Souhra imunitních a ledvinových rezidentních buněk při tvorbě terciárních lymfoidních struktur u lupusové nefritidy

další informace:ali.ma@wecistanche.com

Simin Jamaly a kol

ABSTRAKTNÍ

ledvinypostižení způsobuje významnou morbiditu a mortalitu u pacientů se systémovým lupus erythematodes (SLE). Patogeneze lupusové nefritidy (LN) zahrnuje různé mechanismy vyvolané prvky autoimunitní reakce, které mění biologiiledvinarezidentní buňky. Procesy v glomerulech a intersticiu mohou probíhat nezávisle, i když přeslechy mezi nimi jsou nevyhnutelné. Podocyty, mezangiální buňky, tubulární epiteliální buňky,ledvinarezidentní makrofágy a stromální buňky se vstupem z cytokinů a autoprotilátek přítomných v oběhu mění expresi enzymů, produkují cytokiny a chemokiny, které vedou k jejich poškození a poškozeníledvina. Některé z těchto molekul mohou být cíleny nezávisle na prevenci a zvrácení selhání ledvin. Terciární lymfoidní struktury se skutečnými zárodečnými centry jsou přítomny v ledvinách pacientů s lupusovou nefritidou a je stále více uznáváno, že se spojují sledvinovévýsledky. Stromální buňky, tubulární epiteliální buňky, vysoké endoteliální cévy a buňky lymfatických venul produkují chemokiny, které umožňují tvorbu struktur složených ze zóny bohaté na T-buňky se zralými dendritickými buňkami vedle folikulu B-buněk s charakteristikou zárodečného centra obklopený plazmatickými buňkami. Po přehledu interakce imunitních buněk s buňkami ledvinami diskutujeme buněčné a molekulární děje, které vedou k tvorbě terciárních lymfoidních struktur v intersticiuledvinymyší a pacientů s lupusovou nefritidou. Paralelně jsou prezentovány molekuly a procesy, které lze terapeuticky zacílit.

how to treat kidney disease

Klikněte na Cistanche DHT pro onemocnění ledvin

Úvod

Systémový lupus erythematodes (SLE) je autoimunitní onemocnění s působivou klinickou heterogenitou, které se projevuje projevy z více orgánů. Bylo identifikováno velké množství patogenních cest pocházejících z genetických, epigenetických, hormonálních, environmentálních a imunoregulačních faktorů a všechny se sbíhají a způsobují zánět tkání a poškození orgánů [1,2]. Bylo popsáno, že každý aspekt vrozené a adaptivní imunitní odpovědi je zapojen u pacientů se SLE a přispívá k expresi onemocnění u různých podskupin pacientů. Přítomnost velkého množství autoprotilátek je typickým znakem onemocnění, zatímco produkce protilátek namířených proti jaderným antigenům, malým jaderným ribonukleoproteinům, dvouvláknové DNA (dsDNA) a nukleozomům představuje charakteristický znak onemocnění [1,3]. Autoprotilátky z rozpustných imunitních komplexů (IC) s autoantigeny (jako jsou nukleozomy), které se hojně uvolňují v oběhu pacientů se SLE, se mohou ukládat na bazálních membránách různých orgánů včetněledvinaa zahájit zánět. Autoprotilátky se mohou vázat přímo naledvinyantigeny a tvoří in situ IC, jak je typické pro kationtové anti-dsDNA protilátky, které se vážou na glomerulární bazální membránu [4–6]. Souběžně s tím nadměrná produkce cytokinů včetně interferonu typu I (IFN), interleukinu (IL)-17 a IL-23 dále podporuje abnormality imunitních buněk nebo působí přímo naledvinarezidentních buněk způsobit poškození [7]. V neposlední řadě infiltrují autoreaktivní T buňkyledvinakde mohou tvořit terciární lymfoidní strukturu (TLS) a způsobit poškození orgánů.

Ukládání autoprotilátek nebo IC vledvinaspolu s působením cytokinů a infiltrací imunitních buněk přispívají k rozvoji zánětu ledvin u pacientů se SLE, který se projevuje lupusovou nefritidou (LN) s významnou morbiditou a mortalitou [8,9]. Po aktualizaci o interakci rezidentních a imunitních ledvinových buněk budeme podrobně diskutovat o tvorbě TLS vledvinovéintersticium a jeho vliv na funkci ledvin.

Rezidentní buňky ledvin

2.1. Podocyty

Podocyty jsou specializované buňky na viscerální straně Bowmanova pouzdra, které obklopují glomerulární kapiláry. Jsou součástí mechanismu glomerulární filtrace a jsou zásadní pro údržbuledvinovéfunkce [10]. Exprimují jedinečné proteiny včetně synaptopodinu, nefrinu [11], podocinu [12] a Wilmsova tumorového proteinu [13], které jsou všechny nezbytné pro udržení jejich struktury a funkce [14]. Genetické nebo získané defekty v expresi klíčových molekul podocytů vedou vždy k jejich oddělení a rozvojiledvinovéselhání [15]. Poranění podocytů je pozoruhodné u lidí s LN a odpovídá za rozvoj proteinurie a glomerulárního poškození [16,17].

