In-silico analýza monoklonálních protilátek proti SARS-CoV-2 Omicron
Mar 30, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Abstraktní
Omicron byl označen WHO jako VOC dne 26. listopadu 2021, pouhé 4 dny po prvním předložení jeho sekvence. Dopad přípravku Omicron na současné protilátky a vakcíny však zůstává neznámý a do hodnocení zbývá ještě několik týdnů. Analyzovali jsme mutace ve variantě Omicron proti epitopům. V naší databázi je 132 epitopů ze 120 protilátek klasifikováno do pěti skupin, jmenovitě NTD, RBD-1, RBD-2, RBD-3 a RBD-4. Omikronové mutace ovlivňují všechny epitopy v NTD, RBD-1, RBD{10}} a RBD{11}}, přičemž tyto mutace neušetří žádné protilátkové epitopy. Pouze čtyři ze 120 protilátek mohou poskytnout plnou rezistenci k mutacím ve špičce Omicron, protože všechny protilátky v těchto třech skupinách obsahují jeden nebo více epitopů, které jsou těmito mutacemi ovlivněny. Ze všech protilátek pod EUA může být neutralizační potenciál Etesevimab, Bamlanivimab, Casirivimab, Imdevima, Cilgavimab, Tixagevimab, Sotrovimab a Regdanvimab v různé míře tlumen. Naše analýza naznačuje, že dopad Omicronu na současné terapeutické protilátky pomocí hrotových mutací Omicron se může vztahovat také na současnéCOVID-19 vakcíny.
Klíčová slova: SARS-CoV-2;omicron; protilátka; vakcína
1 Fakulta biomedicínských věd, Lékařská fakulta Li Ka Shing, University of Hong Kong,
Hong Kong, Čína; yefanhu@connect.hku.hk
2 Lékařská fakulta, Lékařská fakulta Li Ka Shing, University of Hong Kong,
Hong Kong, China; tyaucc@hku.hk
3 Klíčová laboratoř kvantitativní inženýrské biologie CAS, Shenzhen Institute of Synthetic Biology,
Shenzhen Institutes of Advanced Technology (SIAT), Čínská akademie věd,
Shenzhen 518055, Čína; jc.hu@siat.ac.cn
4 Ústav mikrobiologie, Lékařská fakulta Li Ka Shing, University of Hong Kong,
Hong Kong, China; hinchu@hku.hk
5 Guangdong-Hong Kong Joint Laboratory for RNA Medicine, Sun Yat-Sen University,
Guangzhou 510120, Čína
1. Úvod
Během prouduKoronavirové onemocnění 2019(COVID-19) pandemie způsobené těžkým akutním respiračním syndromem koronavirem 2 (SARS-CoV-2), Světová zdravotnická organizace (WHO) sleduje varianty SARS-CoV-2 z hlediska varianty zájmu (VOC), zajímavé varianty (VOI) nebo sledované varianty (VUM) [1]. Předchozí VOC včetně Alpha (Pango linie B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1) a Delta (B.1.617.2 a AY.*) byly obvykle označeny 3 až 6 měsíců poté, co byly byly poprvé hlášeny. Nejnovější VOC, Omicron (B.1.1.529 nebo BA.*), byl pojmenován 26. listopadu 2021, pouhé 4 dny po prvním předložení jeho sekvence [2]. Naléhavá akce byla vyvolána identifikací neobvykle velkého počtu mutací v Omicron spike, který zahrnuje 10 mutací v N-terminální doméně (NTD) a 15 mutací v receptor-binding domain (RBD) [3]. Zatímco takový počet mutací zpozdil validaci dopadu na terapeutické protilátky a vakcíny.
Zde hodnotíme dopad spike mutací Omicron na vakcíny a protilátky pomocí naší databáze spike protilátek SARS-CoVs-2. Naše analýza ukazuje, že omikronové mutace ovlivňují všechny epitopy v NTD, RBD-1, RBD-2 a RBD-3, přičemž těmito mutacemi nejsou ušetřena žádná vazebná místa pro protilátky. Pouze čtyři protilátky v RBD-4 mohou poskytnout plnou rezistenci vůči mutacím ve špičce Omicron. Ze všech protilátek pod EUA může být neutralizační potenciál Etesevimab, Bamlanivimab, Casirivimab, Imdevima, Cilgavimab, Tix-Kageyama, Sotrovimab a Regdanvimab v různé míře tlumen. Naše analýza naznačuje, že dopad Omicronu na současné terapeutické protilátky pomocí vrcholových mutací Omicron se může vztahovat také na současné vakcíny COVID-19.
