Hodnocení prognostických faktorů u pacientů s metastatickým renálním karcinomem, kteří dostávali nivolumab

další informace:ali.ma@wecistanche.com

TOSHIKI ITO, KOSUKE MIZUTANI & ET AL.

Abstraktní.

Cílem této studie bylo zhodnotit prognózu japonských pacientů smetastatickýrenální buněčný karcinom(mRCC) příjemnivolumaba identifikovat faktory predikující celkové přežití (OS) v této kohortě pacientů. Tato studie retrospektivně hodnotila výsledky 77 po sobě jdoucích japonských pacientů s mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom), kteří byli léčeni buď pomocí 1 nebo 2 molekulárně cílených látek a následněnivolumabv běžné klinické praxi. Nejlepší reakce nanivolumabpozorované byly následující: úplná odpověď u 3 pacientů, částečná odpověď u 27, stabilní onemocnění u 33 a progresivní onemocnění u 14; proto byla míra objektivní odpovědi u 77 pacientů 39.0 procent. Během střední doby sledování 11 měsíců po zavedenínivolumabmedián přežití bez progrese a OS byly 7 měsíců a nebyly dosaženy. Při multivariační analýze několika parametrů bylo prokázáno, že věk, Karnofského výkonnostní stav (KPS) a počty neutrofilů jsou nezávisle spojeny s OS u 77 pacientů. Rozdělením těchto pacientů do 3 skupin podle 3 rizikových faktorů bylo možné stratifikovat OS; nicméně, mezinárodní metastatickýRenální buněčný karcinomDatabázový model konsorcia nedokázal klasifikovat OS. Tyto výsledky naznačují, že věk, KPS a počty neutrofilů byly užitečnými prediktory OS u dříve léčených pacientů s mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom)kdo obdrželnivolumab.

Kliknutím zobrazíte vedlejší účinky a přínos pro ledviny

Úvod

Zavedení molekulárně cílených látek výrazně zlepšuje prognózu pacientů smetastatickýrenální buněčný karcinom(mRCC)(1). Dále bylo prokázáno, že inhibitory imunitního kontrolního bodu (ICI), jako je protein programované buněčné smrti-1, ligand programované smrti 1 a protilátky proti cytotoxickému T-lymfocytovému antigenu 4, jsou účinné proti mRCC.(metastatickýrenální buněčný karcinom)díky jedinečnému mechanismu působení obnovy imunitních reakcí zprostředkovaných T buňkami a staly se novými možnostmi léčby mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom)(2). Mezi tyto,nivolumabzpočátku vedlo k významnému zlepšení OS ve srovnání s everolimem u dříve léčených pacientů s mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom)(3), což vedlo ke schválení kombinovaných terapií na bázi ICl pro dosud neléčené pacienty s mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom),počítaje v tonivolumabplus ipilimumab, avelumab plus axitinib a pembrolizumab plus axitinib (4-6).

K dnešnímu dni dobře navržené modely, jako je Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) a International MetastaticRenální buněčný karcinomSystémy klasifikace rizik Database Consortium (IMDC) byly široce přijímány jako prognostické nástroje pro dříve léčené i dosud neléčené pacienty s mRCC.(metastatickýrenální buněčný karcinom)(7-10). Systémy MSKCC a IMDC však byly vyvinuty na základě pacientů, kteří dostávali cytokinovou a molekulárně cílenou terapii (7-10); proto zůstává nejasné, zda lze tyto dva konvenční prognostické modely aplikovat na pacienty s mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom)léčených pomocí ICI. Kromě toho bylo několik parametrů, které se liší od parametrů přijatých v modelech MSKCC a IMDC, identifikováno jako užitečné prognostické faktory pro pacienty s mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom)příjem ICI (11-16). Například Suzuki et al(11) uvedli, že vysoká hladina C-reaktivního proteinu a poměr neutrofilů k lymfocytům (NLR) byly významně spojeny se špatným celkovým přežitím (OS) u pacientů s mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom)ošetřeno pomocínivolumab.

Jako taková byla k identifikaci spolehlivých prediktorů dříve léčených pacientů s mRCC použita multicentrická retrospektivní studie(metastatickýrenální buněčný karcinom)kdo obdrželnivolumab.

