Metabolické zásahy do nádorové imunity: Zaměřte se na inhibitory duálních cest

Jednoduché shrnutí:

Metabolické přeprogramování je jednou z nejvýznamnějších metabolických změn nádorových a imunitních buněk. Navíc metabolické signální dráhy, jako jsou fosfoinositid 3-kinázy (PI3K), savčí cíl rapamycinu (mTOR), mohou indukovat růst, proliferaci a angiogenezi nádorových buněk. Inhibici těchto metabolických drah lze tedy považovat za potenciální terapeutickou strategii u lidských malignit. Na druhé straně, podle předchozích studií, farmakologická inhibice metabolických drah pomocí dvoucestných inhibitorů může výrazně inhibovat růst a progresi nádoru, více než potlačit každou dráhu samostatně. Tento přehled si klade za cíl shrnout nejnovější metabolické intervence pomocí dvoucestných inhibitorů a diskutovat úspěchy a omezení této terapeutické taktiky.

Výhody cistanche tubulosa-Antitumor

Abstraktní:

Metabolismus nádorů a imunitních buněk v nádorovém mikroprostředí (TME) může ovlivnit osud rakoviny a imunitní reakce. Metabolické přeprogramování může nastat po aktivaci metabolických signálních drah, jako jsou fosfoinositid 3-kinázy (PI3K) a savčí cíl rapamycinu (mTOR). Kromě toho různé imunosupresivní metabolity odvozené od nádoru po metabolickém přeprogramování také ovlivňují protinádorové imunitní reakce. Důkazy ukazují, že zásah do metabolických drah nádorů nebo imunitních buněk může být atraktivní a novou možností léčby rakoviny. Například podávání inhibitorů různých signálních drah, jako jsou fosfoinositid 3-kinázy (PI3K), může zlepšit protinádorové imunitní reakce zprostředkované T buňkami. Inhibitory duální dráhy však mohou významně potlačit růst nádoru více než inhibovat každou dráhu samostatně. Tento přehled pojednává o nejnovějších metabolických intervencích pomocí dvoucestných inhibitorů a také o výhodách a nevýhodách tohoto terapeutického přístupu.

klíčová slova:

metabolická intervence; duální inhibitor; metabolické přeprogramování; terapie rakoviny

1. Úvod

Metabolické procesy mění živiny na molekuly zvané metabolity prostřednictvím složité sítě biochemických reakcí, generujících energii, redoxní ekvivalenty a makromolekuly, jako je RNA, DNA, proteiny a lipidy nezbytné pro buněčné funkce a přežití [1,2]. Cytosolická glykolýza za anaerobních podmínek a mitochondriální oxidativní fosforylace za aerobních podmínek jsou zdroji energie pro normální buňky [3]. Naproti tomu podle „Warburgova efektu“ touží rakovinné buňky získávat energii prostřednictvím cytosolové glykolýzy než oxidativní fosforylace, a to i za aerobních podmínek [4,5]. Po aktivaci glykolýzy produkují glykolytické nádorové buňky laktát, který je považován za energetické palivo pro oxidační nádorové buňky. Monokarboxylátové transportéry (MCT) katalyzují protonově vázaný transport laktátu a dalších monokarboxylátů přes buněčné membrány [6] (obrázek 1). Zdůvodněním této tendence nádorových buněk je jejich nekontrolovatelná proliferace a potřeba rychlého přísunu ATP, který je dostupný pouze prostřednictvím glykolýzy [7,8]. Na druhé straně mohou být různé hlavní metabolické dráhy v nádorových buňkách dysregulovány [1]. Podle dostupných znalostí jsou imunitní reakce spojeny s významnými změnami v metabolismu tkání, jako je vyčerpání živin, spotřeba kyslíku a tvorba reaktivních meziproduktů kyslíku a dusíku [9–11].

Figure 1. The Warburg effect. Most tumor cells produce energy, principally through glycolysis in the cytosol, producing lactic acid even in the presence of oxygen. MCTs catalyze the proton-linked transport of produced lactate across cell membranes. On the other hand, normal cells use oxidative phosphorylation in the mitochondria to produce energy under aerobic conditions

Obrázek 1. Warburgův efekt. Většina nádorových buněk produkuje energii, hlavně prostřednictvím glykolýzy v cytosolu, produkující kyselinu mléčnou i v přítomnosti kyslíku. MCT katalyzují protonově spojený transport produkovaného laktátu přes buněčné membrány. Na druhé straně normální buňky využívají oxidativní fosforylaci v mitochondriích k produkci energie za aerobních podmínek

Navíc v TME může mnoho metabolitů ovlivnit diferenciaci imunitních buněk a efektorovou funkci [12]. V TME však vždy existuje nelítostná konkurence mezi imunitními a nádorovými buňkami o spotřebu živin a nádorové buňky obvykle tuto soutěž vyhrávají díky své proliferační síle a agresivním vlastnostem [13]. V souladu s tím mohou být metabolické intervence potenciálním terapeutickým přístupem k léčbě malignit. Bylo odhaleno, že různé signální dráhy, jako je mitogenem aktivovaná proteinkináza (MAPK), AMP-aktivovaná proteinkináza (AMPK), savčí cíl rapamycinu (mTOR), hypoxií indukovatelný faktor 1-alfa (HIF{ {6}} ), PI3K/AKT, Ras a inzulinový receptor se účastní buněčného metabolismu. Je zajímavé, že tyto dráhy a křížová regulace by mohly ovlivnit růst nádoru a imunitu zprostředkovanou T buňkami [14,15]. V tomto ohledu několik studií ukázalo, že farmakologická intervence s použitím různých inhibitorů těchto drah by mohla určit metabolickou zdatnost T buněk a perzistenci těchto imunitních buněk [16]. Například analogy sirolimu, jako jsou inhibitory mTOR, jsou nyní studovány v klinických studiích fáze II a III, protože signalizační dysfunkce mTOR indukuje buněčnou proliferaci a je spojována s různými lidskými malignitami [17]. Navzdory výhodám této terapeutické metody by však použití těchto inhibitorů mohlo mít nežádoucí účinky, jako je nefrotoxicita a zvýšené riziko infekcí vyžadujících svědomité sledování léčby [18]. PI3K je nezbytným mediátorem růstu, proliferace a přežití nádorových buněk, protože nadměrně aktivovaný PI3K alfa (PI3KA) po nádorových mutacích je kritický pro signály po směru receptoru tyrosinu. Tato data ukazují, že podávání selektivních inhibitorů PI3KA by mohlo být atraktivními terapeutickými činidly při léčbě rakoviny. mTOR je downstream kináza PI3K klíčová v buněčném růstu a metabolismu. Proto je inhibice mTOR prospěšná v klinických podmínkách u několika typů rakoviny [19].

Kromě toho by inhibitory duální dráhy mohly být účinnější než oddělená kontrola metabolických drah. Simultánní inhibice glykolýzy a oxidativní fosforylace, stejně jako PI3K/AKT/mTOR a dalších drah a zahrnutých molekul duálními inhibitory, ukázala, že tato strategie je ve většině případů účinná a pomáhá předcházet růstu a rozvoji nádoru [20–23 ]. Tato odpověď na léčbu však může být u různých druhů rakoviny odlišná. Tento přehled shrnuje metabolismus nádorových a imunitních buněk a jejich vzájemné působení. Dále jsou diskutovány kritické signální dráhy zapojené do metabolismu nádorů a imunitních buněk, související terapeutické intervence s duálními inhibitory, ale ne duální inhibice metabolických drah s kombinovanými režimy, a výhody a nevýhody těchto duálních inhibitorů.

Desert ginseng-Improve immunity (9)

cistanche výhody pro muže-posilují imunitní systém

2. Metabolismus nádorových a imunitních buněk

2.1. Nádorové buňky

Vzhledem k vysoké rychlosti proliferace nádorových buněk, bez ohledu na to, zda se jedná o aerobní nebo anaerobní stav, je preferovanou metodou poskytování ATP k jejich růstu cytosolová glykolýza [24]. Výzkumníci prokázali, že nádorové buňky generují pyruvát za hypoxických podmínek cestou glykolýzy, přičemž produkují kyselinu mléčnou pyruvátkinázou typu M2 namísto vstupu do mitochondriální oxidativní fosforylace a tvorby acetyl CoA [25]. Nádorové buňky také vytvářejí biologické makromolekuly, aby se samy replikovaly pomocí metabolismu serinu a pentózofosfátové dráhy (PPP) [26,27]. Podmínky prostředí a koncentrace živin pro nádorové buňky určují, jakou cestu a jaké makromolekuly použijí k nalezení optimálních podmínek pro svůj růst a vývoj. Nádorové buňky tedy kromě rozkladu glukózy mohou k výrobě energie a růstu využívat další makromolekuly, jako jsou aminokyseliny, lipidy a mastné kyseliny [28–30].

Je zajímavé, že když je koncentrace glukózy nebo glutaminu nízká (nutriční deprivace), nádorové buňky indukují c-Myc k podpoře jejich přežití prostřednictvím regulace exprese metabolických enzymů v dráze syntézy serinu, včetně fosfoglycerátdehydrogenázy (PHGDH), fosfoserinaminotransferázy 1 (PSAT1). ), fosfoserin fosfatáza (PSPH), aktivující de novo syntézu serinu a zachování redox homeostázy [31]. Navíc za podmínek nedostatku živin jsou nádorové buňky schopny využívat acetoacetát k produkci acetyl-CoA a mastných kyselin, které zaručují jejich přežití [32–34]. Rozklad ketolátek nádorovými buňkami také vytváří metabolity, které mohou vstoupit do cyklu trikarboxylových kyselin (TCA) a poskytují ATP pro jejich přežití [30]. Zastavení buněčného cyklu, autofagie, anoikis a entóza jsou čtyři formy přežití nezávislého na ukotvení [35]. Nedávný výzkum ukázal, že nádorové buňky upřednostňují energetický metabolismus TCA odvozený od glutaminu před glykolýzou, aby podpořily ATP a potlačily zvýšený oxidační stres interakcí s cysteinem, čímž si zachovají přežití nezávislé na ukotvení [36]. Tato zjištění naznačují, že v závislosti na různých podmínkách, jimiž se TME řídí, mohou nádorové buňky inteligentně poskytovat požadovanou energii prostřednictvím metabolického přeprogramování a pomocí různých cest k prodloužení svého přežití.

Desert ginseng-Improve immunity (16)

cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém

Kliknutím sem zobrazíte produkty Cistanche Enhance Immunity

【Požádejte o více】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2.2. Imunitní buňky

Obecně je spotřeba energie v imunitních buňkách odlišná v aktivním a neaktivním stavu. Navíc, stejně jako rakovinné buňky, i imunitní buňky využívají metabolické dráhy zmíněné v předchozí části [37]. Různé metabolické vzorce mohou ovlivnit diferenciaci imunitních buněk. Předchozí studie prokázaly, že makrofágy M1, aktivované neutrofily a indukovatelná syntáza oxidu dusnatého (iNOS)-- exprimované dendritické buňky (DC) využívají hlavně glykolýzu jako zdroj energie [38]. V klidovém stavu DC preferují k dodávce energie oxidativní fosforylaci, ale aktivace těchto buněk je spojena se zvýšenou glykolýzou a změnami metabolismu lipidů, což ovlivňuje jejich funkci [39,40]. Kromě toho neutrofily využívají pentózofosfát a aerobní glykolýzu a glykolýza se podílí na regulaci několika funkcí neutrofilů, jako je chemotaxe a respirační vzplanutí [41].

T buňky hrají mezi imunitními buňkami jedinečnou roli v protinádorové obraně a podle různých signálů z mikroprostředí jsou jejich fenotypy metabolicky odlišné od ostatních imunitních buněk. Důkazy prokázaly, že metabolický vzorec naivních a paměťových T buněk je v režimu základního příjmu živin, rychlost glykolýzy je snížená, proliferace je v minimálním stavu a zásoba ATP závisí hlavně na oxidativní fosforylaci [42]. Při patologických stavech, jako je rakovina, se naivní T buňky musí diferencovat na efektorové T buňky, aby se bránily proti nádorovým buňkám, což vyžaduje metabolické změny a zvýšenou proliferaci. Tyto metabolické změny zesilují absorpci živin a rychlost glykolýzy a zvyšují syntézu esenciálních makromolekul, jako jsou nukleotidy, proteiny a lipidy. Současně s těmito metabolickými změnami dochází ke kondenzaci mitochondriální spotřeby kyslíku, což vyvolává proliferaci efektorových T buněk [2].