2. Metody
Shromáždili jsme 132 potvrzených konformačních epitopů s proteinovými strukturami uvolněnými v Protein Data Bank (PDB) nebo anotovanými stopami epitopů v literatuře. Pro protilátky s proteinovými strukturami byly epitopové zbytky vypočteny podle metody IEDB [6]; jinak byly částečné epitopové polohy shromážděny z referenčních výsledků. Podrobnosti všech protilátek s epitopovými stopami, přístupovými čísly PDB a referenčními čísly DOI jsou uvedeny v tabulce S1. Některé protilátky vykazují různé epitopy v různých studiích a my jsme je dokumentovali jako různé epitopy. Epitopy spike proteinů jsme vynesli do grafu pomocí Microsoft Powerpoint.
costanche
V naší databázi lze 132 epitopů monoklonálních protilátek klasifikovat do pěti antigenních skupin: NTD [4], RBD-1, RBD-2, RBD-3 a RBD{{6} } [5]. Mezi tyto epitopy. 19 epitopů rozpoznávaných 19 protilátkami je v antigenní skupině NTD, zatímco v RBD je 114 epitopů vázaných 102 protilátkami zaměřenými na RBD spike proteinu. Existuje 42, 35, 22 a 14 zdokumentovaných epitopů pro antigenní skupinu RBD-1, RBD-2, RBD-3 a RBD-4, v tomto pořadí, Here, NTD obsahuje epitopy coyering zbytky 14-20.27-30.32. 61, 64,66. 68,69,71,76,77,97,98, 124, 140,142-158, 180-183,185-187, 211-218.243-257.259.260. a 262 spike proteinu; RBD-1 obsahuje epitopy pokrývající zbytky 403-408, 414-417, 420. 421. 432. 439-441. 443-450. 452. 453. 455-460. 470-479. 481-496. 498-505. a 508;RBD-2 obsahuje epitopy pokrývající zbytky 372, 403, 405, 406, 408, 409,414-417, 420, 421, 440, 444-446,449,450,453,{{73} , 470,471,473-478,481-487,489,490, 492-496, 498 a 500-505;RBD-3 obsahuje epitopy pokrývající zbytky 333-335, 337, 339-347, 349, 351, 354-361.67.368.371-376.378.408.409.414.417,436-439.440-452.455.456.470.472.473.475. 478-494, 498-506, 508 a 509; a RBD{110}} obsahuje epitopy pokrývající zbytky 353-357, 359,360,366,369-372,374-386,388-390,392,394,396,404,405,408,409,412-416} , 437, 462-466, 468,500-506.508,514-521 a 523.
Jako referenční jsme použili nejstarší hlášené sekvence Omicron Spike (přírůstkové číslo GISAID EPIISL_6590608 a EPI_ISL_6754457)[2]. V naší analýze protilátka zcela odolává mutace ve špičce Omicron, pokud nejsou na epitopech identifikovány žádné mutace. Jinak může být ovlivněna protilátka.
3. Výsledky
Mutace ve špičce Omicron jsou potenciálně spojeny se snížením účinnosti současných vakcín a terapeutik na bázi protilátek. V naší databázi monoklonálních protilátek SARS-CoV-2se 132 informacemi o strukturně potvrzených konformačních epitopech 120 protilátek (tabulka S1) mohou pouze čtyři protilátky poskytnout plnou rezistenci k mutacím ve špičce Omicron, protože žádné mutace nebyly identifikované na epitopech vázaných těmito protilátkami. Epitopy monoklonálních protilátek lze klasifikovat do pěti antigenních skupin: NTD [4], RBD-1, RBD-2, RBD-3 a RBD-4 [5] (obrázek 1A–E).
