Intimní komunikace v mikroprostředí nádoru: Stromální faktory fungují jako orchestr

Abstraktní

Rozsáhlé studie nádorového mikroprostředí (TME) v posledním desetiletí změnily pohled na rakovinu jako na nádorové buňky centrické onemocnění. Nádorové mikroprostředí, zvláště nazývané teorie „semen a půdy“, se ukázalo jako klíčový determinant ve vývoji rakoviny a terapeutické odolnosti. TME sestává hlavně z nádorových buněk, stromálních buněk, jako jsou fibroblasty, imunitní buňky a další nebuněčné složky. V rámci TME důvěrná komunikace mezi těmito složkami do značné míry určuje osud nádoru. Klíčové role stromatu, zejména fibroblastů spojených s rakovinou (CAF), nejběžnější složky v TME, byly odhaleny v tumorigenezi, progresi tumoru, terapeutické odpovědi a tumorové imunitě. Lepší pochopení funkce TME vrhá světlo na terapii nádorů. V tomto přehledu shrnujeme nově vznikající chápání stromálních faktorů, zejména CAF, v progresi rakoviny, lékové rezistenci a nádorové imunitě s důrazem na jejich funkce v epigenetické regulaci. Kromě toho bude dále diskutován význam epigenetické regulace při přetváření TME a základní biologické principy, na nichž je založena synergie mezi epigenetickou terapií a imunoterapií.

cistanche výhody pro muže-posilují imunitní systém

Klíčová slova: Nádorové mikroprostředí, fibroblasty spojené s rakovinou, epigenetická regulace, imunoterapie

Pozadí

Rakovina je celosvětově jednou z hlavních život ohrožujících chorob. Ačkoli bylo dosaženo podstatných zlepšení v paradigmatech časné detekce a léčby, recidiva nádoru, metastázy a terapeutická rezistence zůstávají hlavními problémy téměř u všech druhů rakoviny. Lepší pochopení základního mechanismu vývoje a progrese nádoru může poskytnout příležitosti pro léčbu rakoviny. Genomová nestabilita a mutace v rakovinných buňkách byly považovány za základní hnací vlastnosti během progrese rakoviny; proto byly rozsáhlé studie z velké části omezeny na epiteliální složku nádorů. Nádor však není ostrov pocházející z rakovinných buněk, ale spíše komplexní buněčný ekosystém. Teorii „semen a půdy“ poprvé navrhl Stephen Paget v roce 1889 k interpretaci preferencí rakovinných buněk při metastázování do orgánů [1, 2]. Tato teorie poprvé zdůrazňuje důležitost hostitelského prostředí pro vznik nádorových metastáz vedle vnitřních vlastností rakovinných buněk. Má také důležitý referenční význam pro pochopení tumorigeneze, progrese tumoru a lékové rezistence u rakoviny. Udržování a progrese nádorů jsou vysoce podporovány nádorovým mikroprostředím (TME), také nazývaným nádorové stroma, které zahrnuje především fibroblasty, imunitní buňky, bazální membránu, extracelulární matrix a vaskulatuře [3]. Jako nejhojnější buněčný typ v TME hrají fibroblasty spojené s rakovinou, které se transdiferencují od svých hlavních prekurzorů, normálních fibroblastů, klíčovou roli v progresi nádoru. Souhra mezi rakovinnými buňkami a CAF, která ovlivňuje tumorigenezi a vývoj tumoru z téměř všech aspektů, je v posledních letech stále více odhalována.

Epigenetické regulace, včetně methylace DNA, modifikace histonů, remodelace chromatinu a regulace nekódující RNA, mění genovou expresi, aniž by ovlivnily zárodečné sekvence DNA. Kromě genetických mutací je epigenetická dysfunkce považována za důležitý znak rakoviny. Bylo široce uznáváno, že epigenetické změny mohou řídit onkogenezi a podporovat progresi rakoviny rozsáhlou regulací aberantní exprese genů souvisejících s rakovinou a imunitních genů. V rakovinných buňkách je transkripce protoonkogenů běžně posílena v důsledku hyperacetylace promotoru, zatímco geny potlačující nádory jsou potlačeny hypoacetylací promotoru a hypermethylací DNA. Mnoho rakovin vykazuje globální ztrátu metylace DNA v celém genomu, se zisky metylace DNA primárně na ostrovech CpG, což potlačuje geny, které řídí progresi rakoviny [4]. Epigenetická dysfunkce jako jeden z nejdůležitějších mechanismů zásadně přetváří mikroprostředí nádoru změnou fenotypů rakovinných buněk, buněk stromatu asociovaných s nádorem a imunitních buněk. Reverzibilita epigenetických modifikací umožnila farmakologické intervence s potenciálními terapeutickými strategiemi buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s jinými terapiemi. Zejména epigenetická činidla prokázala velký potenciál pro synergii s imunoterapií rakoviny, jako je blokáda imunitního kontrolního bodu (ICB), díky jejich silné schopnosti konvertovat TME na více imunopermisivní typ.

V tomto přehledu shrnujeme nejnovější poznatky o stromálních faktorech, zejména CAF, v progresi rakoviny, terapeutické rezistenci a nádorové imunitě se zvláštním důrazem na jejich funkce v epigenetické regulaci. Kromě toho bude dále diskutován význam epigenetické regulace při přetváření TME a základní biologické principy, na nichž je založena synergie mezi epigenetickou terapií a imunoterapií.

Výhody cistanche tubulosa-Antitumor

Interakce CAF-nádorová buňka reguluje progresi nádoru a terapeutickou odpověď

Jako hlavní složka nádorového stromatu hrají CAF ústřední roli ve zkřížené komunikaci mezi buňkami v nádorech. V této části se zaměříme především na kolorektální karcinom představující solidní nádory, u kterých byly transkripční signatury CAF spíše než nádorových buněk robustně spojeny se špatnou prognózou onemocnění a relapsem napříč různými klasifikacemi [5, 6]. V klasifikaci konsenzuálního molekulárního subtypu (CMS), která popisovala důkladně prostudovanou a robustní stratifikační strategii pro CRC ve velkých kohortách pacientů, byly CAF úzce spojeny s rozvojem CRC [7, 8]. Subtyp 4 (CMS4), mezenchymální podtyp, s nadměrným zastoupením stromálního podpisu, předpovídal agresivnější stadia nádoru a horší prognózu.

Secernované efektory a onkogenní signalizace

Protumorigenní funkce CAF u CRC se může projevovat hlavně prostřednictvím secernovaných faktorů, jako jsou růstové faktory, cytokiny, chemokiny nebo exozomy, včetně rodiny transformujících růstových faktorů (TGF- ), interleukinu (IL)-6, IL{{ 2}}, IL-11, Wnt, hepatocytový růstový faktor (HGF), IL-17A, Netrin-1, leukemický inhibiční faktor (LIF), secernovaný glykoprotein stanniokalcin-1 (STC1), fbroblastový růstový faktor 1 (FGF1), stromální buňky derivovaný faktor-1 (SDF-1) a kostní morfogenetické proteiny (BMP) [9–15].

V systému nekontaktní kokultivace bylo zjištěno, že kondicionované médium z CAF spíše než z normálních fibroblastů podporuje proliferaci [16], migraci a invazi [17, 18] buněk CRC. TGF- je jedním z nejdůležitějších cytokinů vylučovaných hlavně CAF a je vysoce exprimován na okrajích invazivních nádorů. Je zajímavé, že výrazná aktivace TGF byla nalezena také u CRC podtypu CMS4 [7]. Aktivace signalizace TGF-/Smad2 v CAF stimulovaných buňkami CRC zvyšuje expresi -SMA a diferenciaci CAF na myofibroblastický fenotyp, což vede k expresi proteinů souvisejících s invazí, jako jsou matrix metaloproteinázy (MMP) [19]. Vyvinutím modelů odvozených od pacientů k rozboru mikroprostředí interakce mezi CAF a nádorovými buňkami jsme také popsali TGF- 2 secernovaný CAF, člen rodiny TGF, indukující expresi zinkového prstu 2 (GLI2) rodiny GLI. , důležitý efektor Hedgehog signalizace, jako převládající cesta k podpoře kmene CRC a chemorezistence [20] (obr. 1). Endoglin, transmembránový přídatný receptor TGF-, který je exprimován v CAF v CRC a jeho metastatických vzorcích, se podílí na invazi zprostředkované CAF a metastázování prostřednictvím aktivace signalizace TGF [21]. Integrin 6 exprimovaný CRC byl navíc schopen zvýšit aktivaci CAF prostřednictvím aktivního TGF- a bylo zjištěno, že aktivované CAF podporují invazi buněk CRC [11].

Interleukin-6/převodník signálu a aktivátor transkripce 3 (IL-6/STAT3) je klíčovou a dobře známou cestou zprostředkující maligní progresi u CRC [22, 23]. CAF v mikroprostředí nádoru hrají aktivní roli při udržování aktivace STAT3 u CRC. Heichler a kol. zjistili, že hladina p-STAT3 aktivovaného IL-6/IL-11 sekretovaného CAF úzce korelovala s přežitím pacientů s CRC [24]. TGF- -stimulované CAF aktivují signalizaci STAT3 v rakovinných buňkách a zprostředkovávají metastázy nádoru prostřednictvím sekrece IL-11 [25]. Aktivace STAT3 ve fibroblastech navíc podporuje expresi periostinu, multifunkčního proteinu extracelulární matrix, který v konečném důsledku usnadňuje rozvoj CRC aktivací YAP/TAZ zprostředkovanou integrin-FAK-Src dráhou [26]. Nedávno naše práce ukázala, že IL-6 by mohl podporovat epiteliálně-mezenchymální přechod (EMT), migraci a invazi buněk CRC prostřednictvím upregulace -2 glykoproteinu 1 bohatého na leucin (LRG-1). ), u kterého bylo zjištěno, že je přímým transkripčním cílem STAT3 [18]. Blokování osy IL-6/LRG-1 pozoruhodně zeslabuje metastázy v xenoimplantátovém myším modelu CRC. IL-6-aktivovaný STAT3 v CAF také reguluje transkripční vzorce spojené s angiogenezí. V geneticky upraveném myším modelu podporuje konstitutivní aktivace STAT3 ve fibroblastech růst CRC, který je blokován inhibicí proangiogenní signalizace [24]. Bylo také uvedeno, že sekrece IL-6 z CAF podporuje angiogenezi zvýšením produkce klíčového angiogenního faktoru, vaskulárního endoteliálního růstového faktoru A (VEGFA) z endoteliálních buněk [27]. Bylo také popsáno, že IL-6 podporuje vlastnosti podobné kmenům kolorektálního karcinomu prostřednictvím indukce deacetylace antigenu 1 souvisejícího s fos (FRA1) [28]. Zacílení na mikroprostředí prostřednictvím STAT3 a jeho související signalizace tedy může poskytnout slibnou terapeutickou příležitost pro léčbu CRC. Sanchez-Lopez a kol. uvedli, že cílení na receptor inzulínu podobného růstového faktoru-1 (IGF-1R) a STAT3 snížilo proliferaci CRC a zvýšilo apoptózu inhibicí aktivace CAF a zánětu [29].