Pacienti a metody

Pacienti.

Mezi říjnem 2016 a listopadem 2019 bylo 114 pacientů s mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom)přijaténivolumabpo léčbě pomocí molekulárně cílených látek v jedné z následujících čtyř institucí, které patří k Tokai Urologickému onkologickému výzkumnému semináři: Lékařská fakulta Hamamatsu University (Hamatsu, Japonsko), Graduate School of Medicine Gifu University (Gifu, Japonsko), Fujita Health University School of Medicine (Toyoake, Japonsko) a Nagoya City University Graduate School of Medical Science (Nagoya, Japonsko). Po vyloučení 37 pacientů, u kterých byl diagnostikován nejasnobuněčný mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom)a/nebo přijaténivolumabjako pozdější než léčba čtvrté linie, tato studie zahrnovala 77 pacientů s mRCC z jasných buněk(metastatickýrenální buněčný karcinom)kteří obdrželi 1 nebo 2 molekulárně cílené agenty, po kterých následovalo zavedenínivolumabjako terapie druhé nebo třetí linie na lékařské fakultě Hamamatsu University (n=23), lékařské fakultě Fujita Health University (n=23), postgraduální lékařské fakultě univerzity Nagoya City (n{{4 }}) a Gifu University Graduate School of Medicine (n=14).

Všechny postupy provedené v této studii byly provedeny v souladu s etickými standardy všech institucionálních a/nebo národních výzkumných výborů (č. schválení.{0}}) a pokyny popsanými v Helsinské deklaraci z roku 1964 a jejích pozdějších dodatcích, resp. srovnatelné etické standardy(17). Od nutnosti získat informovaný souhlas se zveřejněním jakýchkoli souvisejících dat a doprovodných snímků od všech pacientů zařazených do této studie bylo upuštěno z důvodu retrospektivního designu po schválení etickými komisemi všech čtyř institucí.

Léčba.

U rekrutovaných pacientů před zavedenímnivolumabvšichni pacienti byli léčeni buď 1 nebo 2 molekulárně cílenými činidly schválenými v Japonsku a každé činidlo bylo zpravidla podáváno podle standardního dávkovacího schématu. Po selhání molekulárně cílených láteknivolumab(3 mg/kg nebo paušální dávka 240 mg) byla obecně podávána intravenózně každé 2 týdny, dokud se u pacientů neprojevila nepřijatelná toxicita, onemocnění progredovalo nebo pacient neklesl. Bylo možné změnit dávkování nebo odložitnivolumabléčbu s ohledem na stupeň nežádoucích účinků spojených s léčbou. V závislosti na celkovém stavu a preferencích každého pacienta byla po vysazení dále zavedena molekulárně cílená látkanivolumab.

Hodnocení.

Klinickopatologická data, včetně léčebných profilů, byla retrospektivně získána ze zdravotní dokumentace každého pacienta. Před podánímnivolumabbyla získána standardní laboratorní data a radiologická vyšetření počítačovou tomografií (CT) mozku, hrudníku a břicha a/nebo radionuklidová kostní scintigrafie byla provedena jako rutinní výkon u všech pacientů. Kromě toho byly na základě dříve popsaných výpočtů vyhodnoceny imunitní markery související se zánětem, včetně NLR, poměru trombocytů a lymfocytů (PLR) a indexu systémového imunitního zánětu (SII)(13,18). Nádorová měření byla zpravidla prováděna pomocí CT každých 2-3 cyklů po zavedenínivolumaba progrese onemocnění byla hodnocena pomocí kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů, verze 1.1(19). Přežití bez progrese (PFS) bylo definováno jako doba od začátkunivolumabk progresi onemocnění nebo smrti, zatímco OS byl definován jako čas od počátku onemocněnínivolumabterapie až do smrti z jakékoli příčiny nebo posledního sledování.

Statistická analýza.