Obrázek 1. Mutace SARS-CoV-2 Omikronu a epitopy dokumentovaných monoklonálních protilátek. Epitopy na pěti hlavních antigenních místech (A) NTD, (B) RBD-1, (C) RBD-2, (D) RBD-3 a (E) RBD{{ 6}} jsou zobrazeny. Počet Omicronových mutací (# Omicron mut) ukazuje počet mutací v každém epitopu. Černé rámečky označují spike mutace Omicron. Červené rámečky označují protilátky, které si mohou zachovat účinnost proti přípravku Omicron. Přerušovaný červený rámeček označuje jeden typ epitopu EY6A [7], který může mít rezistenci. Klasifikace epitopů je založena na Greaney AJ, et al. [5]. Epitopy a párové protilátky jsou uvedeny v tabulce SI. (F) V této studii jsou analyzovány podrobné informace o terapeutických protilátkách v rámci povolení k nouzovému použití (EUA).
sistanch
Analyzovali jsme mutace ve špičce Omicron proti těmto dříve identifikovaným epitopům. Naše výsledky naznačují, že mutace ve špičce Omicron dramaticky ovlivňují NTD, RBD{{0}} a RBD-3, protože všechny protilátky v těchto třech skupinách obsahují jeden nebo více epitopů, které jsou těmito mutacemi ovlivněny (Obrázek 1A-D). V těchto skupinách jsou v průměru 2.00(standardní chyba, sd 0,92), 3,29(sd,1,79) a 5.{13}}(sd1,22) mutací, přičemž průměrný počet mutací je 1,14(sd1,19) v RBD-4 pro každý epitop. Důležité je, že 4 protilátky zacílené na RBD-4 vykazují plnou rezistenci vůči mutacím ve špičce Omi-cron (obrázek 1E). Tři z nich, včetně S304 [8], COVOX-45 [9] a S2H97 [10], obsahují epitopy, které nejsou ovlivněny mutacemi ve špičce Omicron. U většiny těchto protilátek bylo prokázáno, že mají vysokou schopnost zkřížené reaktivity proti více SARS-CoV-2 VOC, SARS.CoV-1 nebo dokonce pan-arbovirům. Druhá NE C126 však není neutralizační protilátka, i když se může vázat na několik variant relevantních spike proteinů [11]. Navzdory tomu je zajímavé, že všechny protilátky s kompletní rezistencí vůči mutacím Omicron cílí na RBD-4 antigenní skupinu.
Ze všech protilátek podléhajících povolení k nouzovému použití (EUA) naše databáze naznačuje neutralizační potenciál etesevimabu (LY-CoVO16)[12], bamlanivimabu (LY-CoV555)[13], kasirivimabu (REGN10933), Imdevimabu (REGN10987)[14, Cilgavimab (AZD1061). Tixagevimab (AZD8895)[15], Sotrovimab (Vir-7831 nebo S309) [8,16] a Reg zvíře (CT-P59)[17] mohou být v různé míře tlumeny kvůli rozsáhlým mutacím v Omicron hrot (obrázek 1F). Kromě studie uvádí zřetelný dopad jediné mutace v RBD a některé protilátky byly jednou mutací dramaticky ovlivněny [18]. Například pouze K417N tlumí neutralizační aktivitu etesevimabu a E484A významně oslabuje bamlanivimab. Neutralizaci indukovanou Imdevimabem ničí pouze G446S [18]. Ostatní protilátky jsou ovlivněny více mutacemi, přičemž kombinační účinek této mutace lze odhadnout pouze na základě jediného mutačního účinku. Regdanvimab může být tlumen K417N, E484A, Q493R a Y505H v Omicron společně. Neutralizace vyvolaná Casirivimabem může být ovlivněna K417N, E484A a Q493R v přípravku Omicron společně, ačkoli každá mutace mírně mění antigenicitu. S477N, T478K a E484A mohou mírně ovlivnit tixagevimab. Naštěstí dvě protilátky mohou být ovlivněny mutacemi ve špičce Omicron jen mírně. Sotrovimab může být oslaben pouze G339D a N440K. Cilgavimab může být mírně ovlivněn N440K a G446S. Je naléhavé aktualizovat současné terapeutické anti-body-cock-taily pro boj s variantou Omicron.
4. Diskuze
V této studii jsme analyzovali mutace ve variantě Omicron proti 132 epitopům 120 známých protilátek. Naše analýza naznačila, že čtyři z pěti antigenních skupin jsou ovlivněny mutacemi Omikronu. Pouze čtyři protilátky v RBD-4 antigenní skupině mohou zůstat plně rezistentní vůči mutacím v Omicron spike. Vzhledem k tomu, že spike protein ve všech vakcínách ze seznamu nouzového použití (EUL) schválených WHO [19] sdílí podobný/identický strukturní základ pro indukci výše jmenovaných protilátek, naše analýza naznačuje dopad Omicronu na současné terapeutické protilátky pomocí Omicron spike. mutace se mohou vztahovat i na proudCOVID-19 vakcíny.
