlivé="" markery="" a="" adipocytokiny="" měli="" pacienti="" s="" ckd="" (obézní="" i="" neobézní)="" stále="" vyšší="" skóre="" homa-ir="" ve="" srovnání="" s="" referenční="" skupinou="" bez="" ckd/neobézní,="" zatímco="" obézní="" účastníci="" se="" zachovaným="" egfr="" již="" neměli="" významně="" nižší="" homa="" -ir="" skóre.="" diskuse="" zkoumali="" jsme="" souvislost="" egfr="" a="" míry="" adipozity="" (bmi="" a="" sérový="" leptin)="" se="" svalovou="" a="">citlivost na inzulínv nediabetické populaci zahrnující pacienty s CKD(chronické onemocnění ledvin)stadium 3 a 4 a osoby se zachovanou eGFR. Naše zjištění naznačují, že eGFR a BMI jsou oba nezávisle spojeny s citlivostí na inzulín, ale že síla spojení mezi BMI acitlivost na inzulínse významně liší mezi hladinami eGFR a fenotypem citlivosti na inzulín.
Kosterní svalcitlivost na inzulínnebo ISI odvozené od svorky bylo do značné míry sníženo při nízké eGFR a méně silně spojeno s BMI (nebo leptinem) při nízkém eGFR. Mezitím byla asociace BMI s jaterní inzulínovou senzitivitou (HOMA-IR) výraznější při nižších hladinách eGFR, přičemž postupně vyšší hladiny BMI korelovaly s významně vyšší jaterní inzulínovou rezistencí (zvýšená HOMA-IR). Tudíž obézní pacienti s CKD měli výrazně výraznou jaterní inzulínovou rezistenci (zvýšenou HOMA-IR) nad rámec toho, co se očekávalo od nezávislého příspěvku sníženého eGFR a vysokého BMI, což zdůrazňuje synergickou interakci mezi obezitou a CKD(chronické onemocnění ledvin).
Pacienti s CKD mají zvýšené riziko kardiovaskulární (KV) mortality, což není zcela vysvětleno tradičními KV rizikovými faktory. 17 Inzulinová rezistence je spojena se zvýšeným rizikem KVO i bez diabetu18 a je považována za „netradiční“ KV rizikový faktor u CKD(chronické onemocnění ledvin)19 prostřednictvím svých účinků na zánět, endoteliální funkci a oxidační stres.20-23 Současné důkazy naznačují, že inzulinová rezistence může také urychlit progresi onemocnění ledvin.24,25 Kromě toho naše skupina26 dříve uvedla, že inzulinová rezistence může mít významný roli při plýtvání energií proteinů u CKD, zejména u pacientů s udržovací hemodialýzou.27 Charakterizace základních mechanismů je klíčová pro vývoj intervencí, které mohou zlepšit inzulinovou rezistenci a její důsledky u CKD.
Inzulinová rezistence je přítomna i v časnějších stádiích CKD(chronické onemocnění ledvin),28 a její prevalence se zvyšuje s dalším poklesem vfunkce ledvin.29 Ačkoli patofyziologie inzulinové rezistence u urémie byla rozpoznána a prozkoumána po desetiletí, důkazy související s účinky středně těžkého chronického onemocnění ledvin a adipozity na inzulinovou rezistenci zůstávají nejasné. Fliser a kol. uvedli, že nebyla pozorována žádná korelace mezi eGFR acitlivost na inzulínměřeno iv glukózovým tolerančním testem.28 Studie naznačují, že BMI byl primární determinant inzulinové rezistence napříč CKD(chronické onemocnění ledvin)spektrum u nediabetických pacientů s CKD stadia 3 a 4, měřeno hyperinzulinemicko-euglykemickou svorkou30 a HOMA-IR.5 Na rozdíl od našich výsledků, Kobayashi et al. hlásili korelaci mezifunkce ledvina citlivost na inzulín měřená svorkou u nediabetických pacientů s různými stádii CKD(chronické onemocnění ledvin).24 In addition, data from the Uppsala Longitudinal Study of Adult Men study, which included a cohort of elderly men with baseline eGFR >50 ml/min na 1,73 m2, prokázal pozitivní korelaci mezi eGFR acitlivost na inzulínměřeno svorkovou technikou.31
Cistanche může zlepšit funkci ledvin
Naše současná zjištění zavádějí pojem, který snižujefunkce ledvininteraguje s BMI v kontextu perifercitlivost na inzulín. Zdá se, že při nižších hladinách eGFR je příčinou periferní inzulínové rezistence onemocnění ledvin, zatímco při vyšším eGFR může být BMI primárním regulátorem periferní inzulínové rezistence nezávisle na eGFR. Patofyziologie periferní inzulinové rezistence související s nízkou eGFR je komplexní a pravděpodobně multifaktoriální. Potenciální faktory zahrnují sníženou clearance inzulinu a adipocytokinů, chronický zánět, metabolickou acidózu, zvýšený oxidační stres, uremické toxiny, nedostatek vitaminu D, nekontrolovaný sekundární hyperparatyreoidismus a anémii.32 Domníváme se, že dysregulace adipocytokinu může být nejdůležitějším faktorem podporujícím inzulínovou rezistenci a vzorce interakce pozorované v této studii.