Je známo, že podocyty produkují a exprimují složky komplementové dráhy, které spolu s ukládáním a aktivací komplementu z oběhu přispívají k poškození podocytů. Inhibice komplementové dráhy byla předmětem klinických studií zaměřených na léčbu lidí s LN [18]. Dále podocyty exprimují všechny Toll-like receptory (TLR) a Nod-like receptor protein-3 (NLRP3) a kaspázu 1 [19]. Homocystein aktivuje záněty NLRP3 v podocytech myší náchylných k lupusu a pacientů s LN [20] a jeho suprese snižuje proteinurii, hist.ledvinovéléze a vymazání výběžku podocytů [16], což naznačuje, že NLRP3 lze terapeuticky zacílit.

Podocyty z myší náchylných k lupusu a lidí s LN exprimují zvýšené hladiny hlavních histokompatibilních molekul spolu s kostimulačními molekulami CD80 a CD86, které jsou považovány za markery poškození buněk, ale současně mohou aktivovat lymfocyty kolemjdoucích a přispívat k jejich akumulaci v aledvinovéparenchym. Naopak porušení Bowmanova pouzdra u lidské srpkovité glomerulonefritidy může umožnit CD8 plus T buňkám dosáhnout glomerulárních chomáčů a podocytů a způsobit jejich destrukci [21].

Podocyty exprimují neonatální Fc receptor (FcRn), který umožňuje přenos IgG z kapiláry do močového prostoru. IgG od pacientů s LN vstupuje do podocytů pomocí FcRn a způsobuje upregulaci kalcium/kalmodulin-dependentní proteinkinázy IV (CaMK4), která fosforyluje 14–3-3, základní protein synaptopodinu, který je po uvolnění degradován. Synaptopodin je důležitý při udržování struktury podocytů [22]. Paralelně CaMK4 aktivuje NFkB, který potlačuje expresi nefrinu, důležitého proteinu štěpené bránice, podporou funkce transkripčního represoru SNAIL [23]. IgG od pacientů s aktivní LN způsobuje upregulaci CaMK4 při nedostatečné galaktosylaci [23]. Globální delece Camk4 u myší náchylných k lupusu MRLlpr účinně potlačuje LN [24]. Důležitější je, že podávání inhibitoru CaMK4 cílené na podocyty potlačuje všechny prvky LN a zabraňuje ukládání IC [22], což naznačuje, že zachování struktury a funkce podocytů potlačením aktivity IC CaMK4 se neukládá. Tato řada informací svědčí o důležitosti lokálních faktorů ve vývoji poškození orgánů ao hodnotě specifického podávání léků pro buňky/orgány pro omezení poškození orgánů při autoimunitě.

Cistanche is good for kidney

Cistanche je dobrýledvina

2.2. Mesangiální buňky

Mesangiální buňky a mezangiální matrix tvoříledvinovécorpuscle's vaskulární pól a jsou důležité při odstraňování agregovaných proteinů a malých IC z bazální membrány [19]. Podílejí se na patogenezi LN, protože proliferace mezangiálních buněk a mezangiální matrix jsou vždy přítomny v LNledviny[25]. Mesangiální buňky exprimují Toll-like receptory (TLR) [25,26], a když jsou stimulovány ligandem TLR3 (dsRNA), produkují IFN typu I [25] – cytokin, o kterém se tvrdí, že je důležitý v patogenezi SLE [25 ,27].

Protilátky proti dsDNA se vážou na mezangiální buňky a aktivují zánětlivé a fibrotické dráhy, zejména ty, které zahrnují signální dráhy mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK) a proteinkinázy C (PKC), což vede k produkci prozánětlivých cytokinů [27,28]. Mesangiální buňky vylučují interleukin (IL)-6, který sám o sobě může vést k rozvoji glomerulonefritidy [29]. CaMK4 je nezbytný pro proliferaci mezangiálních buněk a produkci cytokinů. Konkrétně mezangiální buňky z myší MRLlpr náchylných k lupus, které geneticky postrádají CaMK4, neproliferují v reakci na růstové faktory odvozené od krevních destiček a neprodukují IL-6 [30].

2.3. Renální tubulární epiteliální buňky

Renálnítubulární epiteliální buňky se podílejí na patofyziologii LN. Vylučují patogenní cytokiny, včetně IFN typu I [31] a faktoru aktivujícího B lymfocyty (BAFF) [32], přičemž oba mají významnou roli ve vývoji SLE (obr. 1). dáleledvinovétubulární epiteliální buňky pacientů s LN exprimují kostimulační molekulu B7-H4, což naznačuje, že mohou aktivovat T buňky. Přidání anti-dsDNA protilátek do renálních tubulárních epiteliálních buněk v kultuře vede k sekvenční upregulaci tumor nekrotizujícího faktoru (TNF), IL-1 a IL-6 [33], což naznačuje, že buňky přispívají k zánětlivým procesům v tubulointersticiu v LN [34].ledvinytubulární epiteliální buňky exprimují apoptotické endonukleázy [35], které zjevně, pokud jsou aktivovány dosud neznámými mechanismy, mohou způsobit buněčnou smrt [36]. Nedávno bylo prokázáno, že tubulární epiteliální buňky mohou produkovat CXCL12 jako odpověď na IL-23 k podpoře intersticiální a její genetické delece pouze v těchto buňkách omezená glomerulonefritida u myší náchylných k lupus [7].