Naše analýza poskytuje nový pohled na odhad virového úniku, když čelíme nově vzniklé variantě SARS-CoV-2. Minulé studie využívaly neutralizační experimenty k ověření varianty úniku. Experimentální ověření dříve vyžadovalo několik týdnů k získání přesných výsledků. Takové zpoždění může být pro veřejnost během pandemie škodlivé. Naše analýza může nabídnout rychlé a přesné předpovědi k odstranění veřejné paniky. Minulé varianty však ovlivnily pouze jednu nebo dvě životně důležité mutace v hrotu, což omezuje hluboké pochopení kombinatorického účinku mutací. V naší analýze je obtížné poskytnout komplexní analýzu kombinatorického efektu. Pro přesnější odhad by měl být kombinační účinek vícenásobných mutací modelován v budoucnu, až budou k dispozici relevantní údaje.
Naše analýza odhadla antigenní posun varianty Omicron. V naší databázi je pět hlavních antigenních skupin v spike proteinu SARS-CoV-2. Protože mutace ve špičce Omicron zcela ovlivnily čtyři hlavní antigenní skupiny, naznačuje to, že antigenicita špičky Omicron se ve srovnání s původním kmenem SARS-CoV-2 dramaticky změnila. Minulé VOC s antigenním driftem ovlivnily maximálně dvě antigenní skupiny [5]. Alfa a Delta varianty ovlivnily RBD-1 a RBD-3, zatímco Beta a Gamma ovlivnily RBD-1 i RBD-2 [5]. Zde varianta Omicron zcela změnila antigenicitu NTD, RBD-1, RBD-2 a RBD-3 současně (obrázek 1). Náš výsledek naznačuje, že antigenní posun generovaný mutacemi Omicron vytvořil spike protein se zcela novými antigenními rysy. Navzdory naší okamžité analýze by měly být provedeny další podrobné experimenty, aby se potvrdil antigenní drift nebo posun Omicron, stejně jako další účinky těchto mutací.
Naše zjištění mohou poskytnout rychlé pokyny pro vývoj vakcín nové generace a terapeutických protilátek. Omicron hrot s mnohočetnými mutacemi vykazuje vysokou podobnost s těmi v uměle vytvořeném polymutantu odolném vůči neutralizaci [20], který pozoruhodně oslabil ochranu před vakcínami a prodělanou infekcí a dokonce i po vakcinaci. Pod hrozbou Omicronu nebo jiných budoucích vznikajících variant by vývoj vakcín nové generace nebo terapií proti SARS-CoV na bázi protilátek-2měl brát v úvahu účinné humorální reakce se širokými neutralizačními aktivitami proti SARS-CoV{{9 }} varianty založené na aktuálním sledování vývoje virů. Naše analýza prokázala všechny protilátky s úplnou rezistencí vůči mutacím v cílovém RBD s vrcholem Omicron-4, ale žádné protilátky v rámci cíle EUA RBD-4 (obrázek 1E). V budoucnu bude s koktejly terapeutických protilátek je lepší použít více protilátek proti každé hlavní antigenní skupině, aby se minimalizovalo riziko úniku viru v důsledku mnohočetných mutací.
Důležité je, že je důležité těžit další terapeutické nebo ochranné protilátky zacílené na jiné antigeny, než je SARS-CoV-2spike protein. Dokonce i pro spike protein se většina výzkumníků zaměřuje pouze na doménu RBD. V naší databázi (tabulka S1) se více než polovina protilátek (69 ze 120) zaměřuje pouze na RBD-1 nebo RBD-2antigenní skupinu. Nadměrné zaměření protilátek zacílených na spike protein nebo RBD v minulosti může vést k virovému úniku Omicronu v současnosti. Je možné, že evoluční tlak na spike protein vyústí ve výskyt varianty Omicron do jednoho roku po rozsáhlé vakcinaci ve více zemích. Je lepší v budoucnu věnovat více pozornosti jiným antigenům, jako jsou nukleokapsidy nebo antigeny z jiných otevřených čtecích rámců. Více protilátek zacílených na více antigenů může minimalizovat potenciální antigenní posun nebo drift ve vznikajících variantách SARS-CoV-2.