Naproti tomu regulační T lymfocyty (Tregs) a makrofágy M2 v zásadě využívají oxidativní fosforylaci z oxidace mastných kyselin (FAO) k poskytnutí energie, kterou potřebují [43]. B buňky jsou další imunitní buňky, které se účastní humerální imunity. Bylo popsáno, že aktivované B buňky preferují použití glykolýzy. Po aktivaci B buněk lipopolysacharidem (LPS) nebo jinými antigeny je však v těchto buňkách posílen mitochondriální metabolismus a glykolýza [44,45]. Nedávno bylo odhaleno, že upregulace onkogenu c-Myc a zvýšená glykolýza jsou rozhodující pro generování funkčních regulačních B buněk (Bregs) [46].

2.3. Nutriční konkurence mezi nádorovými buňkami a buňkami imunitního systému

Významnou výzvou pro protinádorové imunitní reakce je konkurence mezi nádorovými buňkami a imunitními buňkami o vychytávání glukózy, aminokyselin, mastných kyselin, růstových faktorů a dalších metabolitů v TME. Exprese příbuzných transportérů na povrchu těchto buněk může také ovlivnit osud nádorů a odpověď imunitního systému [13]. Nejkritičtější živinou spotřebovanou a absorbovanou nádorovými buňkami je glukóza, která také slouží jako esenciální energetická látka pro diferenciaci, aktivaci a funkci infiltrovaných imunitních buněk v TME, jako jsou tumor-infiltrující lymfocyty (TIL) [47–49 ]. Kompetitivní vychytávání glukózy nádorovými buňkami k potlačení funkce TIL je jedním z mechanismů úniku z nádoru a imunosupresivních mechanismů rakoviny [50]. Navíc zvýšená glykolytická aktivita nádorových buněk a generované metabolity, jako je laktát, mohou potlačit spotřebu glukózy TIL, jejich vyčerpání a poškození jejich funkcí [51,52]. Heterogenita tumoru, vysoká acidita, hypoxie a vysoké koncentrace laktátu a ROS v TME navíc stimulují imunitní únik a rozvoj rakoviny [52]. Potenciálním přístupem k překonání destruktivních účinků metabolické konkurence mezi imunitními a nádorovými buňkami by tedy mohlo být zacílení na různé zapojené metabolické dráhy ovlivňující protinádorové odpovědi zprostředkované T buňkami [53] (obrázek 2).

Obrázek 2. Metabolická kompetice mezi rakovinnými buňkami a imunitními buňkami v TME. Mezi nádorovými buňkami a imunitními buňkami dochází ke konkurenci o vychytávání glukózy, aminokyselin, mastných kyselin, růstových faktorů a dalších metabolitů v TME. Nejkritičtější živinou spotřebovanou a absorbovanou nádorovými buňkami je glukóza, která také slouží jako základní energetická látka pro diferenciaci, aktivaci a funkci infiltrovaných imunitních buněk v TME, jako jsou TIL. Kompetitivní vychytávání glukózy nádorovými buňkami k potlačení funkce TIL. Zvýšené glykolytické aktivity nádorových buněk a generované metabolity, jako je laktát, mohou potlačit spotřebu glukózy TIL a jejich vyčerpání

3. Nejdůležitější metabolické dráhy u rakoviny a terapeutických intervencí

3.1. Cesta PI3K/AKT/mTOR

PI3K je známá jako skupina lipidových kináz souvisejících s plazmatickou membránou. Tyto kinázy zahrnují podjednotky p55 (regulační), p110 (katalytické) a p85 (regulační) [54]. PI3K je kategorizován do tříd PI3KI, PI3KII a PI3KIII na základě různých struktur a substrátů [55]. Regulační podjednotka p85 může vázat a integrovat signály z proteinkinázy C (PKC), receptorů spojených s tyrosinkinázou, hormonálních receptorů, proteinové tyrosinfosfatázy 1 (SHP1) obsahující doménu Src homologie 2 (SHP1), Src, mutovaných Ras, Rac a Rho, aktivace katalytické podjednotky p110 a dalších downstream molekul [56]. Stabilizace podjednotky p110 závisí na její dimerizaci s podjednotkou p85. Jako extracelulární stimuly aktivují PI3K hormony, cytokiny a růstové faktory za normálních a fyziologických podmínek [57]. Aktivovaný PI3K indukuje fosforylaci fosfatidylinositol 4,5-bisfosfátu za vzniku fosfatidylinositol 3,4,5-trisfosfátu (PIP3), stimulující downstream kinázy, jako je AKT a 3-fosfoinositid-dependentní proteinkináza -1 (PDK1) a indukce buněčného růstu a dráhy přežití buněk [58,59]. Bylo zjištěno, že fosfatáza a tensinový homolog (PTEN) regulují dráhu PI3K prostřednictvím defosforylace PIP3 na PIP2, čímž inhibují downstream aktivaci kinázy [56].

Jedním z předních downstream signálních efektorů PI3K je mTOR, serin/threonin proteinkináza, která reguluje buněčný růst, proliferaci a metabolismus [60,61]. Na základě dostupných znalostí jsou mTOR komplex 1 (mTORC1) a mTOR komplex 2 (mTORC2) dvě struktury mTOR. Tyto komplexy mají různé funkce; například mTORC1 indukuje buněčný anabolismus podporou syntézy nukleové kyseliny a proteinu a zároveň zabraňuje procesům zprostředkovaným buněčným katabolismem, jako je autofagie. Na druhé straně mTORC2 indukuje vychytávání glutaminu prostřednictvím aktivace AGC kináz, což vede k regulaci povrchových transportérů glutaminu [60]. Dále mTORC1 indukuje syntézu glutaminu pozitivní regulací glutamátdehydrogenázy (GDH) a supresí sirtuinu 4 (SIRT4), který je zodpovědný za inhibici GDH [62,63]. Protože aerobní glykolýza je charakteristickým znakem nádorových buněk, dusík a uhlík jsou dodávány glutaminem k usnadnění anabolických procesů a růstu buněk [64]. V nádorových buňkách bylo prokázáno, že dráha mTOR je zodpovědná za stimulaci tumorigeneze, indukci exprese inhibičních molekul, jako je ligand programované buněčné smrti-1 (PDL-1), a potlačení protirakovinných imunitních reakcí [65].

U některých lidských malignit jsou hlášeny mutace genu mTOR, protože tyto malignity mohou konstitutivně aktivovat mTOR. Podle souborů dat o sekvenování genomu nádoru bylo identifikováno 33 mutací mTOR zapojených do rakoviny. Objevené mutace jsou kategorizovány do šesti odlišných oblastí v C-terminální polovině mTOR. Jsou zodpovědné za zabránění interakcím mezi mTOR a proteinem interagujícím s mTOR obsahujícím doménu DEP (DEPTOR) (endogenní inhibitor mTOR), čímž hyperaktivují dráhu mTOR [66]. Další mutace také souvisí s mTORC1 a mTORC2-specifickými složkami a upstream elementy, včetně onkogenů a tumor supresorů [67,68]. Kromě toho je v dráze PI3K před mTORC1 a mTORC2 hlášeno několik mutací zprostředkovaných rakovinou [69]. Například mutace v PIK3CA, která kóduje katalytickou podjednotku p110 PI3K, byly hlášeny u několika lidských malignit, jako je rakovina prostaty, prsu, endometria, tlustého střeva a horního aerodigestivního traktu [70].

Jak bylo uvedeno, rakovinné buňky vyžadují metabolické přeprogramování, aby se usnadnila jejich proliferace, růst, biologické funkce a přežití. V tomto kontextu hraje mTOR regulační roli v buněčném metabolismu prostřednictvím upregulace exprese ribozomální protein S6 kinázy beta-1 (S6K1) a eukaryotického translačního iniciačního faktoru 4E (eIF4E)-vazebného proteinu 1 (4E-BP1) [71 ]. Kromě toho je proliferace a růst nádorových buněk podporována mTOR zvyšujícím metabolismem glukózy upregulací transportéru 1 (GlUT1), HIF1- a c-MYC, což vede ke zvýšení glykolytických enzymů, jako je enoláza (ENO), fosfofruktokináza (PFK) a fosfoglukoizomeráza (PGI) [72–74]. Signalizace mTORC1 a mTORC2 indukuje vychytávání mastných kyselin a lipogenezi k podpoře proliferace nádorových buněk [74]. Tyto komplexy indukují sterolový regulační element vázající protein 1 (SREBP-1) a receptor aktivovaný peroxisomovým proliferátorem (PPAR), které se podílejí na podpoře exprese enzymů spojených s homeostázou lipidů a cholesterolu, jako je transportér mastných kyselin CD36, acetyl-CoA karboxyláza 1 (ACC1), ATP citrátlyáza (ACLY) a syntáza mastných kyselin (FASN) [75–77]. Bylo odhaleno, že inhibice rapamycin-necitlivého společníka savčího cíle rapamycinu (RICTOR) jako složky mTORC2, stejně jako inhibice mTORC1, mTORC2 a PI3K, by mohly pozoruhodně přerušit progresi rakoviny pankreatu a prodloužit přežití v konečném důsledku. -stadiu nádoru [78]. Nadměrná exprese RICTOR je navíc spojena s metastázami v lymfatických uzlinách, progresí nádoru a špatnou prognózou [79]. Použití inhibitorů kináz nebo použití RICTOR knockdown jsou další terapeutické přístupy v léčbě rakoviny cílené na mTORC{41}}, které vedou k potlačení růstu nádorových buněk, migrace a metastáz [80,81]. U kolorektálního karcinomu (CRC) by deficit RICTOR mohl významně snížit hladinu pAktSer473 a snížit proliferaci a růst CRC buněk [82]. Hyperaktivace AKT je dalším důsledkem upregulace RICTOR, progrese nádorových buněk a snížení celkového přežití. U karcinomu prsu s pozitivním receptorem 2 lidského epidermálního růstového faktoru (EGFR2) je účinnost inhibitorů HER2/EGFR tyrozinkinázy, jako je lapatinib, zvýšena po knockdownu RICTOR nebo použitím inhibitorů kinázy [68].

rostlina cistanche zvyšující imunitní systém

Podle dostupných důkazů reguluje složky imunitního systému, včetně metabolismu imunitních buněk, diferenciace, aktivace, efektorové funkce a homeostázy ve vrozené a adaptivní imunitě [83]. Kromě toho je aktivace PI3K/AKT/mTORC1 nezbytná pro vývoj efektorových CD4+ a CD8+ T buněk metabolického přeprogramování [84,85]. Po interakci T buněčného receptoru (TCR) a prezentovaných antigenů regulují downstream signály vysílané TCR, kostimulační molekuly v imunologických synapsích, stejně jako cytokiny zprostředkované signály přijímané mTORC1 a mTORC2 a jejich komplexy, které regulují dráhy imunitního receptoru. , transkripční faktory, migrace a metabolické přeprogramování. Signály mTOR se navíc podílejí na určování osudu T buněk a toho, který fenotyp se v nich vytvoří a směřují k paměťovým, regulačním nebo efektorovým T buňkám [85]. V tomto ohledu výzkum ukázal, že T buňky s deficitem Rheb se nemohly diferencovat na T helper 1 (Th1) a Th17 a generovat související imunitní reakce. Naproti tomu tyto T buňky mají tendenci se diferencovat na Th2 [86]. Je zajímavé, že zacílení signálů mTORC2 prostřednictvím knockdownu RICTOR v T buňkách zabraňuje jejich diferenciaci na Th2 a zvyšuje diferenciaci na Th1 a Th17 buňky. Kromě toho generování Tregs závisí na selektivní deleci signálů mTORC1 a mTORC2 bez ohledu na existenci exogenního transformačního růstového faktoru-beta (TGF- ) [86]. Proto rapamycin jako inhibitor mTOR může potlačit aktivaci a proliferaci T buněk [87]. Experimentální studie ukázala, že metabolická manipulace naivních T lymfocytů a TIL během jejich expanze in vitro pomocí Akt inhibitoru VIII by mohla indukovat diferenciaci T lymfocytů na paměťové T lymfocyty s vhodnou protinádorovou aktivitou po reinfuzi těchto T lymfocytů imunodeficientním myším s vícečetnými myelom [88].