Obr. 1 CAF regulují progresi nádoru a terapeutickou odpověď. Naše nedávná práce ukázala, že CAF podporují progresi nádoru a terapeutickou rezistenci prostřednictvím různých mechanismů. CAF vylučují IL6 a IL8, které aktivují dráhu JAK2-STAT3. Fosforylovaný BRD4 závislý na JAK{5}} interaguje se STAT3, aby moduloval remodelaci chromatinu (přeprogramování zesilovače/superenhanceru) a podpořil expresi onkogenu, což vede k rezistenci vůči BETi a progresi nádoru. IL6 také indukuje expresi LRG1 prostřednictvím transaktivace závislé na STAT{11}}, která podporuje EMT a metastázy. CAF-sekretovaný TGF- 2 indukoval expresi GLI2, která synergizuje s hypoxií indukovaným HIF1, aby podpořila vznik CRC a chemorezistenci

Signalizace Wnt/beta-catenin, jedna z nejvíce aktivovaných drah u CRC, byla pozorována přednostně v nádorových buňkách lokalizovaných blízko stromálních myofibroblastů. Faktory sekretované myofbroblasty, konkrétně hepatocytární růstový faktor (HGF), aktivují beta-katenin-dependentní transkripci a následně obnovují fenotyp kmenových rakovinných buněk ve více diferencovaných nádorových buňkách jak in vitro, tak in vivo [30]. Kromě toho Straussman a spol.

zjistili, že HGF secernovaný CAF aktivuje signální dráhy MAPK a PI3K-AKT, což vede k rezistenci vůči inhibitorům RAF u BRAF-mutantních rakovinných buněk [31]. Wnt2 odvozený od CAF může navíc zvýšit angiogenezi tumoru [32] prostřednictvím upregulace některých proangiogenních proteinů a podporovat buněčnou invazi a migraci u CRC [33].

Epigenetická regulace

Spolu s rozsáhlou regulací signalizační transdukce a transkriptomu nádorových buněk může nové zapojení epigenetické krajiny v nádorových buňkách nebo CAF také modulovat rozsah a kvalitu odpovědi na protinádorovou léčbu a celkový výsledek onemocnění. Agrawal a kol. zjistili, že fibroblasty podporují buněčnou proliferaci a variabilně ovlivňují expresi enzymů regulujících methylaci DNA, čímž zlepšují demetylaci vyvolanou decitabinem v buňkách CRC a zvyšují jejich kmenovost [34]. Protein 4 obsahující bromodoménu (BRD4), epigenetický snímač acetylace histonů, je vysoce exprimován v různých typech nádorových buněk a může tyto nádorové buňky chránit před cílenou terapií [35–38] a imunogenní buněčnou smrtí [39–41]. . Naše nedávná práce prokázala mechanismus nádorového mikroprostředí, kterým CAF-asociovaná zánětlivá parakrinní IL6/IL{11}}JAK2 signalizace indukuje aktivaci BRD4 fosforylací v CRC, což vede k přeprogramování chromatinu prostřednictvím zvýšené aktivity zesilovače a superenhanceru. Je zajímavé, že remodelace chromatinu indukovaná IL6/IL8 odvozeným od CAF byla stanovena prostřednictvím konvergence společného obsazení p-BRD4 a STAT3 na souboru klíčových onkogenů spojených s růstem nádoru a metastázami, jako je MYC, chemokinový ligand motiv CXC (CXCL )1 a CXCL2. Kromě toho se nekódující RNA také podílejí na progresi nádoru zprostředkované CAF a terapeutické rezistenci. Několik studií uvádí, že CAF vykonávají svou roli přímým přenosem exozomů do buněk CRC, což vede k významnému zvýšení hladin nekódující RNA v buňkách CRC [42–44]. Bylo zjištěno, že všechny lncRNA CCAL (kolorektální rakovina-asociovaná lncRNA) [44], lncRNA H19 [43] a miR-92a-3p [42] přenesené prostřednictvím exozomů mohou aktivovat Wnt/ - kateninová dráha v CRC, pak potlačuje buněčnou apoptózu, podporuje buněčnou kmenovost a/nebo uděluje rezistenci k chemoterapii.

rostlina cistanche zvyšující imunitní systém

Kromě rakovinných buněk jsou CAF také extenzivně regulovány epigenetickými mechanismy v TME. Leukemický inhibiční faktor (LIF) je cytokin vysoce exprimovaný v buňkách CRC, který může inhibovat buněčnou apoptózu a podporovat chemorezistenci prostřednictvím aktivace signalizace STAT3 [45]. Je zajímavé, že LIF také uvádí, že aktivuje klidové CAF epigenetickým přepínačem. Mechanicky může DNA methyltransferáza 3 beta (DNMT3B), de novo DNA methyltransferáza, která je aktivována způsobem závislým na LIF/STAT{4}}, metylovat CpG místa a umlčet expresi SHP-1 fosfatázy, což vede k aktivace CAF [46]. Editace RNA adenosin-to-inosin (A-to-I) je nově popsaná epigenetická modifikace, o které se předpokládá, že představuje zásadní karcinogenní mechanismus u lidských malignit. Studie s velkou kohortou 627 vzorků kolorektálního karcinomu (CRC) Takeda et al. odhalili, že adenosindeamináza působící na RNA (ADAR), klíčový enzym zapojený do editace RNA A-to-I, byla upregulována jak v rakovinných buňkách, tak ve fibroblastech spojených s rakovinou, což zvýšilo úroveň edice RNA antizymového inhibitoru 1 (AZIN1). Je zajímavé, že kondicionované médium z rakovinných buněk vedlo jak k indukci exprese ADAR1, tak k aktivaci editace AZIN1 RNA v CAF, což má za následek zvýšený invazivní potenciál CAF v TME v tlustém střevě [47].

Tyto studie jasně ukázaly, že nádorové mikroprostředí je komplexním ekosystémem, ve kterém intimní komunikace mezi rakovinnými buňkami a CAF zásadně reguluje vývoj a progresi nádoru. Tyto studie také posílily, že terapeutické strategie zaměřené především na nádorové buňky mohou být nedostatečné k dosažení léčebného výsledku u rakoviny, což bylo opakovaně pozorováno v klinické praxi. Nádorové stroma podporuje přežití rakovinných buněk a odolnost vůči lékům po vystavení těmto terapiím cíleným na nádor, což vede k fatální progresi. Zajímavé je, že Lotti a spol. objevili značný nárůst počtu CAF u pacientů s CRC při podávání chemoterapie. Tyto CAF udržují samoobnovu buněk iniciujících rakovinu a vedou ke zvýšené rezistenci vůči chemoterapii [48]. Zacílení CAF je tedy třeba zvážit, aby se eliminovala rakovina. Je pozoruhodné, že v preklinických a klinických modelech bylo vyvinuto několik strategií pro cílení na CAF a jejich související dráhy [49, 50]. Nicméně je nepravděpodobné, že by samotné zacílení CAF bylo účinné při eliminaci celého nádoru. Kombinační strategie, které společně cílí na nádorové buňky a CAF, mohou vyvolat eradikaci nádoru. To se opírá jak o mechanistické studie rozebírající komplexní souhru mezi buňkami v nádoru, tak o objev spolehlivých biomarkerů pro stratifikaci pacientů, kteří mohou mít prospěch z léčby.

Stojí za zmínku, že výše zmíněný stromální mechanismus k regulaci progrese nádoru a terapeutické odpovědi také hluboce moduluje nádorovou imunitu v rámci TME, což bude diskutováno níže. Například, kromě našeho financování, že signalizace TGF secernovaná CAF a HIF-1 indukovaný hypoxickým prostředím synergicky indukují expresi GLI2 k regulaci kmene nádoru a chemorezistence, je dobře známo, že signalizace TGF hraje zásadní roli v nádorová imunita v TME potlačením protinádorových funkcí různých populací imunitních buněk, včetně T buněk a přirozených zabíječských buněk [51]. Je zajímavé, že GLI2 a HIF-1 také regulují infiltraci a aktivitu T buněk a NK buněk v nádorech [52–59]. Opět je zajímavé, že kromě přímé regulace angiogeneze a metastáz [18, 60] bylo prokázáno, že LRG1 podporuje extravazaci a aktivaci neutrofilů a také reguluje NETózu [61], která se podílí na potlačení imunity nádorů a extracelulárních neutrofilů. metastázy závislé na pastech (NETs) [62, 63]. Pro terapie rakoviny je tedy zapotřebí komplexnějšího pochopení komunikace v rámci nádorového mikroprostředí.