Všechny statistické analýzy byly provedeny pomocí R verze 4.0.0(r-project. org)(20) a P<0.05 was="" considered="" to="" indicate="" a="" statistically="" significant="" difference.="" pfs="" and="" os="" rates="" were="" calculated="" using="" the="" kaplan-meier="" method,="" and="" the="" prognostic="" significance="" of="" factors="" were="" analyzed="" employing="" univariate="" and="" multivariate="" cox="" proportional="" hazards="" models.="" the="" factors="" with="" p-values=""><0.15 in="" the="" univariate="" analysis="" were="" included="" in="" the="" multivariate="" analysis="" using="" backward="" stepwise="" selection,="" as="" previously="" reported="" (8).="" in="" the="" assessment="" of="" prognostic="" factors,="" reference="" values="" at="" each="" institution="" were="" used="" as="" cut-off="" values="" for="" laboratory="" data,="" whereas="" for="" those="" without="" reference="" values,="" cut-off="" values="" were="" set="" according="" to="" the="" youden="" index="" obtained="" from="" receiver="" operating="" characteristic="" curves="" plotted="" for="" the="" value="" of="" each="" parameter="" to="" predict="" os.="" patients="" were="" then="" categorized="" according="" to="" the="" positive="" number="" of="" independent="" risk="" factors="" for="" os="" identified="" by="" multivariate="" analysis="" as="" follows:group="" a,="" no="" risk="" factors;="" group="" b,="" single="" risk="" factor;="" and="" group="" c,="" multiple="" risk="">

Výsledek

Klinicko-patologické charakteristiky 77 pacientů zahrnutých do této studie na začátkunivolumabléčby jsou shrnuty v tabulce 1. ze 77 pacientů bylo 60 pacientů mužů (77,9 procenta) a 17 žen (22,1 procenta), s mediánem věku 72 let (rozmezí 44-83 let). Střední počet cyklůnivolumabterapie byla 12 (rozsah, 1-67) a medián trvání léčby byl 6 měsíců (rozmezí, 1-35 měsíců). Nejlepší reakce nanivolumabbyly následující: Kompletní odpověď u 3 pacientů, částečná odpověď u 27, stabilní onemocnění u 33 a progresivní onemocnění u 14; proto byla míra objektivní odpovědi (ORR) u 77 pacientů 39.0 procent. V době sledování po zavedenínivolumab(medián, 11 měsíců; rozsah, 1-38 měsíců), 14 (18,2 procenta) pacientů vykazovalo progresi onemocnění a 21 (27,3 procenta) zemřelo. Jak je znázorněno na obr. 1, medián PFS a OS byly 7 měsíců a nebyly dosaženy; mezi těmito čtyřmi institucemi nebyly žádné významné rozdíly v PFS nebo OS (údaje nejsou uvedeny). Jak je uvedeno v tabulce 1, jednorozměrná analýza odhalila, že OS významně souvisí s věkem, KPS, počtem neutrofilů, hladinami albuminu a NLR. Z těchto významných faktorů pouze tři z nich, věk (271 let), KPS (<80%) and="" neutrophil="" count="" (="" upper="" limit="" of="" normal="" detection),="" independently="" affected="" os="" based="" on="" the="" multivariate="" analysis.="" to="" further="" clarify="" the="" effects="" of="" these="" three="" factors="" on="" os,="" the="" 77="" patients="" were="" stratified="" into="" 3="" groups="" based="" as="" follows:="" group="" a="" (n="20)," no="" risk="" factors;group="" b="" (n="48)," single="" risk="" factor;="" and="" group="" c(n="9)," multiple="" risk="" factors.="" the="" median="" os="" in="" groups="" a,="" b="" and="" c="" was="" not="" reached;25="" and="" 8="" months,respectively,and="" there="" were="" significant="" differences="" in="" os="" amongst="" these="" 3="" risk="" groups="" (fig.2a).="" however,="" the="" imdc="" system="" was="" unable="" to="" significantly="" stratify="" os="" after="" the="" initiation="" of="">nivolumabu těchto 77 pacientů (obr. 2B). Prognostické výsledky podle 3 rizikových skupin stratifikovaných IMDC a současných modelových systémů jsou shrnuty v tabulce III.

Tabulka 1. Charakteristiky pacienta při zahájenínivolumabu pacientů s jasnobuněčný renální karcinom (n=77).	Obrázek 1. Kaplan-Meierovy grafy 77 pacientů s dříve léčenými metastázami rkarcinom z enálních buněkkdo obdrželnivolumabbuď jako látka druhé nebo třetí linie: (A) Bez progrese a (B) celkové přežití.