Metabolické intervence s použitím farmak mohou ovlivnit metabolickou zdatnost a perzistenci T buněk [16]. Výzkum na CD33-specifických chimérických antigenních receptorech (CAR)-T buňkách ukázal, že ošetření těchto upravených buněk pomocí LY294002, inhibitoru PI3K, in vitro vedlo k menší diferenciaci těchto buněk na efektorové formy s kratší životností se zvýšeným protinádorovým účinkem. aktivita a perzistence u myší. Inhibice PI3K/AKT/mTOR byla také spojena s rostoucím glykolytickým tokem po aktivaci CAR-T buněk [89]. V těchto buňkách CAR-T by použití různých kostimulačních domén, jako je CD28 nebo 4-1BB, mohlo ovlivnit metabolismus a perzistenci T buněk. Například 4-1BB mohl indukovat mitochondriální biogenezi, oxidativní fosforylaci a diferenciaci na paměťové T buňky spolu s větší perzistencí T buněk in vivo, zatímco použití CD28 bylo spojeno se zvyšující se glykolýzou a efektorovou diferenciací T buněk [90 ]. Tato zjištění ukazují, že metabolické intervence by mohly souviset se zlepšením účinnosti buněčné terapie u rakoviny; avšak v důsledku metabolické alterace T buněk je možné změnit funkci a fenotyp a tento typ intervence vyžaduje více studií.

3.2. Cesta AMPK

AMPK je považována za klíčovou molekulu při regulaci energetické homeostázy buněk sledováním hladin AMP, ADP a ATP. AMPK obsahuje tři podjednotky: podjednotky (katalytické) a (regulační) podjednotky a několik izoforem specifických pro tkáně/organismy, včetně 1, 2, 1, 2, 1, 2, 3 [91]. Intracelulární ionty vápníku prostřednictvím kalcium/kalmodulin dependentní proteinkinázy 2 (CAMKK2) a adeninových nukleotidů mohou aktivovat dráhu AMPK [92]. Ve stresových podmínkách, včetně hypoxie, nízkých koncentrací glukózy a ischemie spojené s deplecí ATP, je také aktivována dráha AMPK. Tato aktivace je regulována buněčným AMP/ADP/ATP, který se kompetitivně váže na podjednotku. Tyto výskyty mohou stimulovat fosforylaci Thr172 na podjednotce prostřednictvím nádorové supresorové jaterní kinázy B1 (LKB1) nebo suprimovat fosforylaci Thr172 prostřednictvím defosforylace podjednotky fosfatázami [93,94]. AMPK může být také potlačena fruktózou 1,6-bisfosfátem (FBP), metabolitem glukózy [91]. Aktivace AMPK může vyvolat autofagii a oxidaci mastných kyselin pro dodání a opětovné naplnění intracelulárního ATP [95]. Vzhledem k tomu, že glukoneogeneze, syntéza proteinů a lipidů spotřebovává ATP, AMPK negativně reguluje biosyntetické procesy pro zachování ATP a kontrolu energetického metabolismu, čímž aktivuje imunitní buňky [96]. Tato zjištění naznačují, že dráha AMPK řídí rovnováhu mezi imunitními odpověďmi a energetickým metabolismem [2]. Na druhé straně aktivace AMPK inhibuje různé imunitní signální dráhy zapojené do proliferace a aktivace imunosupresivních imunitních buněk, jako jsou myeloidní supresorové buňky (MDSC) [96]. V souladu s tím může dráha AMPK jako metabolický regulátor hrát protinádorovou roli u rakoviny. Naproti tomu jiné studie ukázaly, že aktivace AMPK by mohla být spojena se supresí prozánětlivých drah, jako je NFκB, a diferenciací makrofágů z fenotypu M1 na M2, což zvyšuje expresi protizánětlivých cytokinů, jako je IL. -10 [97,98]. Aktivace dráhy AMPK prostřednictvím řízení energetického metabolismu se podílí na diferenciaci T buněk, což ovlivňuje funkci těchto imunitních buněk [2].

3.3. Adenosinová dráha

Po poškození tkáně nebo hypoxickém TME jsou hladiny nukleosidového adenosinu významně zesíleny a vážou se na receptor adenosinu 2A (A2AR) na buněčných površích, čímž inhibují protinádorové imunitní reakce zprostředkované cytotoxickými T buňkami/buňkami přirozeného zabíječe (NK). CD73 a CD39 regulují produkci adenosinu prostřednictvím katabolismu ATP. CD39 konvertuje ATP na AMP a CD73 konvertuje AMP na adenosin [99]. Imunosupresivní buňky, jako je Tregs, mohou exprimovat CD39 a aktivace dráhy A2AR v těchto imunitních buňkách vede k downregulaci zánětlivých mediátorů a upregulaci protizánětlivých mediátorů, jako je IL-10, což vede k defosforylaci signálního přenašeče a aktivátoru transkripce 5 (STAT5), inhibici NFκB dráhy a snížení signálů zprostředkovaných IL-2R v T buňkách. Tregs generují adenosin prostřednictvím společné exprese CD39/CD73, aktivací adenosinové dráhy a nadměrnou expresí receptoru prostaglandinu E2 (PGE2), receptorů EP2 (EP2R) na povrchu respondérových T buněk. Kromě toho se po aktivaci adenosinové dráhy zvýšila aktivita adenylátcyklázy, což vedlo ke zvýšení cAMP a podpoře imunosupresivních odpovědí [100].

4. Inhibitory se dvěma cestami

Dosud byly provedeny četné studie o inhibitorech metabolických drah v terapii rakoviny a bylo dosaženo relativně uspokojivých výsledků. Existuje však také teorie, že použití dvoucestných inhibitorů zvyšuje účinnost léčby rakoviny. Tato část pojednává o vlastnostech těchto duálních inhibitorů a důsledcích jejich použití v léčbě rakoviny (tabulka 1). Chemická struktura a molekulární vzorec duálních inhibitorů jsou také uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 1. Seznam nejdůležitějších dvoucestných inhibitorů

Table 1. List of the most important dual pathway inhibitors

Tabulka 1. Pokr.

Table 1. Cont.

Tabulka 1. Pokr.

Table 1. Cont.

Tabulka 2. Chemická struktura inhibitorů duální dráhy

Table 2. Chemical structure of dual pathway inhibitors

Tabulka 2. Pokr

Table 2. Cont

Tabulka 2. Pokr

Table 2. Cont

4.1. Duální PI3K/AKT/mTOR inhibitory

PI3K a mTOR patří do rodiny fosfatidylinositol 3-kináz příbuzných kináz (PIKK). Podle strukturních a funkčních podobností PI3K a mTOR, stejně jako studií o inhibitorech mTOR, výzkumníci syntetizovali inhibitory s dvojí funkcí, potlačující jak PI3K, tak mTOR [143].

4.1.1. Dactolisib

Dactolisib (BEZ235) je imidazochinolin cílený na PI3K a mTOR s robustní protinádorovou aktivitou. Dactolisib potlačuje PI3K kinázu a mTOR kinázu v PI3K/AKT/mTOR kinázové dráze, indukuje apoptózu nádorových buněk a inhibuje růst rakovinných buněk vysoce exprimujících PI3K/mTOR. Kromě toho, že způsobuje růst, proliferaci a přežití nádorových buněk, hraje dráha PI3K/mTOR také klíčovou roli v tom, aby byl nádor odolný vůči konvenčním terapiím, jako je radioterapie a chemoterapie [101].

U buněk nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) s různými stavy EGFR bylo zkoumáno, zda by koinhibice PI3K a mTOR zlepšila terapeutické výsledky. Tato studie uvádí, že BEZ235 potlačil růst nádoru in vitro a in vivo prostřednictvím podpory zástavy buněčného cyklu ve fázi G1 a snížení exprese cyklinu D1/D3. Kromě toho BEZ235 synergicky podporoval apoptózu zprostředkovanou cisplatinou v buňkách NSCLC posílením nebo přetrváváním poškození DNA. Tato data naznačují, že duální inhibice PI3K/mTOR pomocí BEZ235 může být potenciální protirakovinnou látkou, která indukuje účinnost cílené terapie nebo chemoterapie [102].

Výzkum na buňkách lymfomu z plášťových buněk (MCL) ukázal, že ve srovnání s everolimem (inhibitor mTOR) nebo NVP-BKM120 (inhibitor PI3K) by BEZ235 mohl být účinnější při potlačování dráhy PI3K/Akt/mTOR. Kromě toho může BEZ235 inhibovat angiogenezi, migraci a invazi nádorových buněk. Kromě toho bylo odhaleno, že na chemorezistenci se podílí interleukin-4 (IL-4) a IL-6/převodník signálu a aktivátor transkripce 3 (STAT3). Pokud jde o roli IL-6 při navození chemorezistence, bylo zjištěno, že na této překážce by se mohla podílet IL{12}}zprostředkovaná expanze kmenových buněk a epiteliálně-mezenchymální přechod (EMT). Mechanicky IL-6 indukuje upregulaci mediátorů asociovaných s multirezistencí, jako je MDR1 a glutathion S transferáza pi (GSTpi). Kromě toho IL-6 chrání nádorové buňky před cytotoxickými účinky spojenými s paklitaxelem a cisplatinou tím, že downreguluje kaspázu3 (Cas3) a upreguluje antiapoptotické proteiny, jako jsou X-vázané inhibitory apoptózy (XIAP), B-buněčný lymfom 2 (Bcl -2) a B-buněčný lymfom-extra velký (Bcl-xL) u rezistentních rakovinných buněk. Dále IL-6 může indukovat aktivaci dráhy PI3K/AKT v rezistentních nádorových buňkách [144]. Neexistuje žádný jasný údaj o přesném mechanismu, kterým IL-4 přispívá k chemorezistenci u nádorů; nicméně důkazy ukazují, že podobně jako IL-6, IL-4 může regulovat klíčové antiapoptotické faktory, které mohou mít funkční účinky na chemorezistenci [145].

Na rozdíl od Everolimu a NVP-BKM120 může BEZ235 inhibovat signály těchto cytokinů a zlepšit tak účinnost chemoterapie [103]. Tato zjištění naznačují, že dvoucestné inhibitory mohou být účinnější než jednocestná inhibice, inhibujíce PI3K/Akt/mTOR dráhu na více úrovních. Kombinace BEZ235 s dexamethasonem u akutní lymfoblastické leukémie (ALL) ukázala, že spolu s inhibicí dráhy PI3K/AKT/mTOR se zlepšily antileukemické účinky dexametazonu in vitro a in vivo. AKT1 je zodpovědný za potlačení apoptózy nádorových buněk indukované dexametazonem. Proto může BEZ235 inhibicí AKT a downregulací myeloidní buněčné leukémie-1 (MCL-1) indukovat apoptotické dráhy zprostředkované dexametazonem v maligních buňkách [104]. Klinická studie fáze Ib s eskalací dávky prokázala, že kombinace everolimu a BEZ235 (perorálně ve zvyšujících se dávkách 200, 400 a 800 mg/den plus everolimus v dávce 2,5 mg/den v 28-denních cyklech) a tento terapeutický režim byl spojené se špatnou účinností a tolerancí. Pozoruhodným rysem podávání BEZ235 bylo, že jeho perorální podávání nemohlo být vhodnou možností léčby kvůli nízké biologické dostupnosti a gastrointestinální toxicitě. Naproti tomu systémové podávání tohoto inhibitoru může mít lepší účinnost v závislosti na dávce [146]. Další fáze I/Ib, multicentrická, otevřená podáváním různých dávek BEZ235 pacientům s HER2+ rakovinou prsu ukázala, že účinek tohoto léku byl částečně pozorován pouze u 13 % pacientů. U pacientů byly hlášeny nežádoucí účinky, včetně nevolnosti, průjmu a zvracení. Navíc BEZ235 vykazoval větší variabilitu a účinek v dávkách vyšších než 100 mg, ačkoli vysoké dávky byly spojeny s gastrointestinální toxicitou [105].

Na druhé straně pacienti s pokročilými neuroendokrinními nádory pankreatu (pNET) byli léčeni perorálním everolimem 10 mg jednou denně nebo perorálním BEZ235 400 mg dvakrát denně podle kontinuálního dávkovacího schématu. Zjištění ukázala, že medián přežití bez progrese (PFS) ve skupině léčené BEZ235- byl 8,2 měsíce oproti 10,8 měsíce u pacientů léčených everolimem. Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů s BEZ235 byly průjem, stomatitida a nauzea. Tyto výsledky ukazují, že BEZ235 nemůže být účinnější než everolimus, alespoň pokud jde o PFS. Na druhou stranu vedlejší účinky tohoto duálního inhibitoru jsou více než u everolimu. Tato odpověď na léčbu se však může změnit u rakoviny a pacientů s různými stavy [147].