Naše studie dále navrhuje odlišné vzorce pro ISI a HOMA-IR. Ačkoli vyšší BMI je spojen se sníženým ISI na všech úrovních eGFR, velikost této asociace je nižší, když eGFR klesá. Při eGFR 30 ml/min na 1,73 m2, subjekty vykazují výraznou periferní inzulínovou rezistenci bez ohledu na jejich BMI. Naproti tomu korelace BMI s jaterní inzulinovou rezistencí, měřená pomocí HOMA-IR, je větší při nižších hladinách Fr. Tento rozdíl ve výsledcích mezi periferní a jaterní inzulinovou rezistencí je v souladu s literaturou týkající se existence periferní inzulinové rezistence u CKD(chronické onemocnění ledvin).
Naše výsledky také naznačují, že zánět a dysregulace adipocytokinu potenciálně hrají klíčovou roli v periferní inzulínové rezistenci u obézních pacientů, což je v souladu se současnou literaturou. Hromadné důkazy poskytly v posledních desetiletích přímou souvislost mezi zánětem a obezitou vyvolanou inzulinovou rezistencí. Bylo zjištěno, že prozánětlivé cytokiny pocházející z tukové tkáně, jako je tumor nekrotizující faktor-a (TNF-a), hrají roli v inzulinové rezistenci spojené s obezitou.33 Zánětlivé cytokiny (TNF-a, IL-6) a jaderné o faktorech-kB (NF-kB) je známo, že indukují inzulínovou rezistenci zvýšenou serinovou fosforylací substrátu inzulínového receptoru 1 (IRS-1).34–36Chronické onemocnění ledvinindukuje systémový zánět prostřednictvím dysfunkce tukové tkáně, která v kombinaci se sníženou clearance adipocytokinů zhoršuje necitlivost na metabolické účinky inzulínu.
Současné důkazy týkající se působení inzulinu v játrech u CKD(chronické onemocnění ledvin)zůstává nejasné. Dřívější studie DeFronza a kol.29 a Friedmana a kol.37 dokumentovaly, že změněný účinek inzulínu u CKD je primárně způsoben dysfunkcí vychytávání glukózy do kosterního svalstva. Rubenfeld a Garber38 však uvedli zvýšenou produkci glukózy u CKD(chronické onemocnění ledvin)pacienti převážně ze zvýšené glukoneogeneze měřené pomocí radioaktivně značeného alaninu, což naznačuje periferní i jaterní inzulínovou rezistenci. V současné studii uvádíme, že skóre HOMA-IR je nejvyšší při nízkých hladinách eGFR. Studie ukázaly, že snížená eGFR vede k hyperinzulinémii (v důsledku snížené clearance), která je spojena se sníženou expresí GLUT4, zhoršenou inzulínovou signalizací a periferní inzulínovou rezistencí. Namísto snížené endogenní produkce inzulínu k obnovení homeostázy dochází k maladaptivní reakci, která je charakterizována zvýšenou produkcí inzulínu k překonání inzulínové rezistence, která sama udržuje inzulínovou rezistenci. V kontextu souběžně sníženého eGFR, snížené clearance inzulínu a adipocytokinu a hyperinzulinémie tedy progresivně vyšší BMI nebo zvýšená adipozita koreluje se zhoršující se inzulínovou rezistencí. To může částečně vysvětlovat, proč synergická interakce současně nízkého eGFR a vysokého BMI koreluje s mnohem vyšším skóre HOMA-IR, než se očekávalo z jediného příspěvku buď nízkého eGFR nebo vysokého BMI, jak je vidět v tabulce 3.