Stromální mechanismy přetvářející TME a imunitní odpověď nádoru

Imunoterapie, konkrétně blokáda imunitního kontrolního bodu (ICB), byla v posledním desetiletí nejslibnějším paradigmatem v léčbě rakoviny. Podle množství lymfocytů inflačních nádorů byly nádory arbitrárně klasifikovány jako „horké tumory“ nebo „studené tumory“ s vysoce nafouknutými nebo nízko nahuštěnými lymfocyty [64]. Zatímco ICB prokázala účinnost u více druhů rakoviny, jako je melanom a rakovina plic, většina pacientů nemůže mít z léčby prospěch, zejména ti s nachlazeními, jako je CRC a rakovina prsu. U těchto „studených nádorů“ vzhledem k chybějící nebo nedostatečné infiltraci nádorových T-buněk léčba ICB zřídka spouští silnou imunitní odpověď, která vede k selhání ICB [65]. Na základě základního mechanismu působení ICB se předpokládá, že několik potenciálních vlastností souvisí s imunoterapeutickou odpovědí, včetně úrovně exprese ligandu 1 programované smrti (PD-L1), imunitního složení v rámci TME (imunitní skóre), neoantigenů a zátěže nádorovými mutacemi [ 66]. Tyto rysy nádorů jsou určeny nejen genetickým stavem nádorových buněk (jako jsou genetické mutace související s nádorovými antigeny a mutační zátěží), ale také stromálními mechanismy, kterými CAF přetvářejí TME prostřednictvím souhry s imunitními buňkami. Mezitím byl také rozsáhle zdokumentován epigenetický mechanismus v TME řídící tyto události, což naznačuje, že určité epigenetické změny by mohly být použity jako potenciální cíle pro imunoterapii.

cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém

Kliknutím sem zobrazíte produkty Cistanche Enhance Immunity

【Požádejte o více】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Souhra mezi CAF a imunitními buňkami za účelem modulace nádorové imunity

Nedávné studie naznačují, že CAF v TME jsou spojeny s imunoterapeutickou odpovědí různými mechanismy. Například CAF a secernovaná ECM slouží jako fyzická bariéra k zabránění dodávání léků a infiltraci imunitních buněk, čímž omezují účinnost imunoterapie [67, 68]. Kromě toho indukce imunitních kontrolních molekul, jako jsou PD-L1, PD-L2 a B7-H3 faktory sekretovanými CAF, exosomy v rakovinných buňkách nebo samotné CAF podstatně indukují vyčerpání a deaktivaci T buněk, což vede k vnitřnímu rezistence na imunoterapii [69]. Navíc cytokiny jako IL-1, IL-6 a TGF-, které mohou být produkovány aktivovanými imunitními buňkami, se široce podílejí na aktivaci CAF [19, 70, 71]. Interakcí s imunitními buňkami, jako jsou T lymfocyty, supresorové buňky odvozené od myeloidů, dendritické buňky a další v rámci TME, mohou CAF vytvořit tzv. imunosupresivní mikroprostředí (obr. 2).

CAF a T lymfocyty

T lymfocyty fungují jako základní modulátory zprostředkovávající imunitní odpověď, která zahrnuje odlišné podtypy, jako jsou cytotoxické CD8+T lymfocyty (CTL), Fox3p+regulační T buňky (Tregs) a CD4+pomocník T (T ) buňky. CTL, nejdůležitější imunitní buňky protinádorové imunity, jsou podstatně modulovány CAF, aby se snížil jejich zánět, růst a protinádorová aktivita. TGF- secernovaný CAF inhibuje expresi cytolytických genů v CTL, které jsou odpovědné za cytotoxicitu nádoru zprostředkovanou CTL [72]. Lakins a kol. zjistili, že CAF izolované z myšího melanomu a plicních nádorů se mohou přímo podílet na prezentaci antigenu, což vede k antigenem zprostředkované aktivaci indukované buněčné smrti (AICD) nádorově reaktivních CD8+T lymfocytů prostřednictvím zapojení PD-L2 a Fas ligand k podpoře imunitního úniku rakoviny [73]. Dále bylo popsáno, že CAF výrazně stimulují migraci buněk Treg a zvyšují jejich infiltraci do nádorových míst u CRC [74]. Secernované faktory odvozené od CAF, jako je TGF- nebo CCL5, jsou také zodpovědné za nábor Tregs a diferenciaci naivních T-buněk na Tregs, což nakonec vyvolává imunosupresi [75–77]. Několik studií ukázalo významný vliv CAF na polarizaci T-buněk. Uvolňování laktátu z CAF například snížilo procento protinádorových T1 buněk a současně zvýšilo Tregs, což vede k imunosupresi u karcinomu prostaty [78]. Jako jeden z nejčastěji vylučovaných cytokinů CAF může TGF- potlačit imunitu typu 2 potlačením odpovědí T2 buněk u rakoviny [79].

CAF a MDSC

Myeloidně odvozené supresorové buňky (MDSC) jsou dobře zdokumentovány pro svou imunosupresivní roli v TME. Uvádí se, že chemokinový ligand 2 s motivem C–C (CCL2) uvolněný z CAF v nádorech jater podporuje nábor MDSC prostřednictvím aktivace STAT3 [80]. Podobně IL-6 a IL-33 produkované CAF byly schopny vzdělávat MDSC v TME hyperaktivací 5-lipoxygenázy (5-LO), čímž zesílily schopnost MDSC k posílení nádorového kmene [81]. Zatímco Yang a kol. zjistili, že nealkoholický hepatocelulární karcinom (HCC) spojený s nealkoholickým ztučněním jater (NAFLD) exprimoval nízké hladiny CCL2 i jiných cytokinů, jako jsou CCL4, CXCL2 a CXCL6, ve srovnání s nenádorovými tkáněmi [82]. Ačkoli je v určitém rozporu s imunosupresivní funkcí CCL2, tato studie prokázala, že CCL4, rozhodující chemokin pro migraci T buněk, je za těchto okolností zodpovědnější. Je zajímavé, že farmakologická inhibice histondeacetylázy 8 (HDAC8), histon H3 lysin 27 (H3K27)-specifického isozymu nadměrně exprimovaného u různých lidských rakovin, zvýšila globální a zesilující acetylaci H3K27, aby reaktivovala produkci CCL4 buňkami HCC, a tím tlumila Tumorogenita HCC v závislosti na T buňkách.

Obr. 2 CAF modulují imunosupresivní mikroprostředí. CAF podporují imunitní supresi a ruší imunitní dozor v TME. CAF vylučují TGF a CCL5 k diferenciaci naivních T buněk na Tregs a k rekrutování Tregs. CCL2, IL6 a IL33 vylučované CAF pomáhají rekrutovat MDSC a posilovat jejich imunosupresivní funkci. CAF podporují NETózu a M2 polarizaci TMA v TME uvolňováním amyloidu nebo IL8. TGF-sekretovaný CAF však potlačuje funkci Th buněk a snižuje infiltraci CTL. Exprese PD-L2 a FasL indukuje AICD v CTL. CAF mohou potlačit DC-zprostředkovanou protinádorovou T buněčnou odpověď a inaktivovat NK buňkami zprostředkované zabíjení nádoru sekrecí PGE2 a IDO. TME: nádorové mikroprostředí; Th: T pomocná buňka; Treg: regulační T buňka; MDSC: supresorová buňka odvozená od myeloidu; TAM: makrofág spojený s nádorem; NK buňka: přirozená zabíječská buňka; AICD: aktivací indukovaná buněčná smrt

CAF a další imunitní buňky

Mnoho zpráv také odhalilo důležitost CAF při zprostředkování úniku nádorové imunity regulací vrozených imunitních buněk, jako jsou dendritické buňky (DC), makrofágy spojené s nádorem (TAM), neutrofily, přirozené zabíječské (NK) buňky a myeloidní buňky. U CRC vedl Wnt2 secernovaný CAF k vyhýbání se imunitnímu dozoru potlačením DC-zprostředkované protinádorové odpovědi T buněk prostřednictvím signálních kaskád SOCS3/p-JAK2/p-STAT3 [83]. Navíc byla nedávno popsána komplexní mapa pro vypracování interakce mezi různými typy buněk v TME CRC s využitím výhod scRNA-seq pomocí klinických vzorků [84]. Je třeba poznamenat, že SPP1+TAM vykazovaly přímou interakci s CAF, což mohlo být způsobeno vazbou MMP2 produkovaného z CAF a SDC2, která byla přednostně exprimována v SPP1+TAM [84]. V souladu s tím další práce Zhang et al. také potvrdil, že CAF podporovaly infiltraci TAM a následnou polarizaci M2 v CRC prostřednictvím IL-8 [85]. Kromě toho by TAM mohly synergizovat s CAF, aby potlačily schopnost zabíjení NK buněk, a tím podporovaly progresi CRC. Neutrofily uvolňují jadernou DNA vázanou na histon a cytotoxická granula jako extracelulární pasti (NET). Nové zjištění prokázalo, že amyloid secernovaný CAF řídí tvorbu NET asociovaných s nádorem (t-NET), čímž podporuje progresi nádoru [86]. Ještě zajímavější je, že bylo také pozorováno, že t-NET mohou recipročně aktivovat CAF podporou jejich expanze, kontraktility a ukládání složek matrice [86]. CAF inhibují NK buňky prostřednictvím různých mechanismů. CAF například snižují expresi receptorů aktivujících NK buňky, včetně NKp30 a NKp44, a převádějí NK buňky do inaktivovaného stavu sekrecí prostaglandinu E2 (PGE2) a indoleamin 2,3-dioxygenázy (IDO) [87, 88]. Překvapivě mohou NK buňky posílit tuto supresivní smyčku zvýšením uvolňování PGE2 pomocí CAF [87]. Bylo také publikováno, že CAF nepřímo snižují NKG2D-dependentní cytotoxickou aktivitu a sekreci interferonu (IFN) NK buňkami redukcí ligandů NK-aktivujících receptorů na melanomových buňkách [89]. Předchozí výzkum ukázal, že různé podskupiny myeloidních buněk se u rakoviny CRC rozšiřují. Tyto myeloidní buňky nafukující nádor však mají v progresi CRC pro- i protinádorovou roli. Salman a kol. zjistili, že CD33+ myeloidní buňky od pacientů v pokročilém stadiu exprimovaly více proangiogenních genů a genů souvisejících s hypoxií, ale méně genů imunitní a zánětlivé odpovědi ve srovnání s těmi s nemocemi v časném stadiu [90]. Tato studie naznačuje, že nábor a aktivace imunitních buněk by mohly být ohroženy v rámci TME, který se dynamicky vyvíjí spolu s progresí nádoru. Tyto práce zdůraznily, že CAF a imunitní buňky vytvořily těsné spojení v rámci TME, což naznačuje slibnou potenciální strategii přetvoření imunitního mikroprostředí narušením přeslechů mezi dvěma buněčnými populacemi.