Desert ginseng-Improve immunity

cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém

4.1.2. Gedatolisib

Gedatolisib (PKI{{0}}) je duální inhibitor zacílený na PI3K a mTOR kinázy v signální dráze PI3K/mTOR s potenciální protinádorovou aktivitou. Důkazy prokázaly, že po intravenózním podání gedatolisib inhibuje jak mTOR, tak PI3K kinázy, indukuje apoptózu a potlačuje růst nádorových buněk nadměrně exprimujících PI3K/mTOR. Kromě toho může gedatolisib zvýšit radiovou a chemosenzitivitu inhibicí drah PI3K/AKT/mTOR, aby se snížily mechanismy opravy poškození DNA [106]. Nedávno výzkum oznámil, že kombinace PKI-587 s kofetuzumabem pelidotinem, konjugátem protilátka-lék na bázi auristatinu cíleným na protein tyrosinkinázu 7 (PTK7) u pacientů s metastatickým triple-negativním karcinomem prsu (TNBC) byla spojena s slibná klinická aktivita, dvouměsíční medián PFS a střední toxicita (anorexie, nauzea, mukositida a únava) [107]. PKI-587 může zvýšit radiosenzibilizaci. Studie ukázala, že v modelech SK-Hep1 xenoimplantátového hepatocelulárního karcinomu (HCC) došlo ke zvýšení poškození DNA, přičemž v nádorových buňkách byly indukovány ionizující záření s PKI-587 a zástava buněčného cyklu G0/G1, stejně jako apoptóza . V souladu s tím může potlačení PI3K/AKT/mTOR a drah opravy poškození DNA pomocí PKI-587 stimulovat radiosenzibilizaci buněk HCC [108]. Prognóza u pacientů s T-buněčnou ALL (T-ALL) je špatná. Změny v signální dráze PI3K/mTOR jsou zodpovědné za relaps a selhání léčby, protože dráha PI3K/mTOR je u pacientů s relapsem T-ALL nadměrně aktivována. Tato studie prokázala, že PKI-587 inhibovala proliferaci buněčné linie T-ALL a tvorbu kolonií prostřednictvím selektivního potlačení dráhy PI3K/mTOR, aniž by narušila dráhu mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK) in vitro a in vivo. Kromě toho PKI-587 snižuje nádorovou zátěž a progresi, čímž prodlužuje míru přežití v modelech xenoimplantátů u myší s imunodeficiencí, aniž by u myší léčených inhibitorem způsobil úbytek hmotnosti [109]. Zdá se, že PKI-587 může být vhodnou možností pro léčbu lidských malignit. Kombinovaná terapie využívající PKI-587 však může zvýšit účinnost léčby vytvořením synergických reakcí.

4.1.3. Voxtalisib

Voxtalisib (SAR245409) je silný inhibitor PI3K, mTORC1 a mTORC2 třídy I [148]. Bylo publikováno, že voxtalisib by mohl potlačit fosforylaci PI3K a kontrolovat začlenění efektoru mTOR do rakovinných buněk [149]. V klinické studii fáze Ib u pacientů s pokročilými maligními nádory bylo podáváno 90 mg pimasertibu (inhibitor MEK1/2) a 70 mg voxtalisibu a zjištění ukázala, že tento kombinovaný režim nebyl dobře tolerován a neměl významný účinek na přežití pacientů s pokročilým solidním nádorem. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v této studii byly průjem, nauzea a únava [110]. Zdá se, že léková tolerance pacienta závisí na dávce a schématu voxtalisibu. V klinické studii fáze I byla pacientům s gliomem vysokého stupně podávána kombinace voxtalisibu s temozolomidem, s radiační terapií nebo bez ní. Výsledky ukázaly, že maximální tolerované dávky (MTD) pro voxtalisib v kombinaci s temozolomidem byly 90 mg jednou denně a 40 mg dvakrát denně. Nejčastěji zaznamenanými nežádoucími účinky v této studii byly nauzea, únava, trombocytopenie, průjem a lymfopenie. Tato studie ukázala, že voxtalisib v kombinaci s temozolomidem s radiační terapií nebo bez ní může účinně léčit gliomy vysokého stupně s přijatelnou bezpečností [111].

4.1.4. bimiralisib

Bimiralisib (PQR309) je známý jako antagonista PI3K/mTOR I. třídy, který silně potlačuje PI3K a mTOR. Podle biochemických experimentů má bimiralisib menší vliv na PI3K a nemůže výrazně inhibovat jiné proteinkinázy [150]. Bylo odhaleno, že dráha PI3K/mTOR se podílí na několika typech lymfomů. Farmakologická inhibice této dráhy proto může být přínosem pro pacienty s lymfomem.

Preklinický model lymfomu ukázal, že bimiralisib vykazoval antilymfomovou aktivitu in vitro samostatně nebo v kombinaci s jinými protirakovinnými léky, jako je panobinostat, venetoklax, lenalidomid, ibrutinib, ARV-825, rituximab a marizomib. Tato studie prokázala, že bimiralisib mohl indukovat expresi HRK, YPEL3 a TP63, zatímco genová exprese HSPA8 a HSPA1B, CCDC86, PAK1IP1 a MIR155HG byla po léčbě snížena [112]. Otevřená studie fáze I se zvyšující se dávkou hodnotila protinádorové účinky a bezpečnost bimiralisibu (dávka 10 až 150 mg) u pacientů s pokročilými solidními nádory. Výsledky ukázaly, že částečná odpověď byla detekovatelná po léčbě bimiralisibem u pacienta s metastatickým maligním nádorem brzlíku.

Kromě toho se objem onemocnění snížil na jednu čtvrtinu u pacienta se sinonazální rakovinou a pacient s jasnobuněčným karcinomem Bartholinovy žlázy měl stabilní onemocnění po dobu delší než šestnáct týdnů. MTD a doporučená dávka 2. fáze bimiralisibu byla považována za 80 mg perorálně jednou denně. Analýza nádorových biopsií odhalila, že bimiralisib uplatňuje své protinádorové účinky snížením regulace fosfoproteinu PI3K dráhy. Navíc u asi 30 % pacientů byly zjištěny běžné nežádoucí příhody, včetně hyperglykémie, únavy, nevolnosti, zácpy, průjmu, vyrážky, zvracení a anorexie [113]. Je zajímavé, že bimiralisib může účinně procházet mozkovo-krevní bariérou (BBB) ve srovnání s BEZ235 a voxtalisibem [112,114]. Tato vlastnost bimiralisibu může usnadnit jeho dodání do nádorové tkáně u mozkových nádorů a zlepšit účinnost léčby.

4.1.5. paxalisib

Paxalisib (GDC-0084) je známý jako selektivní a účinný duální inhibitor PI3K a mTOR kinázy pro perorální podání do mozku. Paxalisib byl výlučně navržen pro léčbu mozkových nádorů, jako je progresivní nebo recidivující gliom, protože může účinně procházet přes BBB a zlepšit tak dodávku léčiva do mozku. Experimentální studie ukázaly, že paralýza může inhibovat růst nádorových buněk v závislosti na dávce [115–117]. Na základě dostupných znalostí je dráha PI3K/Akt/mTOR nadměrně aktivována v důsledku mutací PIK3CA až u 70 % mozkových metastáz u pacientek s karcinomem prsu. Preklinická studie ukázala, že paralýza významně snížila životaschopnost buněk a fosforylaci AKT a p70 S6 kinázy. Navíc apoptóza PIK3CA-mutantních mozkových metastatických buněk rakoviny prsu byla zvýšena po léčbě v liniích způsobem závislým na dávce [118]. Proto může být použití paralýzy účinné u rakoviny mozku a metastázující rakoviny mozku. Tento duální inhibitor však může být účinný u jiných malignit, jako je kožní spinocelulární karcinom (cSCC). V této souvislosti šetření oznámilo, že léčba paralýzou v dávkách nanomolů silně potlačila proliferaci a přežití buněčných linií SCC-13, SCL-1 a A431 a také primárních lidských buněk cSCC prostřednictvím indukce apoptózy a zastavení buněčného cyklu v buňkách cSCC. Je zajímavé, že kromě letálnějšího účinku na nádorové buňky než jiné inhibitory dráhy PI3K-Akt-mTOR byla paralýza netoxická pro normální kožní buňky, včetně keratinocytů a fibroblastů [119]. Mechanismus účinku paralýzy je inhibice fosforylace základních složek dráhy PI3K-Akt-mTOR, jako jsou Akt, S6, p85 a S6K1. Kromě toho paralýza brání aktivaci DNA-PKcs v buňkách cSCC [119].

4.1.6. omipalisib

Omipalisib (GSK2126458) je perorální duální inhibitor PI3K/mTOR, který potlačuje růst a progresi rakovinných buněk [151]. Bylo odhaleno, že léčba omipalisibem by mohla zabránit tvorbě kolonií rakovinných kmenových buněk a vyvolat autofagickou buněčnou smrt, protože klonogenicita závisí na signalizaci základního fibroblastového růstového faktoru (bFGF) a inzulínu podobného růstového faktoru 1 (IGF-1) prostřednictvím AKT a ERK dráhy a omipalisib v kombinaci s inhibitorem ERK, jako je MEK162, může potlačit tvorbu kolonií [121]. Byl zkoumán antiproliferativní účinek omipalisibu na buněčné linie AML a bylo zjištěno, že omipalisib může významně vyvolat zástavu buněčného cyklu G0/G1 v buněčných liniích OCI-AML3 HL60 a THP1. Jak bylo diskutováno, omipalisib downreguluje fosforylaci mTOR, AKT, 4E-BP1 a S6K. Navíc analýza obohacení metabolické dráhy ukázala, že metabolity související s metabolismem aminokyselin byly po léčbě omipalisibem výrazně sníženy. Navíc po ošetření buněk OCI-AML3 omipalisibem byla v těchto buňkách významně snížena exprese několika esenciálních genů, včetně PHGDH, PSPH, PSAT1, MTHFD1/2 a SHMT1/2 v dráze syntézy glycinu a serinu. . Vzhledem k energetickým hladinám by biosyntéza a funkce mitochondrií mohly být pravděpodobně ovlivněny omipalisibem [122]. Kromě toho studie na myších modelech ukázaly, že perorální podání omipalisibu v dávce 0,2 nebo 1 mg/kg by mohlo výrazně snížit růst nádoru bez zjevné změny tělesné hmotnosti léčených zvířat [123].

4.1.7. SF1126

SF1126 je proléčivo LY294002 konjugované s RGD s vysokou rozpustností a antiangiogenními vlastnostmi, které se může vázat na specifické integriny v TME [152]. Podání SF1126 tedy zlepšuje dodávání do TME a vaskulatury nádoru. Nedávné studie ukázaly, že tato sloučenina může inhibovat PI3K/AKT/mTOR a dráhy proteinu 4 obsahujícího bromodoménu (BRD4) v rakovinných buňkách [124,125]. Studie léčila buněčné linie CRC a také primární lidské buňky rakoviny tlustého střeva izolované z lidských nádorů pomocí SF1126 a zjištění ukázala, že tento lék může inhibovat růst nádorových buněk a indukovat apoptózu. SF1126 by také mohl vést k zastavení buněčného cyklu v rakovinných buňkách [124]. Další studie uvádí, že léčba SF1126 ruší stabilizaci HIF{16}} v buněčných liniích RCC mutovaných VHL za normoxických a hypoxických podmínek. Kromě toho subkutánní podávání SF1126 myším s xenoimplantátem RCC pozoruhodně inhibovalo angiogenezi, růst nádoru a progresi. SF1126 by také mohl potlačit integrinem zprostředkovanou migraci nádorových buněk a blokovat integrinem indukovanou konverzi guanosindifosfátu (GDP)-Rac rodiny malé GTPázy 1 (Rac1) do aktivního stavu [126].

4.1.8. PF-04691502

PF-04691502 je další duální inhibitor PI3K/mTOR, který může potlačit růst a progresi nádoru prostřednictvím indukce apoptózy. PF-04691502 také zlepšuje radiosenzitivitu několika lidských malignit [127]. Bylo hlášeno, že PF-04691502 může inhibovat růst, proliferaci, migraci a invazi buněk rakoviny močového měchýře. Navíc může zvýšit apoptózu těchto nádorových buněk prostřednictvím vnitřní dráhy. PF-04691502 snižuje expresi dráhy PI3K/Akt/mTOR a myeloidní leukémii 1 (MCL-1) v buňkách rakoviny močového měchýře. Stejně jako u několika diskutovaných duálních inhibitorů může PF-04691502 také zvýšit účinnost chemoterapie a zvýšit citlivost nádorových buněk na radioterapii [128]. Gastroenteropankreatické neuroendokrinní tumory v pokročilém stadiu (GEP-NET) jsou navzdory radioterapii a chemoterapii spojeny se špatnou prognózou. Léčba NET buněčných linií (QGP-1 a BON) pomocí PF-04691502 snížila expresi pAKT po dobu až 72 hodin než v kontrolní skupině. Současná léčba PF-04691502 a radioterapie překvapivě nezvýšila apoptózu u NET buněk, zatímco přidání PF-04691502 48h po radioterapii značně vyvolalo apoptózu ve srovnání s radioterapií nebo terapií PF-04691502 samotnou [129] . Tyto výsledky naznačují, že kombinace záření a PF-04691502 by mohla být novým a potenciálním terapeutickým přístupem k léčbě NET [153].