BAFF je dobře zavedený růstový a diferenciační faktor B buněk, který pomáhá auto-reaktivním B buňkám přežít a uniknout periferní toleranci [37,38]. Blokáda BAFF protilátkou (Benlysta) byla schválena pro léčbu SLE [39] a LN [40]. BAFF je také exprimován tubulárními epiteliálními buňkami lidí s proliferativní LN a úrovně exprese korelují s histopatologicky definovaným indexem aktivity [32]. BAFF může podporovat další diferenciaci B buněk, které jsou přítomny v intersticiálním prostoruledvinyod pacientů s LN [41]. Dále se tvrdí, že BAFF podporuje tvorbu TLS vledvinazvýšením počtu T buněk umístěných uvnitř glomerulů a zvýšením zánětu u myší [42], což může vysvětlit terapeutický účinek Benlysty u pacientů s LN [40]. Benlysta se zaměřuje na zrání a signalizaci B buněk inhibicí přežití B buněk a snížením diferenciace na plazmatické buňky produkující Ig u pacientů s LN [43].

2.4. Mezenchymální kmenová buňka

Mezenchymální kmenové buňky (MSC) jsou multipotentní progenitorové imunomodulační buňky přítomné ve všech tkáních [44]. Zdá se, že hrají roli v dendritické a T-buněčné supresi [45]. Předchozí studie ukázaly, že když jsou koncentrace prozánětlivých cytokinů nízké, MSC mohou mít imunostimulační potenciál [45,46]. MSC jsou detekovatelné ve stěně pánve a TLS vledvinymyší náchylných k lupus [47]. Stimulace MSC zánětlivými cytokiny vede k expresi TNF-, IL-1, CCL19 a ICAM [47]. Ačkoli to není jasné, zdá se, že MSC mají podobnou úlohu jako buňky organizátorů lymfoidní tkáně (LTo) a že rezidentní tkáňově specifické MSC fungují jako buňky induktorů lymfoidní tkáně (LTi). Mohou se přeprogramovat a zahájit časnou zánětlivou kaskádu interakcí s T buňkami [47]. Diferenciace MSC a akumulace imunitních buněk způsobují expanzi lymfatických cév a tím i tvorbu TLS [48].

best herb for kidney disease

Cistanche je dobrýledvina

2.5. Makrofágy

Rezidentní makrofágy vledvinanormálně jsou vidět v intersticiu obklopujícím glomeruly [49]. Periferní monocyty po vstupu doledvinatkáň a diferenciace na makrofágy působí jako hlavní hráči při zánětu, poranění a fibróze u akutních a chronických poruch ledvin [50]. CD16 plus nebo CD14 plus makrofágy se rekrutují do zraněnýchledvinyv přítomnosti cytokinů a chemokinů [50]. V tkáních LN bylo zaznamenáno několik podtypů makrofágů (M1, M2a-c) [51] s neznámým původem a funkcí [49,50,52]. Obecně se zdá, že pokud jsou rezidentní makrofágy vystaveny endozomálním ligandům TLR a molekulám molekulových vzorů spojených s poškozením (DAMPs) [53], přecházejí z fáze rozlišení do fáze zánětu. Během zánětlivé fáze makrofágy změní svůj fenotyp na M1 a exprimují Ly6C/Gr1 a sekretují prozánětlivé cytokiny [54,55]. Naproti tomu ve fázi opravy nebo rozlišení se polarizují do fenotypu M2 [56,57]. Proto se zdá, že makrofágy mají dvojí funkčnost a vykazují vysokou plasticitu v průběhu onemocnění ledvin.

3. Terciární lymfoidní struktury

Termín „terciární lymfoid“ zavedli Picker a Butcher [58] k vysvětlení extralymfoidních míst v nelymfoidních tkáních. TLS byla označována mnoha způsoby, včetně terciárních lymfoidních orgánů, terciárních lymfoidních tkání a ektopických lymfoidních struktur. Akumulace lymfocytů v periferních nelymfoidních tkáních a stupeň jejich organizace se liší podle typu a trvání antigenních zánětlivých podnětů [59]. V důsledku toho se lymfoidní agregáty pohybují od volných sbírek obsahujících několik T nebo B buněk až po organizované tkáně vykazující znaky TLS [60–63].

TLS se skládá ze zóny bohaté na T-buňky se zralými DC vedle folikulu B buněk s charakteristikou germinálního centra obklopeného plazmatickými buňkami. Minimální atributy potřebné k vytvoření funkčního TLS nejsou známy, ale TLS je definován jako lymfoidní agregát s organizovanými stromálními složkami sestávajícími z folikulárních dendritických buněk (FDC) a fibroblastických retikulárních buněk (FRC) a charakteristicky s vysokými endoteliálními venulami (HEV). a lymfatické cévy (LV) [64,65]. Definice založená na těchto kritériích vyloučí agregáty B nebo T buněk v reakci na zánět postrádající diferencované stromální kompartmenty (rámeček 1).