Epigenetické mechanismy v TME modulují účinnost imunoterapie

Komplexní souhra mezi stromatem, imunitními a rakovinnými buňkami mění vzájemný epigenom, což je důležité pro protinádorovou imunitu. Myšlenka přeměny nezánětlivých studených nádorů na horké nádory pomocí epigenetické intervence může pomoci dosáhnout lepší odpovědi na imunoterapii [91]. Včasné testování terapeutického potenciálu kombinace epigenetických látek a imunoterapie prokázalo zvýšenou genovou expresi související s imunitou a trvalou odpověď na léčbu anti-CTLA4 nebo anti-PD1 [92–94]. Epigenetické modifikace genů souvisejících s imunitou mohou posílit imunitní dohled a zvýšit účinnost imunoterapie třemi klíčovými mechanismy (obr. 3): (1) aktivací imunitních drah nebo přeprogramováním mikroprostředí nádoru tak, aby působilo proti imunosupresi. (2) Zvýšení antigenicity nádoru zlepšením zpracování a prezentace nádorových antigenů (3) zvrácení vyčerpání infiltrovaných cytotoxických imunitních buněk v nádoru.

cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém

Modulace klíčových imunitních signálních drah v TME

Jak dokazuje existence IFN-responzivního genového profilu u některých nádorů, zanícený "horký" TME je kompatibilní s účinnými IFN-zprostředkovanými protinádorovými imunitními reakcemi. IFN signalizace, včetně IFN typu I (IFN a IFN ) a IFN typu II (IFN-), je dobře řízená molekulární síť, která hraje klíčovou roli v nádorové imunitě. Interferony typu I kontrolují vývoj vrozených a adaptivních imunitních odpovědí aktivací intracelulárních virových obranných drah. Virová dvouvláknová DNA (dsDNA) nebo dsRNA může aktivovat produkci interferonů typu I, když je zachytí jejich senzory. Stojí za zmínku, že cytosolická dsDNA snímací dráha, zejména dráha cyklické GMP-AMP syntázy a stimulátoru interferonových genů (cGAS-STING), je obvykle epigeneticky umlčena u lidských rakovin prostřednictvím hypermetylace DNA v jejich promotorových oblastech [95–98]. Reaktivace starých endogenních retrovirů (ERV) a retrotranspozonů v našem genomu, které jsou typicky umlčeny (takzvané virové mimikry), se objevila jako robustní strategie pro posílení imunitní odpovědi u rakoviny [99, 100] indukcí IFN aktivace typu I. po rozpoznání senzory dsRNA, jako je RIG-I a MDA5. Nedávné studie ukázaly, že ERV mohou být znovu oživeny léky zaměřenými na epigenetické modulátory, včetně DNMT, HDAC nebo HMT. U mnoha rakovin, včetně CRC, mohou inhibitory DNA metyltransferázy (DNMTis) indukovat expresi dsRNA převážně odvozenou z ERV a následně spouštět cytosolické snímání dsRNA, což způsobuje odpověď na interferon typu I a apoptózu [93, 101]. Je zajímavé, že podobně jako inhibice DNMT1, ablace histondemethylázy LSD1, která je zvýšená u různých druhů rakoviny, zlepšuje imunogenicitu nádoru současnou aktivací dráhy dsRNA-IFN stimulací exprese ERV a downregulací RNA-indukovaného silencing complex (RISC) [102]. Tese nálezy mohou poskytnout příležitost k reaktivaci dráhy a podpoře imunitní odpovědi zacílením na specifické epigenetické regulátory.

Navíc Morel a kol. prokázali, že EZH2 potlačuje produkci dsRNA a genů zapojených do odpovědi IFN, prezentace antigenu a přitahování T-buněk prostřednictvím své katalytické funkce u rakoviny prostaty [103]. Jako histon methyltransferáza bylo nejprve zjištěno, že SETDB1 neustále umlčuje transponovatelné elementy (TE), které vedou k produkci dsRNA u akutní myeloidní leukémie (AML) [104]. SETDB1 se nachází v oblasti často amplifikovaného chromozomu u mnoha dalších solidních nádorů, chromozomu 1q21.3, který se také podílel na horší prognóze nádoru u karcinomu prsu [105]. Amplifikace SETDB1 (1q21.3) v nádorech je spojena s imunitní exkluzí a rezistencí na blokádu imunitního kontrolního bodu [106]. Ztráta SETDB1 derepresuje latentní regulační elementy odvozené od TE, imunostimulační geny a retrovirové antigeny kódované TE v těchto oblastech a spouští TE-specifické cytotoxické odpovědi T-buněk in vivo. Použití melanomu a rakoviny tlustého střeva jako modelů Zhang et al. odhalili, že KDM5B-an H3K4 demetyláza rekrutuje H3K9 methyltransferázu SETDB1 k potlačení endogenních retroelementů způsobem nezávislým na demetyláze [107]. I když je třeba dále určit, zda se tyto epigenetické regulace běžně vyskytují u rakoviny tlustého střeva, virové mimikry vyvolané epigenetickou intervencí poskytují zjevnou strategii pro spuštění silné odpovědi IFN a protinádorové imunity v rámci TME. Je překvapivé, že regulace ERV také určuje integritu linie pomocných T buněk. V imunitních pomocných T buňkách SETDB1 řídí ukládání restriktivní značky H3K9me3 v omezeném a buněčně specifickém souboru endogenních retrovirů umístěných v blízkosti genů zapojených do imunologických procesů [108]. Tyto retrotranspozony působí jako zesilovače genu T1 nebo ovlivňují cis-regulační elementy genu T1. Potlačením řady ERV pro tvarování a řízení genové sítě T1 zajišťuje depozice H3K9me3 pomocí SETDB1 věrnost T buněčné linie.

Obr. 3 Epigenetická regulace imunitní odpovědi v mikroprostředí nádoru. Methylace DNA a modifikace histonů regulují imunitní odpověď nádoru v TME. Epigenetické mechanismy metylace DNA indukované DNMT, suprese transkripce pomocí EZH2 a HDAC hrají zásadní roli v inaktivaci imunitních signálů, náboru imunitních buněk, zpracování a prezentaci antigenu a vyčerpání imunitních buněk potlačením exprese ERV, genů MHC I. , strojní zařízení pro zpracování antigenů a antigeny rakoviny varlat v TME. TME: nádorové mikroprostředí; IFN: interferony

IFN- se váže na receptory interferonu-gama (IFNGR) a aktivuje signální dráhu signálního převodníku a aktivátoru transkripce (STAT) Janus kinázy (JAK), která moduluje imunitní odpověď aktivací transkripčního programu IFN-stimulovaného genu (ISG). Přítomnost IFN- -responzivního genu předpovídá lepší odpověď na imunoterapii ve srovnání s nádory bez IFN-signatury [109]. Epigenetické modifikace histonů a metylace DNA jsou úzce zapojeny do regulace signální dráhy IFN- u kolorektálního karcinomu. Nádorová produkce CXCL9 a CXCL10, což jsou chemokiny typu T1-, může být potlačena buď zesilovačem zest homologu 2 (EZH2, jádro komplexu PRC2) zprostředkovanou trimethylací histonu H3 lysin 27 nebo DNA methyltransferázou 1 ( DNMT1) indukovaná methylace DNA, která následně vede k menšímu náboru imunitních buněk produkujících IFN- - [110]. Naopak ARID1A, hlavní člen komplexu SWItch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF), podporuje nádorovou expresi CXCL9 a CXCL10 [111]. Bylo hlášeno, že genetický deficit u ARID1A vede ke snížení dostupnosti chromatinu v těchto chemokinových lokusech v buňkách kolorektálního karcinomu. ARID1A interaguje s EZH2 prostřednictvím svého karboxylového konce, čímž zabraňuje EZH2 inhibovat genovou expresi zprostředkovanou signalizací IFN. Naše předchozí práce navíc objevila, že EZH2 může potlačit IFN-signální dráhu přímým umlčením exprese interferonového receptoru 1 (IFNGR1) [112] a aktivace ISG [113], což vedlo k tomu, že rakovinné buňky byly necitlivé na léčbu IFN- nebo rezistentní na léčbu trastuzumabem, resp. Zlepšení nádorové antigenicity Aberantní epigenetické mechanismy pohánějící dysregulaci genů zapojených do zpracování nebo prezentace nádorových antigenů, které jsou nezbytné pro aktivaci T buněk, jsou opakující se charakteristikou rakovinných buněk unikajících z imunitního dozoru. Kromě aktivace IFN signalizace, DNMTis, jako je 5-azacytidin, decitabin a guade citabin, které indukují globální hypomethylaci, významně zvyšují expresi genů MHC I. třídy a PD-L1 [114, 115]. Kromě toho může DNMTi také zvýšit expresi antigenů rakovinných varlat (CTA), slibné cíle imunoterapie, jako je MAGE-11 a NY-ESO-1, které jsou exprimovány v časných embryonálních buňkách, ale jsou potlačeny ve zralých somatických buňkách kvůli methylaci DNA promotoru CpG ostrova [116, 117]. V rakovinných buňkách je deacetylace histonových lysinových zbytků často spojena s hypermethylovanými a potlačenými geny. Inhibitory histonové deacetylázy (HDACis), jako je trichostatin A (TSA), obnovují genovou expresi zacílením na tyto oblasti. Bylo prokázáno, že HDAC zesilují expresi různých součástí strojů pro zpracování antigenů, jako jsou TAP-1, TAP-2, LMP-2 a tapa sin. Léčba metastatických rakovinných buněk pomocí TSA zvyšuje expresi MHC I. třídy na buněčném povrchu, což se funkčně promítá do zvýšené náchylnosti k zabíjení antigen-specifickými CTL [118]. Bylo také popsáno, že PRC2 umlčuje dráhu zpracování a prezentace antigenu MHC-I a vyhýbá se imunitnímu dozoru. Farmakologická inhibice EED nebo EZH2 a EZH1 obrátí umlčení těchto drah, což vede k opětovnému nastolení účinné protinádorové imunity zprostředkované T buňkami.