Mezi omezení této studie patří průřezový design, který zvyšuje možnost obrácené kauzality a omezuje kauzální závěry mezi CKD(chronické onemocnění ledvin)a inzulínovou rezistenci. Naše studie měla navíc relativně malou velikost vzorku s nedostatečným párováním kontrol. Údaje z větších prospektivních studií by posílily potenciál pro kauzální závěry. Také naše studovaná populace se skládá převážně z pacientů s CKD(chronické onemocnění ledvin)stadium 3, což omezuje generalizovatelnost na pacienty s pokročilejším CKD. Dalším omezením je použití BMI jako náhrady adipozity v populaci CKD. Skutečnost, že BMI nezahrnuje plýtvání energií proteinů u pacientů s CKD, může vést k nesprávné klasifikaci pacientů se sarkopenickou obezitou jako normální, když jejich procento tělesného tuku by je ve skutečnosti klasifikovalo jako obézní. To se běžně označuje jako „paradox obezity“.39 Mezi silné stránky naší studie patří použití zlatého standardu hyperinzulinemicko-euglykemické svorky k měření periferníchcitlivost na inzulína zařazení účastníků s dostatečně širokým rozsahem eGFR ke zkoumání souvislosti s citlivostí na inzulín napříč úrovněmi BMI.
Závěrem lze říci, že ačkoli onemocnění ledvin a adipozita jsou oba nezávislé faktory přispívající k inzulínové rezistenci u CKD(chronické onemocnění ledvin), příspěvek BMI k inzulínové rezistenci závisí na stadiu onemocnění ledvin. Nižší eGFR je spojena s narušeným působením inzulínu v periferních tkáních bez ohledu na adipozitu. Toto spojení eGFR scitlivost na inzulínZdá se, že je primárně zprostředkován zánětem a dysregulací adipocytokinu u obézních subjektů, ale ne u neobézních pacientů. Nízký eGFR a obezita jsou spojeny s výraznou inzulínovou rezistencí v játrech, což zvýrazňuje synergickou interakci mezi funkcí ledvin a obezitou v jaterní inzulínové rezistenci. K prozkoumání základních mechanismů inzulinové rezistence u CKD jsou zapotřebí další studie(chronické onemocnění ledvin).
Cistanche může zlepšit funkci ledvin
REFERENCE
1. Smith D, DeFronzo RA. Inzulinová rezistence u urémie zprostředkovaná postvazebnými defekty. Kidney Int. 1982;22:54–62.
2. Hung A, Pupim L, Yu C, a kol. Determinanty C-reaktivního proteinu u chronicky hemodialyzovaných pacientů: význam použití dialyzačního katétru. Hemodiallysis Int. 2008;12:236–243.
3. Hung AM, Ellis CD, Shintani A, et al. Antagonista IL-1beta receptoru snižuje zánět u hemodialyzovaných pacientů. J Am Soc Nephrol. 2011;22:437–442.
4. Hung AM, Ikizler TA. Faktory určující inzulínovou rezistenci u chronicky hemodialyzovaných pacientů. Contrib Nephrol. 2011;171: 127–134.
5. Trirogoff ML, Shintani A, Himmelfarb J, et al.Index tělesné hmotnostia tuková hmota jsou primárními koreláty inzulinové rezistence u nediabetického stadia 3–4chronické onemocnění ledvinpacientů. Am J Clin Nutr. 2007;86:1642–1648.
6. Ramos LF, Shintani A, Ikizler TA a kol. Oxidační stres a zánět jsou spojeny s adipozitou u středně těžkého až těžkého CKD(chronické onemocnění ledvin). J Am Soc Nephrol. 2008;19:593–599.