U pacientů s T-buněčnými lymfomy (CTCL) a Sézaryho syndromem (SS) je prokazatelná nadměrná aktivace dráhy PI3K/AKT/mTOR. Zablokování této dráhy tedy znamená potenciální terapeutickou možnost proti kožním CTCL [130]. Léčba pomocí PF-04691502 potlačila růst buněčných linií CTCL a odvozených nádorových buněk od pacientů se SS. PF-04691502 indukoval apoptotické kaskády a zástavu G1 buněk v buněčném cyklu CTCL buněčných linií, zatímco u SS pacientů byl jeho účinek primárně způsoben indukcí silné apoptózy. Je pozoruhodné, že PF-04691502 pouze mírně ovlivnil zdravé dárce získané T-buňkami.

Navíc PF{{0}} potlačil nábor a migraci buněk související s CXCL12-ve všech studovaných skupinách. Po léčbě se spolu se zvýšeným přežitím ukázalo, že objem nádoru se snížil z 936 mm3 v kontrolní skupině na 40}0 mm3 u léčených myší. Kromě toho byla hmotnost nádoru snížena z 0,56 g u kontrol na 0,2 g u léčených myší [153].

4.1.9. samotolisib

Samotolisib (LY3023414) je perorálně dostupný inhibitor duálních kináz třídy I PI3K a mTOR [131]. Preklinické studie ukázaly, že kombinace samotolisibu s prexasertibem, inhibitorem kontrolního bodu kinázy 1 (samotolisib 200 mg perorálně dvakrát denně plus prexasertib 105 mg/m2 intravenózně každých 14 dní), by mohla mít protinádorovou aktivitu v preklinických modelech a předběžnou hodnotu u vážně předléčených pacientů; klinickou kombinaci však provázela toxicita, která by měla být zvážena v budoucích studiích [131]. Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze Ib/II kombinovala samotolisib s enzalutamidem (nesteroidní antiandrogenní lék používaný k léčbě rakoviny prostaty) u pacientů s metastatickým karcinomem prostaty rezistentním na kastraci. Tato studie ukázala, že kombinace samotolisibu s enzalutamidem byla u studovaných pacientů dobře tolerována a výrazně zlepšila PFS [132]. Důkazy prokázaly, že únava, nauzea, zvracení a průjem byly nejčastějšími nežádoucími účinky po léčbě samotolisibem [133]. U anální dysplazie a análního karcinomu je praktickým přístupem inhibice dráhy PI3K/AKT/mTOR. U myší K14E6/E7 léčených topickým samotolisibem byl spinocelulární karcinom inhibován po 15 týdnech od zahájení léčby způsobem závislým na pohlaví (pouze samci myší) [134].

4.1.10. PWT33597

PWT33597 je další duální inhibitor kinázy, který na základě biochemických testů potlačuje PI3K alfa a mTOR. Profilování PWT33597 ukázalo malou nebo žádnou zkříženou reaktivitu s proteinkinázami, včetně tyrosinkináz nebo serin/threonin [19]. Léčba mutačně aktivovaného PI3K alfa v nádorových buňkách HCT116 a NCI-H460 pomocí PWT33597 ukázala, že tento lék by mohl inhibovat proteiny dráhy mTOR a PI3K. Kromě toho PWT33597 vykazoval slibné farmakokinetické vlastnosti v modelech mnohočetných nádorových xenoimplantátů prostřednictvím trvalé rezervy signalizace PI3K a mTOR [19]. Několik léků, které inhibují mTORC1 (rapalogy), je schváleno pro léčbu pokročilého karcinomu ledviny (RCC) [154]. Účinnost těchto léků je však omezena na určitou podskupinu pacientů a není trvalá. Navrhuje se podávat PWT33597 do modelů renálního xenoimplantátu, ve kterých mohou jak inhibice mTORC1 a mTORC2, tak inhibice PI3K zvýšit účinnost léčby přímým zacílením na více signálních uzlů, včetně receptorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR). PWT33597 byl testován na xenograftech VHL−/−, PTEN−/− ve srovnání s rapamycinem jako inhibitorem mTORC1 a sorafenibem, inhibitorem VEGFR/RAF. Výsledky ukázaly, že navzdory inhibičním vlastnostem sorafenibu a rapamycinu (64 %) měl PWT33597 mnohem vyšší účinek na inhibici růstu (93 %). PWT33597 byl účinnější než paralýza (inhibitor pan-PI3K) v inhibici růstu nádoru, což významně snížilo hmotnost a velikost nádoru. Kromě toho PWT33597 zvyšuje štěpenou kaspázu 3 (apoptotický indikátor) [135].

4.1.11. apitolisib

Apitolisib (GDC{0}}) je nový duální inhibitor PI3K/mTOR. Léčba apitolisibem silně snížila fosforylaci AKT a mTOR a snížila růst dvou buněčných linií cholangiokarcinomu (CCA), SNU1196 a SNU478. Apitolisib také zlepšil účinky chemoterapeutických látek, jako je cisplatina nebo gemcitabin, in vitro a zesílil štěpení PARP. Kromě toho kombinace apitolisibu s chemoterapií v myším xenograftovém modelu CCA snížila tvorbu kolonií buňkami SNU1196 a SNU478 a inhibovala růst nádorových buněk [136]. Dysregulované signály PI3K/AKT/mTOR jsou zodpovědné za tumorigenezi prostřednictvím indukce růstu tumoru, metastáz a rezistence vůči protinádorovým terapiím u glioblastomu. Proto by tato osa mohla být atraktivním terapeutickým cílem pro farmakologickou manipulaci. Buněčné linie glioblastoma multiforme (GBM) (A-172 a U-118-MG) byly léčeny apitolisibem a léčba byla spojena s cytotoxicitou a apoptózou závislou na čase a dávce. Mechanismus účinku apitolisibu je pravděpodobně downregulace exprese proteinkinázy RNA-like endoplazmatické retikulum kinázy (PERK), blokování jejího inhibičního účinku na syntézu proteinů, zesílení translace a indukce apoptózy [137]. Naproti tomu randomizovaná otevřená studie fáze II uvedla, že v důsledku nežádoucích účinků, jako je hyperglykémie a vyrážka, nemohl apitolisib účinně léčit metastatický RCC ve srovnání s everolimem [155]. Pravděpodobně může být účinek tohoto inhibitoru u různých druhů rakoviny odlišný.

4.2. Další potenciální duální inhibitory

Léčebný přístup k léčbě rakoviny je duální inhibice kritických metabolických drah, jako je glykolýza a oxidativní fosforylace, která narušuje metabolickou plasticitu rakovinných buněk a omezuje poskytovanou energii [156,157]. V tomto ohledu byl navržen a zkonstruován umělý enzym na bázi aptameru argininovým aptamerem modifikovaným uhlíkovými tečkami dopovaným grafitickým uhlíkovým nitridem (AptCCN), aby současně inhiboval glykolýzu a oxidativní fosforylaci. Adaptace je schopna zachytit intracelulární arginin a převést arginin na oxid dusnatý (NO) prostřednictvím oxidace při ozařování červeným světlem. Důkazy ukázaly, že deplece argininu a stres NO potlačují glykolýzu a oxidativní fosforylaci, blokují dodávku energie a indukují apoptózu nádorových buněk [138]. Bylo prokázáno, že četné nádorové buňky zvyšují expresi nikotinamid fosforibosyltransferázy (NAMPT), která je nezbytná pro záchranu NAD+. V důsledku toho by použití inhibitorů NAMPT mohlo být atraktivní možností léčby rakoviny [158]. KPT-9274 je duální NAMPT/p21-aktivovaná kináza 4 (PAK4)/inhibitor, který snižuje poměr NAD+/NADH v rakovinných buňkách a inhibuje růst nádoru u myších modelů se sarkomem a RCC [139,159]. KPT-9274 také indukuje protinádorové imunitní reakce zlepšením prezentace nádorového antigenu a zvýšením reakcí interferonů (IFN) a IFN [139]. GMX1778 je další inhibitor NAMPT, který byl použit v myších GMB pomocí mikročástic. Studie na modelech GBM uvádí, že kombinace inhibitorů imunitního kontrolního bodu s GMX1778 zvyšuje přežití léčených zvířat [160]. GMX1778 zvyšuje expresi liganu programované buněčné smrti-1 (PD-L1) prostřednictvím deplece NAD+ a indukuje nábor efektorových imunitních buněk, jako jsou CD4+ a CD8+ T buňky. Po léčbě GMX1778 se také snížila frekvence M2-makrofágů jako imunosupresivních buněk.

Jak bylo diskutováno, nádorové buňky jsou schopné metabolické změny glukózy z oxidativní fosforylace na cytoplazmatickou glykolýzu; pyruvátdehydrogenázové kinázy (PDK) a laktátdehydrogenáza A (LDHA) jsou rozhodujícími enzymy v tomto výskytu. Proto inhibice těchto enzymů může být slibným přístupem v terapii rakoviny. Výzkum navrhl dva inhibitory PDK/LDHA (20e a 20k), které by mohly snížit tvorbu laktátu a zvýšit spotřebu kyslíku v buňkách A549. Tato data naznačují, že tyto inhibitory mohou regulovat metabolické dráhy glukózy v rakovinných buňkách [140]. Topoizomerázy typu II jsou zodpovědné za změnu topologie DNA prostřednictvím generování přechodných dvouřetězcových zlomů DNA a jsou klíčové pro eukaryotické buňky [161]. Bylo zjištěno, že duální inhibitory kináz a topoizomeráz II by mohly být potenciálním terapeutickým přístupem v terapii rakoviny. Navrhování duálních inhibitorů může být také cennou a vzrušující strategií k překonání rezistence vůči lékům cíleným na topoizomerázu kvůli strukturální podobnosti mezi topoizomerázou II a jinými proteiny, jako je protein tepelného šoku 90 (Hsp90), který se účastní mechanismů opravy DNA [ 162].

Lysin (K)-specifická demethyláza 1A (KDM1A) je flavin-dependentní aminooxidáza, která se podílí na demethylaci lysinu 3 a 4 v histonech 3 (H3K4 a H3K9) [163]. Důkazy ukázaly, že upregulace KDM1A je spojena s mnoha lidskými poruchami, jako je rakovina, prostřednictvím snížené methylace na H3K4 a H3K9. Kromě toho demethylace H3K4 a H3K9 vede ke kondenzaci chromatinu, což potlačuje transkripci několika protirakovinných genových oblastí, jako je DNA methyltransferáza-1 (DNMT-1), p53, p21, GATA-binding factor (GATA)-1 a GATA-2. V souladu s tím může být inhibice KDM1A prospěšná při potlačování nádorů [141]. Na druhé straně sperminoxidáza (SMOX) je aminooxidáza, která dokáže přeměnit spermin a spermidin na spermidin a putrescin prostřednictvím deaminace aminopropylu [164]. Spermin a spermidin se podílejí na buněčných funkcích, jako je kontrola genové exprese, vychytávání reaktivních forem kyslíku (ROS), regulace buněčného cyklu, udržování struktury DNA a syntéza proteinů [165]. Je zajímavé, že SMOX má značnou sekvenční homologii s KDM1A, což usnadňuje návrh duálních inhibitorů pro léčbu rakoviny [142]. V této souvislosti výzkum ukázal, že 3,5-diamino-1,2,4-triazolové analogy by mohly být použity pro duální inhibici KDM1A a SMOX k léčbě rakoviny slinivky [141].

5. Výhody a nevýhody dvoucestných inhibitorů v terapii rakoviny

Důkazy prokázaly, že vícecílové inhibitory jsou slibným nástrojem pro léčbu komplikovaných poruch díky přirozené redundanci a robustnosti četných biologických sítí a cest. Souběžně s tím je návrh vícecílových inhibitorů náročný pro medicinální chemiky [166] (obrázek 3). Jednou z kritických metabolických drah, které byly více studovány, je dráha PI3K/AKT/mTOR a byly navrženy významné duální inhibitory k inhibici kináz této dráhy. Mezi rakovinnými buňkami je vysoká prevalence dysregulace signální dráhy PI3K/AKT/mTOR [167–169]. Existují různé třídy inhibitorů PI3K/AKT/mTOR, včetně inhibitorů mTOR, inhibitorů PI3K/AKT a duálních inhibitorů PI3K/AKT/mTOR. Důvodem vývoje inhibitoru PI3K/AKT/mTOR je existence negativní zpětné vazby S6K1, protože trvalá inhibice mTOR podporuje aktivaci PI3K/AKT [170].