TLS se vyvíjí v různýchledvinypatologie, včetně IgA nefropatie [66], časné stadium IgG4-související tubulointersticiální nefritida [67], akutníledvinaporanění [68,69], rakovina [70], pyelonefritida [71], transplantace a LN [41,72,73]. U myší náchylných k lupus se TLS nacházejí v blízkosti pánevní stěny, vedle velkých tepen a žil [74]. U autoimunitních onemocnění, jako je revmatoidní artritida, Sjogrenův syndrom, roztroušená skleróza, diabetes, Hashimotova tyreoiditida, primární sklerotizující cholangitida a primární biliární cirhóza a myasthenia gravis, může TLS umožnit in situ generace autoreaktivních T a B buněk a produkci autoprotilátek, které udržují patogenní proces [63,70,75,76].

3.1. Přeslechy imunitních buněk ledvin s terciárními lymfoidními strukturami

T buňky udržují imunitní homeostázu za fyziologických podmínek a podporují toleranci vůči vlastním antigenům. U autoimunitníchledvinaporuchy tolerance T-buněk k autoantigenům může vést ke vzniku autoprotilátek, zánětu, infiltraci imunitních buněk a rozvoji různých typů nefritidy [77,78].

T buňky mohou infiltrovatledvinatkáně buď proto, že byly aktivovány na periferii a exprimují adhezní molekuly, nebo mohou být naivní a aktivovat se po vstupu doledvinaparenchym podocyty nebo tubulárními epiteliálními buňkami, jak bylo diskutováno výše. Aktivované buňky exprimují adhezní molekuly, jako je CD44, které, když jsou asociovány s fosforylovaným ESRIN/redesign/moesinem [79], se vážou na svůj ligand kyselinu hyaluronovou, jejíž syntéza je zvýšena v ledvinách myší náchylných k lupusu [80]. Protože esrin/redesign/moesin je fosforylován Rho-kinázou, inhibice jeho aktivity omezuje vstup T buněk doledvina[81]. Podobně inhibice syntézy kyseliny hyaluronové snižuje vstup T buněk do ledvin myší náchylných k lupusu [80] Je zajímavé, že počty CD3 plus CD44 plus buněk v periferní krvi lidí se SLE korelují s aktivitou onemocnění ledvin [82]. .

Většina buněk v TLS jsou CD3 plus T buňky [74] a zahrnují cytotoxické granule exprimující CD8 plus T buňky a CD4 plus T buňky, které vykazují fenotyp buněk TH1 a buňky CD4 plus Treg [83–86} ]. Předpokládá se, že zralé dendritické buňky (DC) prezentují antigen CD4 plus T lymfocytům v zóně T lymfocytů TLS [87], ale DC-LAMP plus DC byly také detekovány v germinálních centrech, což naznačuje, že hrají roli v germinálních centrech. prezentace antigenu B buňkám [88]. B buňky se organizují do zárodečných center s plazmatickými buňkami. Oblasti B lymfocytů obsahují CD21 plus FDC, zatímco oblasti T lymfocytů obsahují MIDC-8 plus DC [74].

Dvojitě negativní (DN) T buňky jsou definovány přítomností T-buněčného receptoru (TCR) plus a nepřítomností molekul CD4 a CD8. Jsou expandovány v periferní krvi pacientů se SLE, pomáhají B lymfocytům produkovat autoprotilátky [89] a produkují IL-17 [90]. Zdá se, že pocházejí z CD8 plus T buněk [91,92] v reakci na stimulaci autoantigenem a přítomnost IL-23 [93]. Mechanicky je lokus CD8 uzavřen prostřednictvím epigenetických modifikací vyvolaných represorovým modulátorem odpovědi-elementu cAMP (CREM) [94]. Zajímavější je, že DN T buňky jsou přítomny vledvinypacientů s LN a produkují IL-17 [90], což ukazuje na jejich přímý podíl naledvinazánět.

Podskupina TH17 T buněk je definována expresí transkripčního faktoru RORt určujícího linii. Podporují autoimunitní odpověď u lidí a myší produkcí faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF), IFN a IL-17, − 21 a − 22 [95,96]. Buňky TH17 exprimují chemokinový receptor typu 6 (CCR6) s motivem C–C a jsou rekrutovány doledvinachemokinem 20 s motivem C–C (CCL20), který je produkován mezangiálními buňkami po stimulaci IL-17 (také produkován neutrofily nebo δT buňkami) [97] a TEC vystaveným IL-23 [ 7]. Buňky TH17 přítomné vledvinatajný IL-17 a podporují zánět tím, že generují TLS [98], podporují aktivaci B-buněk a ztrátu tolerance [99,100].