Diskuse

Bylo prokázáno, že několik typů ICI, buď samostatně, nebo v kombinaci s jiným činidlem, významně prodlužuje přežití dosud neléčených nebo dříve léčených pacientů s mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom)(2-6). Vzhledem k rostoucímu počtu terapeutických možností pro pacienty s mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom), včetně několika režimů obsahujících ICI, se stalo důležitým identifikovat parametry, které mohou pomoci při výběru pacientů s mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom)kteří s větší pravděpodobností budou mít prospěch z použití IClI (1,2). Údaje se však týkaly výsledků pacientů s mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom)Léčba pomocí ICI v běžné klinické praxi je omezená, což má za následek nedostatek zavedených prognostických nástrojů pro tuto kohortu pacientů. 77 dříve léčených japonských pacientů s mRCC z jasných buněk(metastatickýrenální buněčný karcinom)kdo obdrželnivolumabbyli přijati, aby analyzovali svá klinická data za účelem vyvinutí systému pro stratifikaci jejich prognózy.

Tabulka Ⅱ.Jednorozměrné a vícerozměrné analýzy prognostických faktorů celkového přežití po zahájenínivolumab.

Nedávno Hinata et al (21) informovali o reálných prognostických výsledcích širokého spektra japonských pacientů s mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom) přijímánínivolumab,and they were shown to be slightly poorer compared with those in the present study. The present study excluded patients who were diagnosed with non-clear cell RCC and/or received>3 molekulárně cílená činidla před zavedenímnivolumabza účelem minimalizace rizika zkreslení vyvolaného heterogenními charakteristikami zahrnutých pacientů. Výsledkem bylo, že ORR, PFS a OS v této sérii byly 39 procent, 7 měsíců a nebyly dosaženy, v tomto pořadí, což bylo podobné výsledkům japonské analýzy podskupin ze studie CheckMate 025, která uváděla 43 procent, 5,6 měsíce a ne dosáhl, respektive (22). V souladu s tím může být optimální použít prognostická data od 77 pacientů zahrnutých do této studie pro vývoj prognostického systému pro pacienty s mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom)přijímánínivolumabbuď jako agent druhé nebo třetí linie.

Dosud dobře přijímané modely predikující prognózu pacientů s mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom), konkrétně modely MSKCC a IMDC, byly použity ke klasifikaci pacientů s mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom)do 3 prognostických skupin (7-10); tyto modely však nebyly vyvinuty na základě údajů od těch, kteří dostávali ICI. Zůstává tedy sporné, zda lze tyto modely použít v éře ICI terapie. Například Yip et al(23) provedli retrospektivní analýzu pomocí databáze IMDC analyzující pacienty s mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom)kteří dostali větší nebo rovnou 1 linii IC a potvrdili, že kritéria IMDC vhodně rozvrstvila tyto pacienty do skupin s příznivým rizikem, středním rizikem a nízkým rizikem pro OS, zatímco Martini et al(12) neuvedli žádné významné rozdíly v OS 100 pacientů s mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom)kteří byli léčeni pomocí ICI klasifikovaných podle modelu IMDC. Obě tyto studie zahrnovaly pacienty, kteří v první linii dostávali buď monoterapii ICI, nebo kombinovanou terapii ICI; závěr je však kontroverzní a lze jej vysvětlit rozdíly v pozadí pacientů, jako je podíl pacientů s RCC z jasných buněk. V této studii bylo 6, 53 a 18 pacientů klasifikováno do příznivých, středně rizikových a nízkorizikových skupin na základě modelu IMDC, zatímco 16, 58 a 3 byli podobně klasifikováni podle modelu MSKCC. Nebyly však zaznamenány žádné významné rozdíly v OS podle klasifikace ani u jednoho modelu. To naznačuje, že nový prognostický systém aplikovatelný na pacienty s mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom)je vyžadována léčba pomocí ICI.