Figure 3. Advantages and disadvantages of using dual pathway inhibitors in cancer therapy

Obrázek 3. Výhody a nevýhody použití dvoucestných inhibitorů v terapii rakoviny

Klinické studie uváděly, že běžné toxicity podávaných inhibitorů PI3K/AKT/mTOR byly vyrážka, gastrointestinální nežádoucí účinky, únava a astenie. Předpovídání aktivity inhibitorů PI3K/AKT/mTOR je dalším omezením v klinickém vývoji těchto duálních inhibitorů. U některých lidských rakovin, jako je rakovina prsu, je však mutace PIK3CA považována za biomarker pro predikci aktivity dráhy PI3K/AKT/mTOR [171]. Mutace PIK3CA zprostředkované dráhou WNT/-kateninu mohou navíc snižovat citlivost nádorových buněk na duální inhibitor PI3K/mTOR [172].

Klinické studie uváděly, že běžné toxicity podávaných inhibitorů PI3K/AKT/mTOR byly vyrážka, gastrointestinální nežádoucí účinky, únava a astenie. Navíc vzhledem k dopadu signalizace PI3K na metabolismus glukózy byla hyperglykémie také variabilní [173]. Po podání dvoucestných inhibitorů však mohou být hlášeny i další nežádoucí účinky. Indukce acetylace RICTOR glukózou je další výzvou při zacílení na dráhu PI3K/AKT/mTOR, protože vede k aktivaci mTORC2 a terapeutické rezistenci vůči inhibitorům PI3K/AKT. V buňkách glioblastomu podporuje nadměrná aktivace mTORC2 po acetylaci RICTOR zprostředkovanou glukózou signalizaci receptoru epidermálního růstového faktoru VIII (EGFRvIII) [174]. Kromě toho bylo prokázáno, že monoterapie inhibitory mTOR, jako je rapamycin, potlačuje protinádorové imunitní reakce prostřednictvím inhibice efektorových CD8+ T buněk, zvýšení frekvence Tregs a modulace dendritických buněk a prezentace antigenu [175]. Proto stanovení přesné role mTOR dráhy v mikroprostředí různých nádorů hraje zásadní roli v úspěchu léčby pomocí inhibitorů PI3K/AKT/mTOR. Nedávno bylo například uvedeno, že inhibice dráhy mTOR významně stimuluje protinádorovou imunitní odpověď prostřednictvím zvýšení frekvence dlouhotrvajících CD8+ paměťových T buněk a zlepšení eradikace nádorových buněk [16]. Navíc inhibice dráhy PI3K/AKT/mTOR by mohla být spojena se snížením růstu nádorových buněk, proliferací, migrací, invazí a přežitím. Na druhé straně mohou inhibitory PI3K/AKT/mTOR zlepšit účinnost imunosurveillance nádorů snížením regulace imunosupresivních drah a aktivací protinádorových imunitních odpovědí v TME.

Lékové transportéry ATP-binding cassette (ABC), včetně ABCB1 a ABCG2, se podílejí na multilékové rezistenci [176]. Bylo odhaleno, že nadměrná exprese těchto transportérů snížila účinnost duálních inhibitorů PI3K/AKT/mTOR, jako je LY3023414, v nádorových buňkách. Vzhledem k tomu, že LY3023414 je substrátem pro ABCB1 a ABCG2, tyto transportéry svou funkcí efluxu léčiv významně snižují intracelulární hladiny LY3023414 v nádorových buňkách [177]. Kromě toho je třeba při farmakologických intervencích zaznamenat farmakokinetické změny u inhibitorů PI3K/AKT/mTOR, pokud jsou léky předepisovány společně. Například lékové interakce mezi těmito inhibitory, jako je everolimus a BEZ235, mohou ovlivnit jejich farmakokinetické parametry v ustáleném stavu [146]. Bylo zjištěno, že everolimus je substrátem enzymu CYP3A4 a také enzymů P-glykoproteinu (přenašeč léčiv). Tento lék je vysoce citlivý na jakékoli změny hladiny enzymu CYP3A [178]. Dostupné nálezy související s metabolismem ukazují, že BEZ235 může modulovat expresi a aktivaci CYP3A4. Byla vyslovena hypotéza, že everolimus a BEZ235 by mohly interagovat v důsledku jejich absorpce, metabolismu (farmakokinetické vlastnosti) a farmakodynamických drah [179]. Jak jsou inhibitory metabolizovány, je také kritickým problémem účinnosti léčby. Některé duální inhibitory PI3K/AKT/mTOR, jako je PWT33597, se in vivo metabolizují pomaleji a méně interagují s enzymem cytochromu P450, což vede k trvalé inhibici dráhy PI3K/AKT/mTOR u xenoimplantátových nádorů. Podání PWT33597 u myší však může být doprovázeno přechodným zvýšením plazmatických koncentrací inzulínu [19]. Zvažování pozitivních a negativních aspektů léku je proto rozhodující pro řízení a zvyšování úspěšnosti léčby rakoviny pomocí metabolické intervence.

6. Závěrečné poznámky

Farmakologická intervence v různých metabolických drahách může vést k zásadním změnám v metabolismu nádorových buněk a patologické funkci, což ovlivňuje imunitní odpovědi v TME. Duální inhibitory metabolických drah mohou mít lepší účinek při prevenci růstu a progrese nádorových buněk díky současné inhibici drah, jako je dráha PI3K/AKT/mTOR. U některých druhů rakoviny, jako jsou pokročilé pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET), však mělo použití inhibitorů každé dráhy samostatně lepší účinek než duální inhibitory. Navzdory různým výhodám má podávání duálních inhibitorů řadu problémů a omezení. Například dráha mTOR může někdy vyvolat protinádorové imunitní reakce. V těchto případech může být jeho inhibice spojena se supresí imunitního systému a tento problém může zcela záviset na typu nádoru, signálu a stadiu. Například u melanomu by se dráhy PI3K/Akt, MyD88 a IKK mohly podílet na aktivaci mTORC1 zprostředkované IL-36 -, podporovat aktivaci CD8+ T buněk a indukovat protinádorové imunitní reakce in vitro a in vivo [180]. Na základě dostupných studií se zdá, že kombinace duálních inhibitorů s jinými chemoterapeutiky (paklitaxel a cisplatina) nebo jinými cílenými terapiemi, jako je trastuzumab nebo blokátory imunitního kontrolního bodu (anti-PD-1 a anti-CTLA{{ 12}}), může zvýšit účinnost léčby [105,181,182]. Společné toxicity, zejména gastrointestinální toxicity, a úpravy dávky léčiva, jsou však také základními faktory, které je třeba vzít v úvahu při navrhování farmakologického protokolu s použitím monoterapie s duálními inhibitory metabolických drah nebo kombinovaných terapií.

Reference

1. Městské části, LK; DeBerardinis, RJ Metabolické dráhy podporující přežití a růst rakovinných buněk. Nat. Cell Biol. 2015, 17, 351–359. [CrossRef]

2. Xia, L.; Oyang, L.; Lin, J.; Tan, S.; Han, Y.; Wu, N.; Yi, P.; Tang, L.; Pan, Q.; Rao, S. Metabolické přeprogramování rakoviny a imunitní odpověď. Mol. Cancer 2021, 20, 28. [CrossRef] [PubMed]

3. Vazquez, A.; Liu, J.; Zhou, Y.; Oltvai, ZN Katabolická účinnost aerobní glykolýzy: Znovu přezkoumán Warburgův efekt. BMC Syst. Biol. 2010, 4, 58. [CrossRef] [PubMed]

4. Lapa, B.; Gonçalves, AC; Jorge, J.; Alves, R.; Pires, AS; Abrantes, AM; Coucelo, M.; Abrunhosa, A.; Botelho, MF; Nascimento Costa, JM Citlivost akutní myeloidní leukémie na metabolické inhibitory: Glykolýza se ukázala jako lepší terapeutický cíl. Med. Oncol. 2020, 37, 72. [CrossRef]

5. Callao, V.; Montoya, E. Faktor podobný toxohormonu z mikroorganismů s poruchou dýchání. Věda 1961, 134, 2041–2042. [CrossRef]

6. Payen, VL; Mina, E.; Van Hée, VF; Porporato, PE; Sonveaux, P. Monokarboxylátové transportéry u rakoviny. Mol. Metab. 2020, 33, 48–66. [CrossRef]

7. Domi ´ski, A.; Krawczyk, M.; Konieczny, T.; Kasprów, M.; Fory's, A.; Pastuch-Gawołek, G.; Kurcok, P. Biologicky odbouratelné micely reagující na pH naplněné 8-hydroxychinolinovými glykokonjugáty pro cílení nádorů založené na Warburgově efektu. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2020, 154, 317–329. [CrossRef] [PubMed]

8. Zhang, J.; Yang, J.; Lin, C.; Liu, W.; Huo, Y.; Yang, M.; Jiang, S.-H.; Sun, Y.; Hua, R. Exprese ERO1L závislá na stresu endoplazmatického retikula podporuje aerobní glykolýzu u rakoviny pankreatu. Theranostics 2020, 10, 8400. [CrossRef]

9. Huang, B.; Píseň, B.-l.; Xu, C. Metabolismus cholesterolu u rakoviny: Mechanismy a terapeutické možnosti. Nat. Metab. 2020, 2, 132–141. [CrossRef]

10. Chen, B.; Gao, A.; Tu, B.; Wang, Y.; Yu, X.; Wang, Y.; Xiu, Y.; Wang, B.; Wan, Y.; Huang, Y. Metabolická modulace prostřednictvím dráhy mTOR a antiangiogeneze remodeluje mikroprostředí nádoru pomocí PD-L1-cílení kódového doručení. Biomateriály 2020, 255, 120187. [CrossRef]

11. Terry, S.; Engelsen, AS; Buart, S.; Elsayed, WS; Venkatesh, GH; Chouaib, S. Hypoxií řízená intratumorová heterogenita a imunitní únik. Cancer Lett. 2020, 492, 1–10. [CrossRef] [PubMed]

12. Yan, Y.; Chang, L.; Tian, H.; Wang, L.; Zhang, Y.; Yang, T.; Li, G.; Hu, W.; Shah, K.; Chen, G. 1-Pyrroline-5-karboxylát uvolňovaný buňkami rakoviny prostaty inhibuje proliferaci a funkci T buněk cílením na osu SHP1/cytochrom c oxidoreduktáza/ROS. J. Immunother. Rakovina 2018, 6, 148. [CrossRef] [PubMed]

13. Chang, C.-H.; Qiu, J.; O'Sullivan, D.; Buck, M.; Noguchi, T.; Curtis, J.; Chen, Q.; Gindin, M.; Gubin, M.; Tonc, E. Metabolická konkurence v mikroprostředí nádoru je hnacím motorem progrese rakoviny. Cell 2015, 162, 1229–1241. [CrossRef] [PubMed]

14. Amirani, E.; Hallajzadeh, J.; Asemi, Z.; Mansournia, MA; Yousefi, B. Účinky chitosanu a oligo chitosanů na dráhu fosfatidylinositol 3-kinázy-AKT v terapii rakoviny. Int. J. Biol. Macromol. 2020, 164, 456–467. [CrossRef]

15. Kim, J.; Yang, GS; Lyon, D.; Kelly, DL; Stechmiller, J. Metabolomics: Vliv komorbidit a zánětů na chorobné chování u jedinců s chronickými ranami. Adv. Péče o rány 2021, 10, 357–369. [CrossRef]

16. Araki, K.; Turner, AP; Shaffer, VO; Gangappa, S.; Keller, SA; Bachmann, MF; Larsen, CP; Ahmede, R. mTOR reguluje diferenciaci paměťových CD8 T-buněk. Příroda 2009, 460, 108–112. [CrossRef]

17. Ali, ES; Mitra, K.; Akter, S.; Ramproshad, S.; Mondal, B.; Khan, IN; islám, MT; Sharifi-Rad, J.; Calina, D.; Cho, WC Nedávné pokroky a omezení inhibitorů mTOR v léčbě rakoviny. Cancer Cell Int. 2022, 22, 284. [CrossRef]

18. Viana, SD; Reis, F.; Alves, R. Terapeutické použití inhibitorů mTOR u onemocnění ledvin: Pokroky, nevýhody a výzvy. Oxidative Med. Buňka. Longev. 2018, 2018, 3693625. [CrossRef]

19. Matthews, DJ; O'Farrell, M.; James, J.; Giddens, AC; Rewcastle, GW; Denny, WA Předklinická charakterizace PWT33597, duálního inhibitoru PI3-kinázy alfa a mTOR. Cancer Res. 2011, 71, 4485. [CrossRef]