Folikulární T-helper (TFH) buňky jsou CD4 plus T buňky, které exprimují transkripční faktor BCL6 a CXC motiv chemokinového receptoru typu 5 (CXCR5). Tyto buňky migrují do zárodečných center v reakci na chemokin 13 s motivem CXC (CXCL13). Exprimují také tři povrchové receptory, včetně indukovatelného kostimulačního T-buněk, CD40L, PD-1, a produkují IL-21 k urychlení aktivace B-buněk a diferenciace B-buněk na paměťové B-buňky a plazmablasty [ 101–103].

Hladiny cirkulujících buněk TFH jsou zvýšené u lidí s autoimunitními chorobami včetně SLE a studie na myších náchylných k lupus potvrdily jejich patogenní roli [102]. U pacientů se SLE frekvence podskupiny těchto buněk – extrafolikulárních TH buněk – koreluje s hladinami anti-dsDNA protilátky a množstvím B buněk plazmablastu. Extra folikulární TH buňky definují podskupinu CCR6 plus, která exprimuje CXCR5, ale ne BCL6 a může secernovat IL-17 a usnadňovat produkci imunoglobulinů B buňkami [103,104].

Treg buňky jsou TCR plus Foxp3 plus CD4 plus T buňky, které se vyvíjejí v brzlíku nebo na periferii. Vykazují supresivní aktivitu a řídí většinu imunitních odpovědí prostřednictvím různých mechanismů [105]. Jedna z jejich nejznámějších rolí vledvinaje sekrece protizánětlivého cytokinu IL-10 [106]. Některé z molekulárních událostí, které vedou k dysfunkci Treg buněk, byly objasněny. Zapojené molekuly zahrnují proteinovou fosfatázu 2A (PP2A), savčí cíl rapamycinového komplexu 1 (mTORC1), fosfatidylinositol 3,4, 5-trisfosfát 3- fosfatázu, protein fosfatázu s dvojí specificitou (PTEN) a vápník /kalmodulin-dependentní proteinkináza IV (CaMK4). Zacílení na ně může zachránit nebo potlačit funkci Treg buněk a modulovatledvinazánět [107].

Analýza klonotypů T-buněk z různých tkání LN myší, dále z periferní krve popřledvinypacientů se SLE odhalilo rozšíření omezené podskupiny repertoáru TCR, což ukazuje na odpověď na definovaný počet autoantigenů [93]. Tento repertoár zůstává stabilní měsíce nebo roky [108,109]. U pacientů se SLE se klony v periferní krvi liší od klonů v ledvinách [110], což naznačuje, že naivní T buňky jsou aktivovány nezávisle na periferii aledvina.

Při tvorbě TLS je kritická lokální produkce protilátek. Zajímavé je, želedvinaProfil genu TLS související s imunitním systémem u myší náchylných k lupus je podobný profilu v lymfatických uzlinách během aktivních stadií LN [74]. TLS poskytuje faktory přežití T- a B-buněk IL-7 a BAFF, které rekrutují lymfocyty a podporují interakci mezi T a B buňkami v omezeném prostředí [111]. Lokální aktivace B-buněk byla u TLS prokázána expresí aktivací indukované cytidindeaminázy (AICDA), enzymu zodpovědného za rekombinaci změny třídy a somatickou hypermutaci [112] a aktivní proliferaci. Byla také pozorována lokální diferenciace autoreaktivních plazmatických buněk [113].

V modelu myšího SLE indukovaného pristanem B buňky proliferují a mění třídu v rámci TLS a plazmatické buňky produkující Sm/RNA protilátky a plazmablasty produkují lokálně autoprotilátky [114,115]. Navíc,ledvinyod pacientů s LN obsahují struktury podobné germinálnímu centru obsahující FDC. Tato centra mohou hrát roli v aktivní lokální tkáňově specifické imunitní odpovědi [41]. Identifikace událostí, které iniciují tvorbu TLS, by měla zlepšit naše chápáníledvinapoškození u pacientů s LN. BAFF a hladiny autoprotilátek v séru korelují s tvorbou TLS vledviny[42]. Snížení hladin BAFF snížilo počet T-buněk v glomerulech a zabránilo LN a tvorbě nebo udržení TLS [42].

Kromě toho přítomnost FDC nebo vazba IgG-IC na Fc RIIB může poskytnout zdroj intaktního antigenu [41,116,117] pro expanzi a aktivaci B buněk a produkci lymfotoxinu 1 2, což může dále podporovat rozvoj TLS [118,119]. Alternativně CD11b plus myeloidní buňky secernují vysokou hladinu BAFF a zvyšují chemotaktickou schopnost B buněk modulací chemokiny indukované signalizace [120], což vede k buněčné agregaci a kompartmentalizaci TLS. Vzhledem k tomu, že zvýšené hladiny BAFF zesilují lokální aktivaci T-buněk [121], mohou podporovat aktivitu TFH a prodlužovat in situ reakce germinálních centerledvinaTLS. Dále u pacientů s LN vyvolávají vysoké hladiny Bcl-6 a IL-21 v intersticiu pouze interakce mezi buňkami mezi TFH buňkami a B buňkami [122]. To může představovat účinek BAFF, který podporuje expresi ICOSL na aktivovaných B buňkách [123] a indukuje tvorbu TFH buněk [124,125]. Tím pádem,ledvinovéTLS se může tvořit v LN v důsledku infiltrace hematopoetických buněk doledvinaale vysoké úrovně BAFF jsou nutné pro vytvoření nebo udržení správně rozděleného TLS. To naznačuje, že vysoká hladina nebo prodloužená produkce BAFF může být klíčovou událostí při tvorbě kompartmentalizovaných TLS.