V posledních letech se objevila řada studií uvádějících významný vliv zánětlivých biomarkerů, jako jsou NLR, PLR, poměr monocytů k lymfocytům (MLR) a SI, na prognózu pacientů s mRCC.(metastatickýrenální buněčný karcinom)příjem ICI (11-15). Například De Giorgi et al (13) uvedli, že pacienti s mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom)ošetřeno pomocínivolumabs vysokým SII a nízkým indexem tělesné hmotnosti (BMI) měli výrazně špatný OS, zatímco Martini et al(12) prokázali hodnotu rizikového skóre pomocí MLR, BMI a počet a místa metastáz pro prognózu pacientů s m RCC, kteří dostávali ICI. Proto byly v této studii hodnoceny souvislosti mezi OS a několika parametry, včetně zánětlivých biomarkerů, aby se identifikovaly potenciální prognostické faktory u dříve léčených pacientů s mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom)přijímánínivolumaba odhalili, že OS byl nezávisle ovlivněn věkem, KPS a počtem neutrofilů. a bylo možné je stratifikovat jejich rozdělením do 3 skupin podle těchto 3 nezávislých rizikových faktorů. Všechna laboratorní data, kromě počtu neutrofilů, však neměla žádný významný vliv na OS, což lze vysvětlit následujícím způsobem: Nepostradatelné účinky předchozích systémových terapií nebo agresivita onemocnění při zavedení nivolumabu na laboratorní údaje a úzká souvislost mezi účinnosti ICI a imunitního systému zprostředkovaného hostitelskou buňkou. Celkově vzato, hodnocení dopadů široké škály parametrů na prognózu pacientů s mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom)příjem ICI může pomoci při vývoji užitečných alternativ ke konvenčním prognostickým modelům pro tuto kohortu pacientů.

Tabulka Ⅲ. Stratifikace rizika pomocí každého prognostického modelu po zahájenínivolumab.

Tato studie má několik omezení. Za prvé, jednalo se o retrospektivní studii zahrnující malý počet pacientů a různé populace mohou mít různé odpovědi na molekulárně cílené látky nebonivolumab, takže současná zjištění musí být potvrzena v prospektivní studii s větší velikostí vzorku, s více různými etniky. Za druhé, tato studie zahrnovala všechny pacienty léčené pomocínivolumabpo dobu alespoň jednoho cyklu, což má za následek nedostatečné zvážení cyklů užívání a dávkování, což může ovlivnit prognostické výsledky. Za třetí, důraz byl kladen pouze na dříve léčené pacienty s mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom)přijímánínivolumab; nicméně s ohledem na současný terapeutický trend pro mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom)(4-6), prognóza pacientů s dosud neléčeným mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom)by měla být také vyšetřena. Za čtvrté, i když nevyvážená distribuce pacientů s mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom) na základě modelů MSKCC a IMDC je považováno za nevýhodu (24), podíl pacientů zařazených do středně rizikové skupiny modelem použitým v této studii byl mezi skupinami nejvyšší. Konečně mohou existovat další parametry, které nebyly dobře charakterizovány, ale jsou úzce spojeny s prognózou pacientů s mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom)přijímání ICI, které nebyly brány v úvahu.

Na závěr retrospektivní multiinstitucionální studie na 77 dříve léčených pacientech s mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom)kdo obdrželnivolumabjako lék druhé nebo třetí linie a prokázala poměrně příznivou prognózu. Navíc na rozdíl od modelu IMDC byly jako nezávislé rizikové faktory OS identifikovány pouze 3 nezávislé rizikové faktory, věk, KPS a počet neutrofilů, což umožňuje stratifikovat OS těchto pacientů do 3 skupin.

Obrázek 2Kaplan-Meierovy grafy 77 pacientů s dříve léčeným mRCC(metastatickýrenální buněčný karcinom)kdo obdrželnivolumabbuď jako prostředek druhé nebo třetí linie: (A) Celkové přežití podle součtu tří rizikových faktorů (starší věk, špatný stav výkonnosti podle Karnofského a vysoký počet neutrofilů) takto: Skupina A (n{0}} ), pacienti bez rizikových faktorů; skupina B (n=48), osoby s jediným rizikovým faktorem; a skupina C (n=9), ti s více rizikovými faktory. (B) Celkové přežití podle International Metastatic Renal Cell Carcinoma