Obrácené imunitní vyčerpání

Lymfocyty infiltrující nádor, zejména cytotoxické CD8+T buňky (CTL), často vykazují dysfunkci a vyčerpání v důsledku přetrvávající existence stimulace antigenem a dalších faktorů v TME, jako je hypoxie a metabolický stres [119]. Často ztrácejí schopnost produkovat cytokiny, jako je tumor nekrotizující faktor-, IFN- a interleukin (IL)-2, ale zachovávají si expresi inhibičních receptorů, jako je protein programované buněčné smrti (PD)-1, gen pro aktivaci lymfocytů (LAG)-3 nebo imunoglobulin T buněk a mucin obsahující doménu (TIM)-3 [120, 121]. Specifické oblasti přístupné chromatinu spojené se změněným transkripčním profilem se nacházejí při vyčerpání CD8+T buněk, včetně obohacení o geny v interferonové signalizaci, PD-1 signalizaci a cytokinové IL-10 odpovědi [122]. Bylo prokázáno, že blokáda imunitního kontrolního bodu, jako je léčba anti-PD-1 protilátkami, částečně zvrátila vyčerpání CD8+T buněk; avšak rozsáhlé epigenetické přeprogramování během vyčerpání T buněk, které se podstatně liší od efektorových a paměťových T buněk, omezuje trvalý úspěch imunoterapie [123]. Charakterizací kritických mechanismů epigenetického přeprogramování vyčerpání T buněk může být stav vyčerpání reverzibilní [124–127]. Ghoneim a kol. prokázali, že epigenetické změny zavedené DNA metyltransferázou DNMT3A jsou potřebné k získání vyčerpaného fenotypu[126]. DNMT3A de novo metyluje tisíce genů, z nichž mnohé jsou kritické pro funkci efektorových CD8+T buněk. Studie vyčerpaných CD8+T buněk u lidí a myší model chronické virové infekce od Sen et al. odhalili, že pro vyčerpání je nutná stavově specifická epigenetická krajina organizovaná do funkčních modulů enhancerů [124]. Pomocí in vitro systému, který modeluje vyčerpání lidských T buněk, naše data nedávno uvedla, že hypoxie v TME indukuje transkripční supresi imunitních efektorů IFN-, tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) a granzymu B, což vede k dysfunkci a rezistenci imunitních efektorových buněk. k imunoterapii [128]. Kromě toho je remodelace chromatinu vynucená interakcí HIF1 s HDAC1 a následná závislost na PRC identifikována jako klíčový epigenetický mechanismus propůjčující supresi imunitního efektoru. Kromě toho při kontinuální stimulaci nádorovým antigenem hypoxie dále indukuje TIM-3 a ITGIT k potenciaci vyčerpání T buněk nezávislým způsobem na HIF-1 -. Kromě toho mohou mikroenvironmentální stresory koordinované se stimulací receptorů T buněk a signalizací PD-1 podporovat terminální vyčerpání T buněk prostřednictvím epigenetického přeprogramování v důsledku mitochondriální dysfunkce [129].

Důsledky epigenetických modulátorů v onkologické intervenci

Mnoho studií se zaměřilo na hodnocení kombinací imunoterapie s různými terapiemi, včetně chemoterapie, radiační terapie a cílené terapie, ke zvýšení zánětu CTL [130]. S myšlenkou konverze „studených tumorů“ na „horké tumory“ nabízí epigenetická terapie jedinečnou příležitost remodelovat TME z imunosupresivního na imunopermisivní regulací stromálních a imunitních buněk prostřednictvím mnoha mechanismů [91]. Několik předklinických studií zjistilo, že epigenetické látky mohou znovu oživit imunitní odpověď u různých typů nádorů. Jak bylo diskutováno v předchozích částech, DNA hypomethylační činidla, jako jsou DNMTi (5-AZA), inhibitory EZH2 nebo HDACi (TSA), mohou zlepšit účinnost ICB snížením imunitní suprese prostřednictvím iniciace odpovědi IFN typu I prostřednictvím produkce dsRNA. 5-AZA zvýšila infiltraci CD8+T i přirozených zabíječů (NK) buněk a snížila procenta makrofágů a MDSC v TME. Je zajímavé, že Zhou a kol. nedávno odhalili, že aktivace p53 inhibitory MDM2 indukovala odpověď IFN typu I, rušila imunitní únik nádoru a podporovala protinádorovou imunitu v závislosti na LSD1- a DNMT1- [131]. Význam p53 během progrese rakoviny je jednoznačný, protože více než polovina všech sporadických karcinomů vykazuje dysfunkci p53. Inhibitor MDM2 ALRN-6924 dále indukoval virovou mimiku a geny podpisu nádorového zánětu u pacientů s melanomem, což poskytlo zdůvodnění pro synergickou strategii inhibitorů MDM2 a imunoterapie. Navíc u myších modelů nádorů mléčné žlázy (MMTV-rtTA/tetO-HER2, MMTV-PyMT) a pacientů s karcinomem prsu a tlustého střeva léčba inhibitory CDK4/6 snižovala expresi DNMT1, což vedlo k hypomethylaci genů souvisejících s imunitou, což posilovalo protinádorovou imunitu jak podporou prezentace antigenu, tak snížením expanze Treg buněk [132]. Tyto události nakonec podpořily clearance nádorových buněk cytotoxickými T buňkami, což by mohlo být dále zlepšeno přidáním blokády imunitního kontrolního bodu (anti-PD-L1), čímž se otevřela nová cesta k léčbě rakoviny kombinovanými režimy zahrnujícími inhibitory CDK4/6 a imunoterapie.

Je zajímavé, že mnoho epigenetických modulačních činidel hraje roli v různých aspektech imunitních modulací. Například DNMTi může iniciovat odpověď IFN typu I a má funkce při regulaci prezentace nádorového antigenu. HDACis by mohly obnovit expresi nádorového antigenu a zvrátit vyčerpání T buněk. Ačkoli lze tyto funkce hrát v různých kontextech, je zajímavé zjistit, jak je využít k posílení protinádorové imunity. Za určitých okolností může kombinace různých epigenetických látek plus ICB poskytnout nejlepší protinádorový účinek. Například trojkombinace DNMTi/HDACi plus inhibitor imunitního kontrolního bodu -PD-1 poskytuje nejdelší celkové přežití v modelu rakoviny vaječníků [133]. Podobně byly nedávno pro léčbu melanomu vyvinuty inhibitory histondeacetylázy 6 (HDAC6) se zvýšenou protinádorovou imunitou antiPL-L1 imunoterapie [134]. Problémem je, že se ukázalo, že mnoho epigenetických inhibitorů omezuje růst T buněk, což by mohlo ohrozit dlouhodobou účinnost imunoterapie, která se opírá o perzistentní populaci T buněk. Bylo například prokázáno, že inhibice EZH2 narušuje funkci T-buněk [135]. EZH2 je nutný pro generování a udržování paměťových T buněk, které jsou zodpovědné za produkci efektorových T buněk a protinádorovou aktivitu. Závěrem lze říci, že je zapotřebí dalšího výzkumu, aby se zjistilo, zda přínos kombinace epigenetické terapie a imunoterapie závisí na typu rakoviny nebo jiných okolnostech. V poslední době bylo v četných klinických studiích hodnoceno mnoho strategií kombinující epigenetickou terapii a imunoterapii (shrnuto v tabulce 1), které mohou v budoucnu zlepšit klinickou praxi.

Závěrečné poznámky

Stručně řečeno, tento přehled široce pojednává o nedávných studiích zkoumajících komplexní interakční sítě napříč klíčovými buněčnými složkami v rámci TME, které se skládají z CAF, nádorových buněk a imunitních buněk. Reciproční přeslechy mezi různými buněčnými populacemi v konečném důsledku určují progresi nádoru prostřednictvím různých „středních masérů“. Epigenetická dysfunkce se objevila jako nový charakteristický znak rakoviny. Přestože hloubkový výzkum ukázal kritický vliv epigenetické regulace na rakovinné buňky, stále více důkazů poukázalo na další přitažlivé vlastnosti epigenetických modulátorů při přetváření TME, zejména z hlediska vytvoření imunosupresivního stavu příznivého pro nádor. Jak je komplexně uvedeno výše, různé epigenetické modulátory přispívají k imunitnímu úniku, a proto jejich zacílení pomocí malých molekul by mohlo posílit imunitní odpověď. Tato zjištění tedy představují slibnou strategii pro kombinaci epiléků s jinými terapiemi, jako je terapie blokádou imunitního kontrolního bodu (ICB), která vyžaduje imunopermisivní TME jako předpoklad úspěšné léčby. Kromě toho, zatímco ICB terapie se nepochybně stala jedním z nejúčinnějších nástrojů k léčbě více druhů rakoviny s trvalou odpovědí a přijatelnou toxicitou, až přibližně 85 % pacientů vykazovalo vlastní nebo získanou rezistenci vůči ICB, což hluboce omezuje její využití v klinice. Identifikace epigenetických markerů, které mohou předpovídat pacienty, kteří budou mít prospěch z léčby ICB, si proto v budoucnu zaslouží další výzkum.

Tabulka 1 Klinická studie kombinující epigenetické cílení s imunoterapiemi

Tabulka 1 (pokračování)

Reference

1. Paget S. Distribuce sekundárních růstů u rakoviny prsu. Rakovinové metastázy Rev. 1889;8(2):98–101.

2. Fidler IJ, Poste G. Přehodnocena hypotéza „semeno a půda“. Lancet Oncol. 2008;9(8):808.

3. Anderson NM, Simon MC. Nádorové mikroprostředí. Curr Biol. 2020;30(16):R921–5.

4. Lister R, Pelizzola M, Dowen RH, Hawkins RD, Hon G, Tonti-Filippini J, et al. Methylomy lidské DNA při rozlišení bází vykazují rozsáhlé epigenomické rozdíly. Příroda. 2009;462(7271):315–22.

5. Isella C, Terrasi A, Bellomo SE, Petti C, Galatola G, Muratore A, et al. Stromální příspěvek k transkriptomu kolorektálního karcinomu. Nat Genet. 2015;47(4):312–9.

6. Calon A, Lonardo E, Berenguer-Llergo A, Espinet E, Hernando-Momblona X, Iglesias M, et al. Stromální genová exprese brání podtypy se špatnou prognózou u kolorektálního karcinomu. Nat Genet. 2015;47(4):320–9.

7. Guinney J, Dienstmann R, Wang X, de Reynies A, Schlicker A, Soneson C, a kol. Konsensuální molekulární podtypy kolorektálního karcinomu. Nat Med. 2015;21(11):1350–6.

8. Becht E, de Reynies A, Giraldo NA, Pilati C, Buttard B, Lacroix L a kol. Imunitní a stromální klasifikace kolorektálního karcinomu je spojena s molekulárními podtypy a je relevantní pro přesnou imunoterapii. Clin Cancer Res. 2016;22(16):4057–66.

9. Peña C, Céspedes MV, Lindh MB, Kifemariam S, Mezheyeuski A, Edqvist PH a kol. Exprese STC1 fibroblasty asociovanými s rakovinou řídí metastázy kolorektálního karcinomu. Cancer Res. 2013;73(4):1287–97.

10. Henriksson ML, Edin S, Dahlin AM, Oldenborg PA, Öberg Å, Van Guelpen B a kol. Buňky kolorektálního karcinomu aktivují sousední fibroblasty, což vede k signalizaci FGF1/FGFR3 a zvýšené invazi. Am J Pathol. 2011;178(3):1387–94.

11. Peng C, Zou X, Xia W, Gao H, Li Z, Liu N a kol. Integrin v 6 hraje obousměrnou regulační roli mezi buňkami rakoviny tlustého střeva a fibroblasty souvisejícími s rakovinou. Biosci Rep. 2018;38(6):BSR20180243.