natural herb for chronic kidney disease

Cistanche je dobrýledvina

3.2. Molekulární podněty pro tvorbu terciárních lymfoidních struktur

CXCL13, který je produkován fibroblastickými stromálními buňkami, je rozhodujícím chemokinem pro B buňky a buňky indukující lymfoidní tkáň (LTi). Myši postrádající CXCL13 netvoří lymfatické uzliny kromě obličejových, cervikálních a mezenterických [126]. Indukce tvorby TLS [127] u myší může být provedena nadměrnou expresí CXCL13 řízenou promotorem krysího inzulínu (RIP), který je aktivní ve slinivce břišní aledvina. To vede k tvorbě TLS, která je charakterizována segregovanými zónami B- a T-buněk, přítomností konvenčních DC a hustou sítí stromálních buněk a krevních cév typu vysokých endoteliálních venul (HEV) [128]. CXCL12 (nebo faktor 1 odvozený ze stromálních buněk (SDF1)) je exprimován stromálními buňkami kostní dřeně a je kritický při hematopoéze kostní dřeně a vývoji B-buněk [129]. CXCL12 je exprimován HEV v sekundárních lymfoidních orgánech (SLO) a působí jako esenciální chemokin náboru B-buněk, zatímco T buňky většinou nereagují [130] (tabulka 1).

Tubulární epiteliální buňky z myší náchylných k lupusu mohou exprimovat IL-23 receptory a produkovat chemokin CCL20, který může přitahovat lymfocyty doledvinaintersticium (obr. 1) [7]. Dále, IL-23 působící na tubulární epiteliální buňky může potlačit produkci arginázy 1, která katabolizuje arginin, a proto vede ke zvýšeným koncentracím argininu, které jsou nezbytné pro lokální růst lymfocytů [7]. Prostřednictvím prvního mechanismu jsou tubulární epiteliální buňky schopny produkovat prozánětlivé chemokiny k přitahování lymfocytů, které mohou být aktivovány lokálně. Prostřednictvím druhého mechanismu mohou tubulární epiteliální buňky vykazovat imunosupresivní schopnosti, které mohou být odstraněny v přítomnosti IL-23 a případně dalších stimulantů.

CCL19 a CCL21 jsou exprimovány HEV a některými stromálními buňkami. Jsou to ligandy pro CCR7 přítomné na T buňkách, DC a LTi buňkách. Plt myši, které postrádají gen CCL19 a CCL21 exprimované lymfoidní tkání v lymfatických cévách, odhalily kritickou roli CCR7 a CCL19/CCL21 v navádění T-buněk. V modelu nadměrné exprese RIP se ukázalo, že CCL21 je při indukci tvorby TLS účinnější než CCL19 [131,132]. Avšak ani při nadměrné expresi CCL21 nedochází k jasné tvorbě B-buněčných folikulů [131]. CCL28 hraje roli při získávání a navádění B a T buněk a podporuje adaptivní imunitní reakce [133–135]. Signály z interakce mezi CCL28 a CCR3/CCR10 řídí tyto procesy a přitahují různé imunitní buňky z místního sousedství [135,136]. Nedávno byl pozorován nábor Treg buněk pomocí CCL28, což dokazuje, že má roli v modulaci imunitního systému, udržování tolerance k vlastním antigenům a prevenci rozvoje autoimunitních onemocnění [137,138] (tabulka 1).

table 1

Členové superrodiny TNF (TNFSF), jmenovitě TNF, lymfotoxin (LT) a , a jejich signální receptory TNFRI/II a LT R, byly navrženy k podpoře tvorby TLS. Také ektopická exprese TNF nebo LT , ale ne LT , pod kontrolou RIP vedla ke vzniku TLS [139,140]. Nejvýraznější účinek byl pozorován, když byly LT a LT koexprimovány, což vedlo k invazivní akumulaci leukocytů v pankreatických ostrůvcích a významně většímu TLS než u LT transgenních myší [139]. TNFR-I je základním regulátorem organogeneze lymfoidní tkáně a tvorby zárodečných center spíše než TNFR-II [141] a zprostředkovává pankreatický TLS indukovaný LT [142]. Aktivace TNFR-I a LT R se také účastní aortálního TLS, ve kterém aberace signalizace LTR vede k supresi exprese CCL21 a CXCL13, s důsledkem snížené tvorby HEV a narušeného vývoje TLS [143,144] (obr. 2).

Zatímco účinek LT, samotného nebo s LT, se zdá jasný, úloha TNF je sporná. U některých zánětlivých onemocnění, včetně těch, které zahrnují TLS, má TNF protizánětlivou aktivitu [144]; inzulitida u NOD myší a lupus u novozélandských myší se zlepšily po injekci TNF [144,145].