20. Herschbein, L.; Liesveld, JL Souboj pro duální inhibici: Prostředky ke zvýšení účinnosti inhibitorů PI3K/Akt/mTOR u AML. Krevní rev. 2018, 32, 235–248. [CrossRef]

21. Chen, J.; Zhao, K.-N.; Li, R.; Shao, R.; Chen, C. Aktivace dráhy PI3K/Akt/mTOR a duální inhibitory PI3K a mTOR u karcinomu endometria. Curr. Med. Chem. 2014, 21, 3070–3080. [CrossRef]

22. Bhatt, AP; Bhende, PM; Sin, S.-H.; Roy, D.; Dittmer, DP; Damania, B. Duální inhibice PI3K a mTOR inhibuje autokrinní a parakrinní proliferační smyčky u lymfomů závislých na PI3K/Akt/mTOR. Blood J. Am. Soc. Hematol. 2010, 115, 4455–4463. [CrossRef]

23. Sabbah, DA; Brattain, MG; Zhong, H. Duální inhibitory PI3K/mTOR nebo mTOR-selektivní inhibitory: Jakou cestou půjdeme? Curr. Med. Chem. 2011, 18, 5528–5544. [CrossRef]

24. Moreno-Sánchez, R.; Rodríguez-Enríquez, S.; Marín-Hernández, A.; Saavedra, E. Energetický metabolismus v nádorových buňkách. FEBS J. 2007, 274, 1393–1418. [CrossRef] [PubMed]

25. Mazurek, S. Pyruvátkináza typu M2: Klíčový regulátor metabolického rozpočtového systému v nádorových buňkách. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2011, 43, 969–980. [CrossRef]

26. Jiang, P.; Du, W.; Wu, M. Regulace pentózofosfátové dráhy u rakoviny. Proteinová buňka 2014, 5, 592–602. [CrossRef] [PubMed]

27. Amelio, I.; Cutruzzolá, F.; Antonov, A.; Agostini, M.; Melino, G. Metabolismus serinu a glycinu u rakoviny. Trends Biochem. Sci. 2014, 39, 191–198. [CrossRef] [PubMed]

28. Altman, BJ; Stine, ZE; Dang, CV Od Krebse na kliniku: Metabolismus glutaminu k léčbě rakoviny. Nat. Rev. Rak 2016, 16, 619–634. [CrossRef] [PubMed]

29. Liu, Q.; Luo, Q.; Halim, A.; Song, G. Cílení na metabolismus lipidů rakovinných buněk: Slibná terapeutická strategie pro rakovinu. Cancer Lett. 2017, 401, 39–45. [CrossRef] [PubMed]

30. Chen, Y.; Li, P. Metabolismus mastných kyselin a rozvoj rakoviny. Sci. Býk. 2016, 61, 1473–1479. [CrossRef]

31. Sun, L.; Píseň, L.; Wan, Q.; Wu, G.; Li, X.; Wang, Y.; Wang, J.; Liu, Z.; Zhong, X.; On, X. cMyc-zprostředkovaná aktivace dráhy biosyntézy serinu je kritická pro progresi rakoviny za podmínek nedostatku živin. Cell Res. 2015, 25, 429–444. [CrossRef] [PubMed]

32. Schug, ZT; Vande Voorde, J.; Gottlieb, E. Metabolický osud acetátu u rakoviny. Nat. Rev. Rak 2016, 16, 708–717. [CrossRef]

33. Schug, ZT; Peck, B.; Jones, DT; Zhang, Q.; Grosskurth, S.; Alam, IS; Goodwin, LM; Smethurst, E.; Mason, S.; Blyth, K. Acetyl-CoA syntetáza 2 podporuje využití acetátu a udržuje růst rakovinných buněk při metabolickém stresu. Rakovinová buňka 2015, 27, 57–71. [CrossRef] [PubMed]

34. Mashimo, T.; Pichumani, K.; Vemireddy, V.; Hatanpaa, KJ; Singh, DK; Sirasanagandla, S.; Nannepaga, S.; Piccirillo, SG; Kovács, Z.; Foong, C. Acetát je bioenergetický substrát pro lidský glioblastom a mozkové metastázy. Cell 2014, 159, 1603–1614. [CrossRef] [PubMed]

35. Deng, Z.; Wang, H.; Liu, J.; Deng, Y.; Zhang, N. Komplexní pochopení přežití nezávislého na ukotvení a jeho implikace v metastázách rakoviny. Cell Death Dis. 2021, 12, 629. [CrossRef] [PubMed]

36. Endo, H.; Owada, S.; Inagaki, Y.; Shida, Y.; Tatemichi, M. Metabolické přeprogramování udržuje přežití rakovinných buněk po oddělení extracelulární matrix. Redox Biol. 2020, 36, 101643. [CrossRef] [PubMed]

37. Ghesquière, B.; Wong, BW; Kuchnio, A.; Carmeliet, P. Metabolismus stromálních a imunitních buněk ve zdraví a nemoci. Příroda 2014, 511, 167–176. [CrossRef] [PubMed]

38. Thwe, PM; Amiel, E. Role oxidu dusnatého v metabolické regulaci imunitní funkce dendritických buněk. Cancer Lett. 2018, 412, 236–242. [CrossRef]

39. Williford, J.-M.; Ishihara, J.; Ishihara, A.; Mansurov, A.; Hosseini, P.; Marchell, TM; Potin, L.; Swartz, MA; Hubbell, JA. Nábor CD103+ dendritických buněk prostřednictvím podávání chemokinů cílených na nádor zvyšuje účinnost imunoterapie inhibitory kontrolních bodů. Sci. Adv. 2019, 5, každý den 1357. [CrossRef]

40. Wang, Y.; Hwang, J.-Y.; Park, H.-b.; Yadav, D.; Oda, T.; Jin, J.-O. Porfyran izolovaný z Pyropia yezoensis inhibuje aktivaci dendritických buněk u myší indukovanou lipopolysacharidy. Carbohydr. Polym. 2020, 229, 115457. [CrossRef] [PubMed]

41. Jeon, J.-H.; Hong, C.-W.; Kim, EY; Lee, JM Současné chápání metabolismu neutrofilů. Immune Netw. 2020, 20, e46. [CrossRef] [PubMed]

42. Pearce, EL; Poffenberger, MC; Chang, C.-H.; Jones, RG Podpora imunity: Pohledy do metabolismu a funkce lymfocytů. Science 2013, 342, 1242454. [CrossRef] [PubMed]

43. Pearce, E.; Pearce, E. Metabolické dráhy v aktivaci a klidu imunitních buněk. Imunita 2013, 38, 633–643. [CrossRef]

44. Kobayashi, T.; Lam, PY; Jiang, H.; Bednářská, K.; Gloury, R.; Murigneux, V.; Tay, J.; Jacquelot, N.; Li, R.; Tuong, ZK Zvýšený metabolismus lipidů narušuje funkci NK buněk a zprostředkovává adaptaci na prostředí lymfomu. Krev 2020, 136, 3004–3017. [CrossRef] [PubMed]

45. Domka, K.; Goral, A.; Firczuk, M. CROSsing the line: Mezi prospěšnými a škodlivými účinky reaktivních forem kyslíku u B-buněčných malignit. Přední. Immunol. 2020, 11, 1538. [CrossRef]

46. Wang, X.-Y.; Wei, Y.; Rozbočovač.; Liao, Y.; Wang, X.; Wan, W.-H.; Huang, C.-X.; Mahabati, M.; Liu, Z.-Y.; Qu, J.-R. Glykolýza řízená c-Myc polarizuje funkční regulační B buňky, které spouštějí patogenní zánětlivé reakce. Převod signálu. Cílová. Ther. 2022, 7, 105. [CrossRef]

47. Kolb, D.; Kolishetti, N.; Surnar, B.; Sarkar, S.; Guin, S.; Shah, AS; Dhar, S. Metabolická modulace mikroprostředí nádoru vede k vícenásobné inhibici kontrolních bodů a infiltraci imunitních buněk. ACS Nano 2020, 14, 11055–11066. [CrossRef]

48. Palmer, CS; Ostrowski, M.; Balderson, B.; Christian, N.; Crowe, SM metabolismus glukózy reguluje aktivaci, diferenciaci a funkce T buněk. Přední. Immunol. 2015, 6, 1. [CrossRef]

49. Togo, M.; Yokobori, T.; Shimizu, K.; Handa, T.; Kaira, K.; Sano, T.; Tsukagoshi, M.; Higuchi, T.; Yokoo, S.; Shirabe, K. Diagnostická hodnota 18F-FDG-PET k predikci imunitního stavu nádoru definovaného nádorovými PD-L1 a CD8+ lymfocyty infiltrujícími nádor u orálního spinocelulárního karcinomu. Br. J. Cancer 2020, 122, 1686–1694. [CrossRef]

50. Qiu, J.; Villa, M.; Sanin, DE; Buck, MD; O'Sullivan, D.; Ching, R.; Matsushita, M.; Grzes, KM; Winkler, F.; Chang, C.-H. Acetát podporuje efektorovou funkci T buněk během restrikce glukózy. Cell Rep. 2019, 27, 2063–2074.e5. [CrossRef]

51. Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Restifo, NP Kompetice živin: Nová osa nádorové imunosuprese. Buňka 2015, 162, 1206–1208. [CrossRef] [PubMed]

52. Harmon, C.; O'Farrelly, C.; Robinson, MW Imunitní důsledky laktátu v mikroprostředí nádoru. In Tumor Microenvironment; Springer: Berlín/Heidelberg, Německo, 2020; s. 113–124.

53. Kareva, I. Metabolismus a střevní mikrobiota v imunoeditaci rakoviny, poměry CD8/Treg, homeostáza imunitních buněk a (imuno)terapie rakoviny: Stručný přehled. Kmenové buňky 2019, 37, 1273–1280. [CrossRef] [PubMed]

54. Donahue, TR; Tran, LM; Hill, R.; Li, Y.; Kovočič, A.; Calvopina, JH; Patel, SG; Wu, N.; Hindoyan, A.; Farrell, JJ Integrativní molekulární profilování lidské rakoviny slinivky založené na přežití Integrační profil lidské rakoviny slinivky břišní. Clin. Cancer Res. 2012, 18, 1352–1363. [CrossRef] [PubMed]

55. Katso, R.; Okkenhaug, K.; Ahmadi, K.; White, S.; Timms, J.; Waterfield, MD Buněčná funkce fosfoinositidových 3-kináz: Důsledky pro vývoj, imunitu, homeostázu a rakovinu. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2001, 17, 615–675. [CrossRef]

56. Hennessy, BT; Smith, DL; Ram, PT; Lu, Y.; Mills, GB Využití cesty PI3K/AKT pro objev léků na rakovinu. Nat. Rev. Drug Discov. 2005, 4, 988-1004. [CrossRef]

57. Guo, H.; Němec, P.; Bai, S.; Barnes, S.; Guo, W.; Qi, X.; Lou, H.; Liang, J.; Jonasch, E.; Mills, GB Dráha PI3K/AKT a renální buněčný karcinom. J. Genet. Genom. 2015, 42, 343–353. [CrossRef]

58. Manning, BD; Cantley, signalizace LC AKT/PKB: Navigace po proudu. Cell 2007, 129, 1261–1274. [CrossRef]

59. Yang, J.; Nie, J.; Ma, X.; Wei, Y.; Peng, Y.; Wei, X. Cílení na PI3K u rakoviny: Mechanismy a pokroky v klinických studiích. Mol. Rakovina 2019, 18, 26. [CrossRef]

60. Masui, K.; Harachi, M.; Cavenee, WK; Mischel, PS; Shibata, N. Komplex mTOR 2 je integrátorem metabolismu rakoviny a epigenetiky. Cancer Lett. 2020, 478, 1–7. [CrossRef]

61. Huang, K.; Fingar, DC Rostoucí znalosti o signalizační síti mTOR. Semin. Cell Dev. Biol. 2014, 36, 79–90. [CrossRef]

62. Csibi, A.; Lee, G.; Yoon, S.-O.; Tong, H.; Ilter, D.; Elia, I.; Fendt, S.-M.; Roberts, TM; Blenis, J. Dráha mTORC1/S6K1 reguluje metabolismus glutaminu prostřednictvím eIF4B závislé kontroly translace c-Myc. Curr. Biol. 2014, 24, 2274–2280. [CrossRef] [PubMed]

63. Csibi, A.; Fendt, S.-M.; Li, C.; Poulogiannis, G.; Choo, AY; Chapski, DJ; Jeong, SM; Dempsey, JM; Parkhitko, A.; Morrison, T. Dráha mTORC1 stimuluje metabolismus glutaminu a buněčnou proliferaci potlačením SIRT4. Cell 2013, 153, 840–854. [CrossRef] [PubMed] 6

4. Vander Heiden, MG; Cantley, LC; Thompson, CB Pochopení Warburgova efektu: Metabolické požadavky buněčné proliferace. Science 2009, 324, 1029–1033. [CrossRef]

65. Zhang, X.; Liang, T.; Yang, W.; Zhang, L.; Wu, S.; Yan, C.; Li, Q. Injekce Astragalus membranaceus potlačuje produkci interleukinu-6 aktivací autofagie prostřednictvím dráhy AMPK-mTOR v makrofázích stimulovaných lipopolysacharidy. Oxidative Med. Buňka. Longev. 2020, 2020, 1364147.