12. De Wever O, Nguyen QD, Van Hoorde L, Bracke M, Bruyneel E, Gespach C, a kol. Tenascin-C a SF/HGF produkované myofibroblasty in vitro poskytují konvergentní proinvazivní signály lidským buňkám rakoviny tlustého střeva prostřednictvím RhoA a Rac. FASEB J. 2004;18(9):1016–8.

13. Kobayashi H, Gieniec KA, Wright JA, Wang T, Asai N, Mizutani Y a kol. Rovnováha stromální BMP signalizace zprostředkovaná GREM1 a ISLR řídí kolorektální karcinogenezi. Gastroenterologie. 2021;160(4):1224–39.

14. Deng L, Jiang N, Zeng J, Wang Y, Cui H. Všestranné role fibroblastů spojených s rakovinou u kolorektálního karcinomu a terapeutické důsledky. Front Cell Dev Biol. 2021;9: 733270.

15. Sung PJ, Rama N, Imbach J, Fiore S, Ducarouge B, Neves D a kol. Fibroblasty spojené s rakovinou produkují Netrin-1 ke kontrole plasticity rakovinných buněk. Cancer Res. 2019;79(14):3651–61.

16. Nakagawa H, Liyanarachchi S, Davuluri RV, Auer H, Martin EW Jr., de la Chapelle A, et al. Role stromálních fibroblastů asociovaných s rakovinou u metastatického karcinomu tlustého střeva do jater a jejich expresní profily. Onkogen. 2004;23(44):7366–77.

17. Berdiel-Acer M, Bohem ME, López-Doriga A, Vidal A, Salazar R, MartínezIniesta M, et al. Fibroblasty asociované s jaterním karcinomem podporují adaptační odpověď v buňkách kolorektálního karcinomu, které inhibují proliferaci a apoptózu: nerezistentní buňky umírají neapoptickou buněčnou smrtí. Neoplazie. 2011;13(10):931–46.

18. Zhong B, Cheng B, Huang X, Xiao Q, Niu Z, Chen YF a kol. Fibroblasty spojené s kolorektálním karcinomem podporují metastázy up-regulací LRG1 prostřednictvím stromální IL-6/STAT3 signalizace. Cell Death Dis. 2021;13(1):16.

19. Hawinkels LJ, Paauwe M, Verspaget HW, Wiercinska E, van der Zon JM, van der Ploeg K, et al. Interakce s buňkami rakoviny tlustého střeva hyperaktivuje signalizaci TGF ve fibroblastech spojených s rakovinou. Onkogen. 2014;33(1):97–107.

20. Tang YA, Chen YF, Bao Y, Mahara S, Yatim S, Oguz G, et al. Mikroprostředí hypoxického nádoru aktivuje GLI2 prostřednictvím HIF-1alfa a TGF-beta2 k podpoře chemorezistence u kolorektálního karcinomu. Proč Natl Acad Sci USA. 2018;115(26):e5990–9.

21. Paauwe M, Schoonderwoerd MJA, Helderman R, Harryvan TJ, Groenewoud A, van Pelt GW, et al. Exprese endoglinu na fibroblastech spojených s rakovinou reguluje invazi a stimuluje metastázy kolorektálního karcinomu. Clin Cancer Res. 2018;24(24):6331–44.

22. Grivennikov S, Karin E, Terzic J, Mucida D, Yu GY, Vallabhapurapu S, et al. IL-6 a Stat3 jsou nezbytné pro přežití střevních epiteliálních buněk a rozvoj rakoviny spojené s kolitidou. Cancer Cell. 2009;15(2):103–13.

23. Putoczki TL, Thiem S, Loving A, Busuttil RA, Wilson NJ, Ziegler PK, et al. Interleukin-11 je dominantním cytokinem rodiny IL-6 během gastrointestinální tumorigeneze a lze na něj terapeuticky cílit. Cancer Cell. 2013;24(2):257–71.

24. Heichler C, Scheibe K, Schmied A, Geppert CI, Schmid B, Wirtz S, a kol. Aktivace STAT3 prostřednictvím IL-6/IL-11 ve fibroblastech souvisejících s rakovinou podporuje vývoj kolorektálního nádoru a koreluje se špatnou prognózou. Střevo. 2020;69(7):1269–82.

25. Calon A, Espinet E, Palomo-Ponce S, Tauriello DV, Iglesias M, Céspedes MV a kol. Závislost kolorektálního karcinomu na programu řízeném TGF- - ve stromálních buňkách pro iniciaci metastáz. Cancer Cell. 2012;22(5):571–84.

26. Ma H, Wang J, Zhao X, Wu T, Huang Z, Chen D a kol. Periostin podporuje kolorektální tumorigenezi prostřednictvím aktivace YAP/TAZ zprostředkované Integrin-FAK-Src. Cell Rep. 2020;30(3):793–806.

27. Nagasaki T, Hara M, Nakanishi H, Takahashi H, Sato M, Takeyama H. ​​Interleukin-6 uvolňovaný fibroblasty asociovanými s rakovinou tlustého střeva je kritický pro nádorovou angiogenezi: protilátka proti receptoru interleukinu-6 je potlačena angiogenezi a inhibovanou interakci tumor-stroma. Br J Cancer. 2014;110(2):469–78.

28. Wang T, Song P, Zhong T, Wang X, Xiang X, Liu Q a kol. Zánětlivý cytokin IL-6 indukuje deacetylaci FRA1 a podporuje vlastnosti podobné kmenu kolorektálního karcinomu. Onkogen. 2019;38(25):4932–47.

29. Sanchez-Lopez E, Flashner-Abramson E, Shalapour S, Zhong Z, Taniguchi K, Levitzki A, et al. Cílení na kolorektální karcinom prostřednictvím jeho mikroprostředí inhibicí substrátu receptoru IGF-1 a inzulínového receptoru a signalizace STAT3. Onkogen. 2016;35(20):2634–44.

30. Vermeulen L, De Sousa EMF, van der Heijden M, Cameron K, de Jong JH, Borovski T, et al. Aktivita Wnt brání kmenové buňky rakoviny tlustého střeva a je regulována mikroprostředím. Nat Cell Biol. 2010;12(5):468–76.

31. Straussman R, Morikawa T, Shee K, Barzily-Rokni M, Qian ZR, Du J a kol. Nádorové mikroprostředí vyvolává vrozenou rezistenci vůči inhibitorům RAF prostřednictvím sekrece HGF. Příroda. 2012;487(7408):500–4.

32. Unterleuthner D, Neuhold P, Schwarz K, Janker L, Neuditschko B, Nivarthi H, et al. WNT2 pocházející z fibroblastů souvisejících s rakovinou zvyšuje angiogenezi nádoru u rakoviny tlustého střeva. Angiogeneze. 2020;23(2):159–77.

33. Aizawa T, Karasawa H, Funayama R, Shirota M, Suzuki T, Maeda S, et al. Fibroblasty spojené s rakovinou vylučují Wnt2 k podpoře progrese rakoviny u kolorektálního karcinomu. Cancer Med. 2019;8(14):6370–82.

34. Agrawal K, Das V, Táborská N, Gurský J, Džubák P, Hajdúch M. Diferenciální regulace enzymů regulujících methylaci senescentními stromálními buňkami řídí odpověď buněk kolorektálního karcinomu na léky demetylující DNA. Stem Cells Int. 2018;2018:6013728.

35. Wang W, Tang YA, Xiao Q, Lee WC, Cheng B, Niu Z a kol. Stromální indukce fosforylace BRD4 vede k remodelaci chromatinu a rezistenci na BET inhibitor u kolorektálního karcinomu. Nat Commun. 2021;12(1):4441–57.

36. Dai X, Gan W, Li X, Wang S, Zhang W, Huang L a kol. SPOP mutace spojené s rakovinou prostaty propůjčují rezistenci vůči BET inhibitorům prostřednictvím stabilizace BRD4. Nat Med. 2017;23(9):1063–71.

37. Zhang P, Wang D, Zhao Y, Ren S, Gao K, Ye Z a kol. Vnitřní rezistence na BET inhibitor u SPOP-mutovaného karcinomu prostaty je zprostředkována stabilizací proteinu BET a aktivací AKT-mTORC1. Nat Med. 2017;23(9):1055–62.

38. Janoušková H, El Tekle G, Bellini E, Udeshi ND, Rinaldi A, Ulbricht A, et al. Protichůdné účinky mutantů SPOP specifických pro typ rakoviny na degradaci proteinu BET a citlivost na inhibitory BET. Nat Med. 2017;23(9):1046–54.

39. Zhu H, Bengsch F, Svoronos N, Rutkowski MR, Bitler BG, Allegrezza MJ a kol. BET inhibice bromodomény podporuje protinádorovou imunitu potlačením exprese PD-L1. Cell Rep. 2016;16(11):2829–37.

40. Kagoya Y, Nakatsugawa M, Yamashita Y, Ochi T, Guo T, Anczurowski M, et al. Inhibice bromodomény BET zvyšuje perzistenci a funkci T buněk v modelech adoptivní imunoterapie. J Clin Invest. 2016;126(9):3479–94.

41. Milner JJ, Toma C, Quon S, Omilusik K, Scharping NE, Dey A, et al. Bromodoménový protein BRD4 řídí a udržuje diferenciaci CD8 T buněk během infekce. J Exp Med. 2021;218(8):e20202512.

42. Hu JL, Wang W, Lan XL, Zeng ZC, Liang YS, Yan YR a kol. Exozomy vylučované CAF podporují metastázy a rezistenci na chemoterapii tím, že zvyšují buněčnou kmenovost a epiteliálně-mezenchymální přechod u kolorektálního karcinomu. Mol Cancer. 2019;18(1):91.

43. Ren J, Ding L, Zhang D, Shi G, Xu Q, Shen S a kol. Fibroblasty spojené s karcinomem podporují kmenovost a chemorezistenci kolorektálního karcinomu přenosem exosomální lncRNA H19. Teranostika. 2018;8(14):3932–48.

44. Deng X, Ruan H, Zhang X, Xu X, Zhu Y, Peng H a kol. Dlouhá nekódující RNA CCAL přenesená z fibroblastů exozomy podporuje chemorezistenci buněk kolorektálního karcinomu. Int J Cancer. 2020;146(6):1700–16.

45. Yu H, Yue X, Zhao Y, Li X, Wu L, Zhang C, a kol. LIF negativně reguluje tumor-supresor p53 prostřednictvím Stat3/ID1/MDM2 u kolorektálních karcinomů. Nat Commun. 2014;5:5218.