Transgenní nadměrná exprese IL-6 a IL{1}}R vede k perivaskulární akumulaci B buněk a zralých plazmatických B buněk [146]. IL-1 produkovaný MSC je nadměrně exprimován u myší náchylných k lupus a může přispívat k tvorbě TLS [47]. Stimulace T buněk pomocí IL-4 nebo IL-7 indukované exprese LT; IL-7 byl nejúčinnější pro CD4 plus T buňky [131]. Rodina genů IL{11}} je životně důležitá v obraně proti patogenům a je zapojena do různých scénářů chronického zánětu. Stejně jako členové TNFRSF jsou signály IL-17 receptorů prostřednictvím NF-κB a IL-17 T buněk indukovány IL-6, TGF a IL-23, ale inhibovány IL-27. IL-17 je proto základním mediátorem pro lipopolysacharidy indukované asi [147]. IL-7R je exprimován buňkami LTi a spolu s CXCR5) IL-7 podporuje jejich tvorbu v SLO [126].

BAFF může podporovat poškození tkáně ovlivněním kvality a kvantity cytokinů řízených T-buňkami, jako jsou IL-17, IL-4 a IFN. Zvýšené hladiny BAFF vledvinymůže vyvolat poškození glomerulů invazí T buněk do glomerulů nebo indukcí tvorby buněk TH17. Není jasné, zda je pozice T buněk paralelním nebo kodependentním procesem, který podporuje glomerulonefritidu a tubulointersticiální nefritidu. Bylo prokázáno, že blokování kostimulace T-buněk [148] nebo neutralizace IFN a IL-4 [149,150] vede ke zlepšení nebo zpožděníledvinovépatologie. Srovnatelně byla zjištěna infiltrace a agregace T-buněk vledvinabiopsie od pacientů se SLE [151]. Infiltrace imunitních buněk do tubulointersticiálních oblastí u SLE je spojena s LN [41], což naznačuje, že pozice T buněk v ledvině je při onemocnění životně důležitá.

3.3. Cévy v terciárních lymfoidních strukturách

TLS je podobná lymfatickým uzlům, pokud jde o strukturu, vaskulatuře, buněčné složení a chemokinový profil. Imunitní buňky zahrnují zóny T a B buněk a buňky prezentující antigen, včetně FDC a zralých DC. Cévy se u TLS dělí především na lymfatické a krevní cévy (obr. 3).

Renálnílymfatické cévy (LV) jsou považovány za součást intersticia, protože nemají bazální membránu, jsou slepé a postrádají pericyty [152]. Lymfatické kapiláry exprimují PROX-1, LYVE-1, CCL21, podoplanin, VEGFR-2 a VEGFR-3 [153]. Lymfatické cévy TLS exprimují lymfatické markery jako LYVE-1, PROX-1, podoplanin (u myší i lidí) a D2–40 (u lidí) [154], jak uvádí různé studie chronickýchledvinarejekce [155,156], srdeční aloštěpy [157], modely transgenních myší [158] a myší model primární Sjogrenovy ¨ nemoci související s věkem [159]. Přesto je toho ještě hodně k objasnění.

Není známo, zda cévy TLS vykonávají stejné funkce jako cévy v lymfatických uzlinách. Zdá se, že přispívají k odvodnění tekutin, ale to nebylo plně prozkoumáno. Není také známo, zda LV přenášejí antigen a buňky v TLS a buňky mimo TLS, jako jsou aferentní a eferentní cévy v lymfatických uzlinách. To, že TLS LV často obsahují buňky [159,160], naznačuje, že mají roli přenašečů prostřednictvím exprese CCL21, který interaguje s buňkami exprimujícími CCR7-. Nicméně LV v některých TLS akumulují buňky, což naznačuje, že neusnadňují buněčnou drenáž a mají zhoršenou eferentní funkci.

Rezidentní buňky lymfatických uzlin exprimují sfingosin-1fosfát (S1P) a jeho interakce s receptorem S1P1 na lymfocytech je důležitá pro jejich odchod z lymfatických uzlin. FTY720 (fingolimod) je agonista S1P1, který způsobuje jeho internalizaci a akumulaci lymfocytů v lymfatických uzlinách [161], takže funguje jako imunosupresivum. Když jsou NOD myši s pankreatickým TLS léčeny FTY720, nepokračuje u nich destrukce ostrůvků a diabetes [162]. FTY720 inhibuje progresi onemocnění pouze v době, kdy myši vykazují TLS [163]. Jejich pankreatické TLS byly spojeny s vysokým skóre insulitis po léčbě FTY720, což naznačuje, že buňky jsou v nich zachyceny. Destrukce ostrůvků a diabetes se objevily během několika dnů po ukončení léčby FTY720 [162,164]. Zdá se tedy, že gradient S1P ovlivňuje transport lymfocytů v TLS LV. Fingolimod může vynutit rozpuštění TLS u pacientů a myší s lupusem.