7. Nanayakkara PW, Le Poole CY, Fouque D, a kol. Plazmatická koncentrace adiponektinu má u pacientů s K/DOQI inverzní a nelineární souvislost s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace 3- 5chronické onemocnění ledvin. Clin Nephrol. 2009;72:21–30.
8. Nordfors L, Lonnqvist F, Heimburger O, a kol. Nízká exprese genu pro leptin a hyperleptinémie u chronického selhání ledvin. Kidney Int. 1998;54:1267–1275.
9. Hung AM, Sundell MB, Egbert P a kol. Srovnání nových a běžně používaných indexůcitlivost na inzulínu afroamerických pacientů s chronickou hemodialýzou. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:767–774.
10. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technika: metoda pro kvantifikaci sekrece inzulínu a rezistence. Am J Physiol. 1979;237:E214–E223.
11. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, a kol. Hodnocení modelu homeostázy: inzulínová rezistence a funkce beta-buněk z plazmatické glukózy nalačno a koncentrací inzulínu u člověka. Diabetologie. 1985;28:412–419.
12. Katz A, Nambi SS, Mather K, et al. Kvantitativnícitlivost na inzulínkontrolní index: jednoduchá a přesná metoda pro hodnocení citlivosti na inzulín u lidí. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:2402–2410.
13. Shoji T, Emoto M, Nishizawa Y. Index HOMA pro hodnocení inzulinové rezistence u pacientů se selháním ledvin. Nephron. 2001;89:348–349.
14. Kanauchi M, Akai Y, Hashimoto T. Validace jednoduchých indexů k posouzenícitlivost na inzulína funkce beta-buněk pankreatu u pacientů s renální dysfunkcí. Nephron. 2002;92:713–715.
15. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. Nová rovnice pro odhad rychlosti glomerulární filtrace. Ann Intern Med. 2009;150: 604–612.
16. Harrell FE Jr. Strategie regresního modelování s aplikacemi na lineární modely, logistickou a ordinální regresi a analýzu přežití. druhé vydání. New York: Springer; 2015.
17. Go AS, Chertow GM, Fan D a kol.Chronické onemocnění ledvina rizika úmrtí, kardiovaskulárních příhod a hospitalizace. N Engl J Med. 2004;351:1296–1305.
18. Laakso M. Inzulinová rezistence a ischemická choroba srdeční. Curr Opin Lipidol. 1996;7:217–226.
19. Kosmas CE, Silverio D, Tsomidou C, a kol. Vliv inzulínové rezistence achronické onemocnění ledvinna záněty a kardiovaskulární onemocnění. Clin Med Insights Endokrinol Diabetes. 2018;11, 1179551418792257.
20. Shinohara K, Shoji T, Emoto M, et al. Inzulinová rezistence jako nezávislý prediktor kardiovaskulární mortality u pacientů s terminálním onemocněním ledvin. J Am Soc Nephrol. 2002;13: 1894–1900.
21. Becker B, Kronenberg F, Kielstein JT, et al. Renální syndrom inzulínové rezistence, adiponektin a kardiovaskulární příhody u pacientů s onemocněním ledvin: studie mírného a středně těžkého onemocnění ledvin. J Am Soc Nephrol. 2005;16:1091–1098.
22. Takenaka T, Kanno Y, Ohno Y a kol. Klíčová role inzulinové rezistence při cévním poranění u hemodialyzovaných pacientů. Metabolismus. 2007;56:153–159.
23. Kosmas CE, Silverio D, Tsomidou C, a kol. Vliv inzulínové rezistence a chronického onemocnění ledvin na záněty a kardiovaskulární onemocnění. Clin Med Insights Endokrinol Diabetes. 2018;11, 1179551418792257–1179551418792257.
24. Kobayashi S, Masato K, Moriya H, et al. Inzulinová rezistence u pacientů schronické onemocnění ledvin. Am J Kidney Dis. 2005;45:275–280.
25. Kaartinen K, Syrjänen J, Pörsti I, et al. Inzulinová rezistence a progrese IgA glomerulonefritidy. Transplantace nefrolového číselníku. 2006;22:778–783.
26. Deger SM, Sundell MB, Siew ED, et al. Inzulinová rezistence a metabolismus proteinů u pacientů s chronickou hemodialýzou. J Renální Nutr. 2013;23:e59–e66.