46. ​​Albrengues J, Bertero T, Grasset E, Bonan S, Maiel M, Bourget I a kol. Epigenetický přepínač řídí přeměnu fibroblastů na proinvazivní fibroblasty spojené s rakovinou. Nat Commun. 2015;6:10204.

47. Takeda S, Shigeyasu K, Okugawa Y, Yoshida K, Mori Y, Yano S, et al. Aktivace editace AZIN1 RNA je nový mechanismus, který podporuje invazivní potenciál fibroblastů spojených s rakovinou u kolorektálního karcinomu. Cancer Lett. 2019;444:127–35.

48. Lotti F, Jarrar AM, Pai RK, Hitomi M, Lathia J, Mace A, et al. Chemoterapie aktivuje fibroblasty spojené s rakovinou, aby udržely buňky iniciující kolorektální karcinom pomocí IL-17A. J Exp Med. 2013;210(13):2851–72.

49. Saw PE, Chen J, Song E. Cílení na CAF k překonání protirakovinné terapeutické rezistence. Trendy rakoviny. 2022;8(7):527–55.

50. Wang W, Cheng B, Yu Q. Fibroblasty spojené s rakovinou jako spolupachatelé k poskytnutí terapeutické odolnosti u rakoviny. Rakovina Drug Resist. 2022;5:889–901.

51. Derynck R, Turley SJ, Akhurst RJ. Biologie TGF v progresi rakoviny a imunoterapii. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(1):9–34.

52. Furmanski AL, Barbarulo A, Solanki A, Lau CI, Sahni H, Saldana JI, et al. Transkripční aktivátor Gli2 moduluje signalizaci receptoru T-buněk prostřednictvím zeslabení aktivity AP-1 a NFκB. J Cell Sci. 2015;128(11):2085–95.

53. Chakrabarti J, Holokai L, Syu L, Steele NG, Chang J, Wang J, et al. Hedgehog signalizace indukuje expresi PD-L1 a proliferaci nádorových buněk u rakoviny žaludku. Oncotarget. 2018; 9(100):37439.

54. Furler RL, Uittenbogaart CH. GLI2 reguluje TGF- 1 v lidských CD4+ T buňkách: důsledky v patogenezi rakoviny a HIV. PLoS ONE. 2012;7(7): e40874.

55. Grund-Gröschke S, Stockmaier G, Aberger F. Hedgehog/GLI signalizace v nádorové imunitě – nové terapeutické možnosti a klinické důsledky. Cell Commun Signal. 2019;17(1):172.

56. Jayaprakash P, Ai M, Liu A, Budhani P, Bartkowiak T, Sheng J a kol. Cílená redukce hypoxie obnovuje zánět T buněk a senzibilizuje rakovinu prostaty k imunoterapii. J Clin Invest. 2018;128(11):5137–49.

57. Ni J, Wang X, Stojanovic A, Zhang Q, Wincher M, Buhler L a kol. Sekvenování jednobuněčné RNA NK buněk infiltrujících nádor ukazuje, že inhibice transkripčního faktoru HIF-1alfa uvolňuje aktivitu NK buněk. Imunita. 2020;52(6):1075–87.

58. Barsoum IB, Smallwood CA, Siemens DR, Graham CH. Mechanismus hypoxií zprostředkovaného úniku z adaptivní imunity v rakovinných buňkách. Cancer Res. 2014;74(3):665–74.

59. Scharping NE, Rivadeneira DB, Menk AV, Vignali PDA, Ford BR, Rittenhouse NL a kol. Mitochondriální stres vyvolaný kontinuální stimulací při hypoxii rychle řídí vyčerpání T-buněk. Nat Immunol. 2021;22(2):205–15.

60. Wang X, Abraham S, McKenzie JAG, Jefs N, Swire M, Tripathi VB a kol. LRG1 podporuje angiogenezi modulací endoteliální signalizace TGF. Příroda. 2013;499(7458):306–11.

61. Camilli C, Hoeh AE, De Rossi G, Moss SE, Greenwood J. LRG1: vznikající hráč v patogenezi onemocnění. J Biomed Sci. 2022;29(1):6.

62. Yang L, Liu Q, Zhang X, Liu X, Zhou B, Chen J a kol. DNA neutrofilních extracelulárních pastí podporuje metastázy rakoviny prostřednictvím CCDC25. Příroda. 2020;583(7814):133–8.

63. Hedrick CC, Malanchi I. Neutrofily u rakoviny: heterogenní a mnohostranné. Nat Rev Immunol. 2022;22(3):173–87.

64. Derks S, de Klerk LK, Xu X, Fleitas T, Liu KX, Liu Y a kol. Charakterizující rozmanitost v nádorově-imunitním mikroprostředí odlišných podtříd gastroezofageálních adenokarcinomů. Ann Oncol. 2020;31(8):1011–20.

65. Bonaventura P, Shekarian T, Alcazer V, Valladeau-Guilemond J, Valsesia Wittmann S, Amigorena S, et al. Studené nádory: terapeutická výzva pro imunoterapii. Front Immunol. 2019;10:168.

66. Havel JJ, Chowell D, Chan TA. Vyvíjející se krajina biomarkerů pro imunoterapii inhibitory kontrolních bodů. Nat Rev Cancer. 2019;19(3):133–50.

67. Sorokin L. Vliv extracelulární matrix na zánět. Nat Rev Immunol. 2010;10(10):712–23.

68. Joyce JA, Fearon DT. Vyloučení T buněk, imunitní privilegia a mikroprostředí nádoru. Věda. 2015;348(6230):74–80.

69. Barrett RL, Pure E. Fibroblasty spojené s rakovinou a jejich vliv na nádorovou imunitu a imunoterapii. Elife. 2020;9:e57243.

70. Erez N, Truitt M, Olson P, Arron ST, Hanahan D. Fibroblasty spojené s rakovinou jsou aktivovány v počínající neoplazii, aby zorganizovaly zánět podporující nádor způsobem závislým na NF-kappaB. Cancer Cell. 2010;17(2):135–47.

71. Sanz-Moreno V, Gaggioli C, Yeo M, Albrengues J, Wallberg F, Viros A, et al. Signalizace ROCK a JAK1 spolupracují na kontrole kontraktility aktomyosinu v nádorových buňkách a stromatu. Cancer Cell. 2011;20(2):229–45.

72. Thomas DA, Massague J. TGF-beta přímo cílí na funkce cytotoxických T buněk během vyhýbání se nádoru imunitnímu dozoru. Cancer Cell. 2005;8(5):369–80.

73. Lakins MA, Ghorani E, Munir H, Martins CP, Shields JD. Fibroblasty asociované s rakovinou indukují antigen-specifickou deleci CD8+T buněk k ochraně nádorových buněk. Nat Commun. 2018;9(1):948.

74. Jacobs J, Deschoolmeester V, Zwaenepoel K, Flieswasser T, Deben C, Van den Bossche J, et al. Odhalení CD70-pozitivní podskupiny fibroblastů spojených s rakovinou vyznačujících se promigrační aktivitou a prosperující akumulací regulačních T buněk. Onkoimunologie. 2018;7(7): e1440167.

75. Tan W, Zhang W, Strasner A, Grivennikov S, Cheng JQ, Hofman RM, et al. Regulační T buňky inflující nádor stimulují metastázy karcinomu mléčné žlázy prostřednictvím signalizace RANKL–RANK. Příroda. 2011;470(7335):548–53.

76. Karnoub AE, Dash AB, Vo AP, Sullivan A, Brooks MW, Bell GW a kol. Mezenchymální kmenové buňky v nádorovém stromatu podporují metastázy rakoviny prsu. Příroda. 2007;449(7162):557–63.

77. Chen W, Jin W, Hardegen N, Lei KJ, Li L, Marinos N a kol. Konverze periferních CD4+CD25- naivních T buněk na CD4+CD25+ regulační T buňky pomocí TGF-beta indukce transkripčního faktoru Foxp3. J Exp Med. 2003;198(12):1875–86.

78. Comito G, Iscaro A, Bacci M, Morandi A, Ippolito L, Parri M, et al. Laktát moduluje polarizaci CD4(+) T-buněk a indukuje imunosupresivní prostředí, které podporuje progresi karcinomu prostaty prostřednictvím osy TLR8/miR21. Onkogen. 2019;38(19):3681–95.

79. Liu M, Kuo F, Capistrano KJ, Kang D, Nixon BG, Shi W a kol. TGF-beta potlačuje imunitu typu 2 vůči rakovině. Příroda. 2020;587(7832):115–20.

80. Yang X, Lin Y, Shi Y, Li B, Liu W, Yin W a kol. FAP podporuje imunosupresi fibroblasty asociovanými s rakovinou v mikroprostředí nádoru prostřednictvím signalizace STAT3–CCL2. Can Res. 2016;76(14):4124–35.

81. Lin Y, Cai Q, Chen Y, Shi T, Liu W, Mao L a kol. CAF tvarují supresorové buňky odvozené od myeloidů tak, aby podporovaly kmen intrahepatického cholangiokarcinomu prostřednictvím 5-lipoxygenázy. Hepatologie. 2022;75(1):28–42.

82. Yang W, Feng Y, Zhou J, Cheung OK, Cao J, Wang J a kol. Selektivní inhibitor HDAC8 potencuje protinádorovou imunitu a účinnost blokády imunitního kontrolního bodu u hepatocelulárního karcinomu. Sci Transl Med. 2021;13(588):eaaz6804.

83. Huang TX, Tan XY, Huang HS, Li YT, Liu BL, Liu KS a kol. Zacílení WNT2 secernovaného fibroblasty souvisejícími s rakovinou obnovuje protinádorovou imunitu zprostředkovanou dendritickými buňkami. Střevo. 2022;71(2):333–44.

84. Zhang L, Li Z, Skrzypczynska KM, Fang Q, Zhang W, O'Brien SA, et al. Jednobuněčné analýzy informují o mechanismech myeloidně cílených terapií u rakoviny tlustého střeva. Buňka. 2020;181(2):442–59.

85. Zhang R, Qi F, Zhao F, Li G, Shao S, Zhang X a kol. Fibroblasty spojené s rakovinou zvyšují obohacení makrofágů souvisejících s nádorem a potlačují funkci NK buněk u kolorektálního karcinomu. Cell Death Dis. 2019;10(4):273.

86. Munir H, Jones JO, Janowitz T, Hofmann M, Euler M, Martins CP a kol. Stromalem řízená a amyloid beta-dependentní indukce neutrofilních extracelulárních pastí moduluje růst nádoru. Nat Commun. 2021;12(1):683.