LV transportují rozpustné nebo s buňkami asociované antigeny do lymfatických uzlin. Plasmalemma vesicle-associated protein (PLVAP) je exprimován lymfatickými endoteliálními buňkami krevních cév v lymfatickém sinu v lymfatických uzlinách. PLVAP-pozitivní lymfatické endoteliální buňky přispívají k prosévání lymfocytů a vysokomolekulárních antigenů vstupujících do lymfatických uzlin [165]. Protože TLS obsahují konduitní systém [166], je rozumné pochybovat, zda LV v TLS a lymfatické uzliny fungují podobně. Transport antigenu může být méně kritický než u SLO, protože antigen je skutečnou složkou TLS. Vzhledem k tomu, že buňky prezentující antigen jsou obvykle přítomny v TLS, je to diskutabilní.

Jak bylo uvedeno výše, LV v lymfatických uzlinách představují vlastní antigeny [167–169] buď přímo prostřednictvím exprese molekul hlavního histokompatibilního komplexu (MHC) nebo antigenu na „klasických“ buňkách prezentujících antigen. Prezentace vlastního antigenu pomocí LV [167] může usnadnit indukci buď tolerance, nebo aktivace T-buněk v lymfatických uzlinách nebo TLS. Studie zkoumající schopnost TLS LV prezentovat antigen a indukovat některý z těchto výsledků nebyly provedeny.

HEV jsou specializované krevní cévy pozitivní na adresin periferních uzlů (PNAd) s odlišnou strukturou. Zdá se, že HEV hrají roli v transportu lymfocytů přenášených krví do TLS. Tento jev je jakousi specializovanou infiltrací, do které se mohou dostat především paměťové T buňky s nízkou expresí L-selektinu (pravděpodobně v důsledku exprese PNAd).ledvina[139]. Experimentální studie na myších s deficitem buď LT nebo LT LN zjistila, že vývoj HEV exprimujících PNAd je zakrnělý, což vede ke snížení velikosti a celularity lymfoidních infiltrátů [139]. Pro organizovanou lymfoidní agregaci a tvorbu HEV tedy může být vyžadována signalizace LTR.

4. Závěry a otevřené otázky

Ačkoli imunitní reakce generované v SLO mohou vytvářet ochranu proti patogenům, autoimunitní reakce v TLS mohou být destruktivní. Germinální centra v TLS mají podobné charakteristiky jako germinální centra u SLO a poskytují půdu pro klonální expanzi imunitních buněk a somatickou hypermutaci [41]. Ačkoli přítomnost imunitních komplexů byla považována za důležitou při tvorbě TLS, novější důkazy naznačují, že pod vlivem cytokinů mohou tubulární epiteliální buňky produkovat cytokiny schopné přitahovat T buňky [7].

Bylo prokázáno, že B lymfocyty přítomné v TLS prošly somatickou hypermutací [41], a proto je lokální produkce autoprotilátek a možná tvorba in situ IC jistá. Th17 buňky jsou přítomny vledvinylidí a myší s lupusem, což ukazuje na přímý podíl těchto buněk na zánětlivé reakci aledvinapoškození [101 170–172]. Skutečnost, že repertoár TCRledvinainfiltrace buněk u myší a lidí s lupusem je omezená [93], což naznačuje, že antigeny specifické pro ledviny jsou stále obecně rozpoznávány. Th17 buňky jsou životně důležité při tvorbě TLS při propagaci zánětu v centrálním nervovém systému a novorozeneckých plicích [173–175]. Podobnou roli lze předpokládat pro buňky při vzniku a udržování zánětu v LN.

Přítomnost Treg buněk vledvinaTLS a jejich možná funkce není známa. Je možné, že jsou vyloučeny neznámými mechanismy, nebo pokud jsou přítomny, ztratí svou očekávanou funkci. Je známo, že Treg buňky v přítomnosti zánětlivého prostředí ztrácejí svou regulační funkci [78].

I když se tvrdilo, že intenzita intersticiálního zánětu představuje zlověstný příznakledvinovéStále není známo, jak TLS přispíváledvinapoškození. T buňky mohou zničitledvinarezidentní buňky, jako je tomu u podocytů [21], prostřednictvím přímé cytotoxicity nebo kompromitováním funkce ledvinových buněk působením cytokinů, jak bylo prokázáno u IL-23 [7] a BAFF [123].

Zcela neprobádaná je oblast příspěvku TLS k rozvojiledvinafibróza, která je nevratná a definuje konec funkce. Cytokiny produkované infiltrujícími buňkami spolu s přispěním dalších faktorů produkovaných buňkami rezidentními v ledvinách mohou podporovat produkci kolagenu fibroblasty.

Připravované technologie včetně sekvenování jednobuněčné RNA [176] a prostorové transkriptomiky umožní charakterizaci interakcí mezi buňkami obsahujícími TLS aledvinarezidentní buňky. Mohou také umožnit charakterizaci podskupin mezi pacienty s LN, protože je jisté, že LN je klinicky a patogeneticky heterogenní. Snaha zvrátit patologii ledvin dodáním léků doledvinarezidentní buňky (podocyty [22], tubulární epiteliální buňky [7]) by měly umožnit efektivnější obnovu funkce ledvinových buněk a zároveň se vyhnout vedlejším účinkům vyplývajícím ze systémové aplikace.