66. Grabiner, BC; Nardi, V.; Birsoy, K.; Possemato, R.; Shen, K.; Sinha, S.; Jordan, A.; Beck, AH; Sabatini, DM Různorodá řada mutací MTOR spojených s rakovinou je hyperaktivující a může předvídat citlivost na rapamycin Hyperaktivační mutace MTOR související s rakovinou. Cancer Discov. 2014, 4, 554–563. [CrossRef]

67. Pilotto, S.; Simbolo, M.; Sperduti, I.; Novello, S.; Vicentini, C.; Peretti, U.; Pedron, S.; Ferrara, R.; Caccese, M.; Millella, M. OA06. Prognózu spinocelulárního karcinomu plic (SCLC) ovlivňují změny, které lze podat léky, zahrnující klíčové dráhy karcinogeneze. J. Thorac. Oncol. 2017, 12, S266–S267. [CrossRef]

68. Morrison Joly, M.; Hicks, DJ; Jones, B.; Sanchez, V.; Estrada, MV; Young, C.; Williams, M.; Rexer, BN; Sarbassov, DD; Muller, WJ Rictor/mTORC2 řídí progresi a terapeutickou rezistenci HER2-Amplifikovaných karcinomů prsuHER2-Zprostředkovaná tumorigeneze vyžaduje mTORC2. Cancer Res. 2016, 76, 4752–4764. [CrossRef]

69. Mafi, S.; Mansoori, B.; Taeb, S.; Sadeghi, H.; Abbasi, R.; Cho, WC; Rostamzadeh, D. mTOR-zprostředkovaná regulace imunitních odpovědí u rakoviny a nádorového mikroprostředí. Přední. Immunol. 2022, 12, 5724. [CrossRef] [PubMed] 7

0. Chalhoub, N.; Baker, SJ PTEN a PI3-kinázová dráha u rakoviny. Annu. Pathol. Mech. Dis. 2009, 4, 127–150. [CrossRef]

71. Zástavní právo, EC; Lyssiotis, CA; Cantley, LC Metabolické přeprogramování cestou PI3K-Akt-mTOR u rakoviny. In Metabolism in Cancer; Springer: Berlín/Heidelberg, Německo, 2016; s. 39–72.

72. Buller, CL; Loberg, RD; Fan, M.-H.; Zhu, Q.; Park, JL; Veselý, E.; Inoki, K.; Guan, K.-L.; Brosius, FC, III. Dráha GSK-3/TSC2/mTOR reguluje vychytávání glukózy a expresi glukózového transportéru GLUT1. Dopoledne. J. Physiol. Cell Physiol. 2008, 295, C836–C843. [CrossRef]

73. Gordan, JD; Thompson, CB; Simon, MC HIF a c-Myc: Sourozenci soupeři o kontrolu metabolismu a proliferace rakovinných buněk. Rakovinová buňka 2007, 12, 108–113. [CrossRef]

74. Mossmann, D.; Park, S.; Hallova, MN mTOR signalizace a buněčný metabolismus jsou vzájemné determinanty u rakoviny. Nat. Rev. Rak 2018, 18, 744–757. [CrossRef]

75. Yecies, JL; Zhang, HH; Menon, S.; Liu, S.; Yecies, D.; Lipovský, AI; Gorgun, C.; Kwiatkowski, DJ; Hotamisligil, GS; Lee, C.-H. Akt stimuluje jaterní SREBP1c a lipogenezi prostřednictvím paralelních mTORC1-závislých a nezávislých drah. Cell Metab. 2011, 14, 21–32. [CrossRef]

76. Hagiwara, A.; Cornu, M.; Cybulski, N.; Polák, P.; Betz, C.; Trapani, F.; Terracciano, L.; Heim, MH; Rüegg, MA; Hall, MN Hepatický mTORC2 aktivuje glykolýzu a lipogenezi prostřednictvím Akt, glukokinázy a SREBP1c. Cell Metab. 2012, 15, 725–738. [CrossRef]

77. Laplante, M.; Sabatini, DM mTOR signalizace na první pohled. J. Cell Sci. 2009, 122, 3589–3594. [CrossRef]

78. Driscoll, DR; Karim, SA; Sano, M.; Gay, DM; Jacob, W.; Yu, J.; Mizukami, Y.; Gopinathan, A.; Jodrell, DI; Evans, TRJ; a kol. Signalizace mTORC2 řídí vývoj a progresi rakoviny slinivky břišní. Cancer Res. 2016, 76, 6911–6923. [CrossRef] 7

9. Bian, Y.; Wang, Z.; Xu, J.; Zhao, W.; Cao, H.; Zhang, Z. Zvýšená exprese Rictoru je spojena s progresí nádoru a špatnou prognózou u pacientů s rakovinou žaludku. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2015, 464, 534–540. [CrossRef]

80. Zhang, F.; Zhang, X.; Li, M.; Chen, P.; Zhang, B.; Guo, H.; Cao, W.; Wei, X.; Cao, X.; Hao, X.; a kol. mTOR Complex Component Rictor interaguje s PKCζ a reguluje metastázy rakovinných buněk. Cancer Res. 2010, 70, 9360–9370. [CrossRef]

81. Li, H.; Lin, J.; Wang, X.; Yao, G.; Wang, L.; Zheng, H.; Yang, C.; Jia, C.; Liu, A.; Bai, X. Cílení mTORC2 zabraňuje migraci buněk a podporuje apoptózu u rakoviny prsu. Breast Cancer Res. Zacházet. 2012, 134, 1057–1066. [CrossRef]

82. Gulhati, P.; Cai, Q.; Li, J.; Liu, J.; Rychahou, PG; Qiu, S.; Lee, EY; Silva, SR; Bowen, KA; Gao, T.; a kol. Cílená inhibice savčího cíle signalizace rapamycinu inhibuje tumorigenezi kolorektálního karcinomu. Clin. Cancer Res. 2009, 15, 7207–7216. [CrossRef]

83. Xie, S.; Chen, M.; Yan, B.; On, X.; Chen, X.; Li, D. Identifikace role pro PI3K/AKT/mTOR signální dráhu ve vrozených imunitních buňkách. PLoS ONE 2014, 9, e94496. [CrossRef] [PubMed]

84. Kim, EH; Suresh, M. Role PI3K/Akt signalizace v paměťové CD8 T buněčné diferenciaci. Přední. Immunol. 2013, 4, 20. [CrossRef] [PubMed]

85. Chi, H. Regulace a funkce signalizace mTOR v rozhodování o osudu T buněk. Nat. Rev. Immunol. 2012, 12, 325–338. [CrossRef] [PubMed]

86. Delgoffe, GM; Pollizzi, KN; Waickman, AT; Heikamp, E.; Meyers, DJ; Horton, MR; Xiao, B.; Worley, PF; Powell, JD Kináza mTOR reguluje diferenciaci pomocných T buněk prostřednictvím selektivní aktivace signalizace pomocí mTORC1 a mTORC2. Nat. Immunol. 2011, 12, 295–303. [CrossRef]

87. Guri, Y.; Nordmann, TM; Roszik, J. mTOR u přenosových a přijímacích konců v nádorové imunitě. Přední. Immunol. 2018, 9, 578. [CrossRef]

88. Crompton, JG; Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Clever, D.; Gros, A.; Eil, RL; Tran, E.; Hanada, K.-i.; Yu, Z.; Palmer, DC; a kol. Inhibice Akt zvyšuje expanzi silných nádorově specifických lymfocytů s charakteristikami paměťových buněk. Cancer Res. 2015, 75, 296–305. [CrossRef]

89. Zheng, W.; O'Hear, CE; Alli, R.; Basham, JH; Abdelsamed, HA; Palmer, LE; Jones, LL; Youngblood, B.; Geiger, TL PI3K orchestrace in vivo persistence T buněk modifikovaných chimérickým antigenním receptorem. Leukémie 2018, 32, 1157–1167. [CrossRef]

90. Kawalekar, OU; O'Connor, RS; Fraietta, JA; Guo, L.; McGettigan, SE; Posey, AD; Patel, PR; Guedan, S.; Scholler, J.; Keith, B.; a kol. Odlišná signalizace koreceptorů reguluje specifické metabolické dráhy a ovlivňuje vývoj paměti v CAR T buňkách. Imunita 2016, 44, 380–390. [CrossRef]

91. Yuan, J.; Dong, X.; Yap, J.; Hu, J. Signalizace MAPK a AMPK: souhra a implikace v cílené terapii rakoviny. J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 113. [CrossRef]

92. Hawley, SA; Pan, DA; Hořčice, KJ; Ross, L.; Bain, J.; Edelman, AM; Frenguelli, BG; Hardie, DG Kalmodulin-dependentní proteinkináza kináza- je alternativní upstream kináza pro AMP-aktivovanou proteinkinázu. Cell Metab. 2005, 2, 9–19. [CrossRef]

93. Shaw, RJ; Kosmatka, M.; Bardeesy, N.; Hurley, RL; Witters, LA; DePinho, RA; Cantley, LC Nádorová supresorová kináza LKB1 přímo aktivuje AMP-aktivovanou kinázu a reguluje apoptózu v reakci na energetický stres. Proč. Natl. Akad. Sci. USA 2004, 101, 3329–3335. [CrossRef] [PubMed]

94. Woods, A.; Johnstone, SR; Dickerson, K.; Leiper, FC; Fritéza, LGD; Neumann, D.; Schlattner, U.; Wallimann, T.; Carlson, M.; Carling, D. LKB1 je upstream kináza v AMP-aktivované proteinkinázové kaskádě. Curr. Biol. 2003, 13, 2004–2008. [CrossRef] [PubMed]

95. Kim, YK; Chae, SC; Yang, HJ; An, DE; Lee, S.; Yeo, MG; Lee, KJ Cereblon delece zlepšuje prozánětlivé cytokiny indukované lipopolysacharidy prostřednictvím 5'-adenosinmonofosfátem aktivované proteinkinázy/hemoxygenázy-1 v buňkách ARPE-19. Immune Netw. 2020, 20, e26. [CrossRef]

96. Salminen, A.; Kauppinen, A.; Kaarniranta, K. Aktivace AMPK inhibuje funkce myeloidních supresorových buněk (MDSC): Dopad na rakovinu a stárnutí. J. Mol. Med. 2019, 97, 1049–1064. [CrossRef] [PubMed]

7. Wang, S.; Lin, Y.; Xiong, X.; Wang, L.; Guo, Y.; Chen, Y.; Chen, S.; Wang, G.; Lin, P.; Chen, H.; a kol. Nízká dávka metforminu přeprogramovává imunitní mikroprostředí nádoru u lidského karcinomu jícnu: Výsledky klinické studie fáze II. Clin. Cancer Res. 2020, 26, 4921–4932. [CrossRef]

98. Zhu, YP; Brown, JR; Sag, D.; Zhang, L.; Suttles, J. Adenosine 50 -Monofosfát – aktivovaná proteinkináza reguluje IL-10 – zprostředkované protizánětlivé signální dráhy v makrofázích. J. Immunol. 2015, 194, 584–594. [CrossRef]

99. Antonioli, L.; Pacher, P.; Vizi, ES; Haskó, G. CD39 a CD73 v imunitě a zánětech. Trends Mol. Med. 2013, 19, 355–367. [CrossRef]

100. Whiteside, T.; Jackson, E. Produkce adenosinu a prostaglandinu E2 lidskými indukovatelnými regulačními T buňkami ve zdraví a nemoci. Přední. Immunol. 2013, 4, 212. [CrossRef]

Intimní komunikace v mikroprostředí nádoru: Stromální faktory fungují jako orchestr

Pyroptóza v popředí protirakovinné imunity

Metabolické zásahy do nádorové imunity: Zaměřte se na inhibitory duálních cest

Mohlo by se Vám také líbit

Odeslat dotaz

Znalost

Metabolické zásahy do nádorové imunity: Zaměřte se na inhibitory duálních cest

Mohlo by se Vám také líbit

Odeslat dotaz