87. Li T, Yi S, Liu W, Jia C, Wang G, Hua X a kol. Fibroblasty odvozené z kolorektálního karcinomu modulují fenotyp přirozených zabíječských buněk a protinádorovou cytotoxicitu. Med Oncol. 2013;30(3):663.

88. Li T, Yang Y, Hua X, Wang G, Liu W, Jia C a kol. Fibroblasty spojené s hepatocelulárním karcinomem spouštějí dysfunkci NK buněk prostřednictvím PGE2 a IDO. Cancer Lett. 2012;318(2):154–61.

89. Balsamo M, Scordamaglia F, Pietra G, Manzini C, Cantoni C, Boitano M a kol. Fibroblasty spojené s melanomem modulují fenotyp NK buněk a protinádorovou cytotoxicitu. Proč Natl Acad Sci USA A. 2009;106(49):20847–52.

90. Toor SM, Taha RZ, Sasidharan NV, Saleh R, Murshed K, Abu NM, et al. Diferenciální genová exprese tumor-infiltrujících CD33(+) myeloidních buněk u pokročilého a raného stádia kolorektálního karcinomu. Cancer Immunol Immunother. 2021;70(3):803–15.

91. Zhang J, Huang D, Saw PE, Song E. Turning cold tumors hot: od molekulárních mechanismů ke klinickým aplikacím. Trends Immunol. 2022;43(7):523–45.

92. Tsai HC, Li H, Van Neste L, Cai Y, Robert C, Rassool FV a kol. Přechodně nízké dávky činidel demetylujících DNA vykazují trvalé protinádorové účinky na hematologické a epiteliální nádorové buňky. Cancer Cell. 2012;21(3):430–46.

93. Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, Li H, Henke C, Akman B a kol. Inhibice methylace DNA způsobuje interferonovou odpověď u rakoviny prostřednictvím dsRNA včetně endogenních retrovirů. Buňka. 2015;162(5):974–86.

94. Wrangle J, Wang W, Koch A, Easwaran H, Mohammad HP, Vendetti F a kol. Změny imunitní odpovědi nemalobuněčného karcinomu plic s azacytidinem. Oncotarget. 2013;4(11):2067–79.

95. Konno H, Yamauchi S, Berglund A, Putney RM, Mulé JJ, Barber GN. Potlačení STING signalizace prostřednictvím epigenetického umlčení a missense mutace brání produkci cytokinů zprostředkované poškozením DNA. Onkogen. 2018;37(15):2037–51.

96. Kitajima S, Ivanova E, Guo S, Yoshida R, Campisi M, Sundararaman SK, et al. Potlačení STING spojeného se ztrátou LKB1 u rakoviny plic vyvolané KRAS. Cancer Discov. 2019;9(1):34–45.

97. Xia T, Konno H, Barber GN. Opakovaná ztráta STING signalizace u melanomu koreluje s náchylností k virové onkolýze. Can Res. 2016;76(22):6747–59.

98. Xia T, Konno H, Ahn J, Barber GN. Deregulace signalizace STING u kolorektálního karcinomu omezuje reakce na poškození DNA a koreluje s tumorigenezí. Cell Rep. 2016;14(2):282–97.

99. Janin M, Esteller M. Epigenetické probuzení virové mimikry u rakoviny. Cancer Discov. 2020;10(9):1258–60.

100. Chen R, Ishak CA, De Carvalho DD. Endogenní retroelementy a virová mimika v terapii rakoviny a buněčné homeostáze. Cancer Discov. 2021;11(11):2707–25.

101. Roulois D, Loo YH, Singhania R, Wang Y, Danesh A, Shen SY, et al. Činidla demethylující DNA se zaměřují na buňky kolorektálního karcinomu indukcí virové mimikry endogenními transkripty. Buňka. 2015;162(5):961–73.

102. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR a kol. Ablace LSD1 stimuluje protinádorovou imunitu a umožňuje blokádu kontrolních bodů. Buňka. 2018;174(3):549–63.

103. Morel KL, Sheahan AV, Burkhart DL, Baca SC, Boufaied N, Liu Y a kol. Inhibice EZH2 aktivuje stresovou osu dsRNA-STING-interferon, která zesiluje odpověď na blokádu kontrolního bodu PD-1 u rakoviny prostaty. Nat Cancer. 2021;2(4):444–56.

104. Cuellar TL, Herzner AM, Zhang X, Goyal Y, Watanabe C, Friedman BA a kol. Umlčení retrotranspozonů pomocí SETDB1 inhibuje interferonovou odpověď u akutní myeloidní leukémie. J Cell Biol. 2017;216(11):3535–49.

105. Goh JY, Feng M, Wang W, Oguz G, Yatim S, Lee PL a kol. Amplifikace chromozomu 1q21.3 je sledovatelný biomarker a účinný cíl pro recidivu rakoviny prsu. Nat Med. 2017;23(11):1319–30.

106. Grifn GK, Wu J, Iracheta-Vellve A, Patti JC, Hsu J, Davis T, et al. Epigenetické umlčování pomocí SETDB1 potlačuje vnitřní imunogenicitu nádoru. Příroda. 2021;595(7866):309–14.

107. Zhang SM, Cai WL, Liu X, Thakral D, Luo J, Chan LH a kol. KDM5B podporuje imunitní únik tím, že přijímá SETDB1, aby umlčel retroelementy. Příroda. 2021;598(7882):682–7.

108. Adoue V, Binet B, Malbec A, Fourquet J, Romagnoli P, van Meerwijk JPM a kol. Histon methyltransferáza SETDB1 kontroluje integritu linie pomocných T buněk potlačením endogenních retrovirů. Imunita. 2019;50(3):629–44.

109. Ayers M, Lunceford J, Nebozhyn M, Murphy E, Loboda A, Kaufman DR, et al. Profil mRNA související s IFN-gama předpovídá klinickou odpověď na blokádu PD-1. J Clin Invest. 2017;127(8):2930–40.

110. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, et al. Epigenetické umlčení chemokinů typu TH1- formuje nádorovou imunitu a imunoterapii. Příroda. 2015;527(7577):249–53.

111. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M a kol. Epigenetické řidičské mutace v ARID1A formují imunitní fenotyp rakoviny a imunoterapii. J Clin Investig. 2020;130(5):2712–26.

112. Wee ZN, Li Z, Lee PL, Lee ST, Lim YP, Yu Q. EZH2-zprostředkovaná inaktivace signalizace IFN-gama-JAK-STAT1 je účinným terapeutickým cílem u rakoviny prostaty vyvolané MYC. Cell Rep. 2014;8(1):204–16.

113. Ong LT, Lee WC, Ma S, Oguz G, Niu Z, Bao Y a kol. IFI16-závislá STING signalizace je klíčovým regulátorem imunitní odpovědi anti-HER2 u HER2+ rakoviny prsu. Proč Natl Acad Sci USA. 2022;119(31): e2201376119.

114. Serrano A, Tanzarella S, Lionello I, Mendez R, Traversari C, Ruiz-Cabello F, et al. Exprese antigenů HLA třídy I a obnovení antigenně specifické CTL odpovědi v melanomových buňkách po léčbě 5-aza-2}'-deoxycytidinem. Int J Cancer. 2001;94(2):243–51.Strana 16 z 17 Cheng et al. Journal of Biomedical Science (2023) 30:1

115. Siebenkäs C, Chiappinelli KB, Guzzetta AA, Sharma A, Jeschke J, Vatapalli R, et al. Inhibice methylace DNA aktivuje antigeny rakoviny varlat a expresi mechanismu zpracování a prezentace antigenu v buňkách rakoviny tlustého střeva a vaječníků. PLoS ONE. 2017;12:e0179501.

116. Karpf AR, Bai S, James SR, Mohler JL, Wilson EM. Zvýšená exprese koregulátoru androgenního receptoru MAGE-11 u rakoviny prostaty hypomethylací DNA a cyklickým AMP. Mol Cancer Res. 2009;7(4):523–35.

117. De Smet C, Loriot A, Boon T. Mechanismus závislý na promotoru vedoucí k selektivní hypomethylaci v 5' oblasti genu MAGE-A1 v nádorových buňkách. Mol Cell Biol. 2004;24(11):4781–90.

118. Setiadi AF, Omilusik K, David MD, Seipp RP, Hartikainen J, Gopaul R, et al. Epigenetické posílení zpracování a prezentace antigenu podporuje imunitní rozpoznání nádorů. Can Res. 2008;68(23):9601–7.

119. Lim AR, Rathmell WK, Rathmell JC. Nádorové mikroprostředí je metabolickou bariérou pro efektorové T buňky a imunoterapii. Elife. 2020;9:e55185.

120. Wherry EJ, Kurachi M. Molekulární a buněčné pohledy na vyčerpání T buněk. Nat Rev Immunol. 2015;15(8):486–99.

121. Speiser DE, Utzschneider DT, Oberle SG, Münz C, Romero P, Zehn D. Diferenciace T buněk u chronické infekce a rakoviny: funkční adaptace nebo vyčerpání? Nat Rev Immunol. 2014;14(11):768–74.

122. Miller BC, Sen DR, Al AR, Bi K, Virkud YV, LaFleur MW a kol. Podskupiny vyčerpaných CD8(+) T buněk odlišně zprostředkovávají kontrolu nádoru a reagují na blokádu kontrolních bodů. Nat Immunol. 2019;20(3):326–36.

123. Pauken KE, Sammons MA, Odorizzi PM, Manne S, Godec J, Khan O, et al. Epigenetická stabilita vyčerpaných T buněk omezuje trvanlivost reinvigorace blokádou PD-1. Věda. 2016;354(6316):1160–5.

124. Sen DR, Kaminski J, Barnitz RA, Kurachi M, Gerdemann U, Yates KB, et al. Epigenetická krajina vyčerpání T buněk. Věda. 2016;354(6316):1165–9.

125. Sade-Feldman M, Yizhak K, Bjorgaard SL, Ray JP, de Boer CG, Jenkins RW a kol. Definování stavů T buněk spojených s odpovědí na kontrolní bod imunoterapie u melanomu. Buňka. 2018;175(4):998–1013.

126. Ghoneim HE, Fan Y, Moustaki A, Abdelsamed HA, Dash P, Dogra P a kol. De novo epigenetické programy inhibují omlazení T buněk zprostředkované blokádou PD{1}}. Buňka. 2017;170(1):142–57.