Kromě toho by neměla být ignorována ochranná imunita z T buněk, protože důkazy od zdravotnických pracovníků [21] a T buněčných vakcín [22] naznačují, že T buněčné epitopy jsou také slibnými cíli pro navození imunitní odpovědi proti SARS-CoV-2 . T buněčné epitopy byly při vývoji vakcín proti infekčním onemocněním dlouhou dobu ignorovány. V posledních letech byly T buněčné epitopy využívány ve vakcínách proti rakovině a prokázaly slibnou účinnost v rané fázi klinické studie [23]. Vzhledem k tomu, že epitopy T lymfocytů jsou rozpoznávány bez nativní konformace v původních antigenech, vakcíny založené na T lymfocytech mohou nabídnout další vrstvy ochrany proti úniku viru [21]. V budoucnu je lepší vyvinout vakcíny provokující B lymfocyty i T lymfocyty imunitu k ochraně proti antigennímu posunu nebo driftu vznikajících variant.
Závěrem lze říci, že naše analýza rychle odhadla dopad mutací Omicron na 120 protilátek. Omikronové mutace ovlivnily čtyři z pěti hlavních antigenních skupin v hrotu. Naše zjištění dále ukázala, že čtyři protilátky mohou zůstat účinné proti variantě SARS.CoV-2 Omicron. Nakonec může naše studie vést budoucí sledování vývoje variant antigenů a vývoj vakcín nové generace a terapeutických protilátek.
costanche
Reference
1. Světová zdravotnická organizace. Sledování variant SARS-CoV-2.
2. Tsang, AKL; Cheng, PKC; Mak, GCK; Leung, PKL; Yip, PCW; Lam, ETK; Ng, KHL; Chan, RCW Neobvyklý vysoký počet spike proteinových mutací pro SARS-CoV-2 kmeny detekované v Hong Kongu. J. Clin. Virol. 2022, 20, 105081.
3. Světová zdravotnická organizace. Klasifikace Omicron (B.1.1.529): SARS-CoV-2 varianta obav.
4. Tong, P.; Gautam, A.; Windsor, IW; Travers, M.; Chen, Y.; Garcia, N.; Whiteman, NB; McKay, LGA; Storm, N.; Wesemann, DR; a kol. Repertoár paměťových B buněk pro rozpoznání vyvíjejícího se nárůstu SARS-CoV-2. Cell 2021, 184, 4969–4980.e15.
5. Greaney, AJ; Starr, TN; Barnes, CO; Weisblum, Y.; Schmidt, F.; Caskey, M.; Gaebler, C.; Hatziioannou, T.; Bieniasz, PD; Bloom, JD; a kol. Mapování mutací na SARS-CoV-2 RBD, které unikají vazbě různými třídami protilátek. Nat.Commun. 2021, 12, 4196. https://doi.org/10.1038/s41467-021-24435-8.
6. Ponomarenko, J.; Papangelopoulos, N.; Zajonc, DM; Peters, B.; Sette, A.; Bourne, PE IEDB-3D: Strukturální data v databázi imunitních epitopů. Nucleic Acids Res. 2011, 39, D1164–D1170.
7. Dejnirattisai, W.; Zhou, D.; Supasa, P.; Liu, C.; Mentzer, AJ; Ginn, HM; Zhao, Y.; Duyvesteyn, HM; Tuekprakhon, A.; Nutella, R.; a kol. Únik protilátek kmenem P.1 SARS-CoV-2. Cell 2021, 184, 2939–2954.e9.
8. Pinto, D.; Park, YJ; Beltramello, M.; Stěny, AC; Tortorici, MA; Bianchi, S.; Jacobi, S.; Culap, K.; Zatta, F.; Corti, D.; a kol. Křížová neutralizace SARS-CoV-2 lidskou monoklonální protilátkou SARS-CoV. Příroda 2020, 583, 290–295.
9. Chen, RE; Zhang, X.; Case, JB; Winkler, ES; Liu, Y.; VanBlargan, LA; Liu, J.; Errico, JM; Xie, X.; Diamond, MS; a kol. Odolnost variant SARS-CoV-2 vůči neutralizaci monoklonálními a polyklonálními protilátkami získanými ze séra. Nat. Med. 2021, 27, 717–726.
10. Starr, TN; Czudnochowski, N.; Liu, Z.; Zatta, F.; Park, YJ; Addetia, A.; Pinto, D.; Beltramello, M.; Hernandez, P.; Snell, G.; a kol. Protilátky RBD proti SARS-CoV-2, které maximalizují šířku a odolnost proti úniku. Příroda 2021, 597, 97–102.
11. Chen, EC; Gilchuk, P.; Zost, SJ; Suryadevara, N.; Winkler, ES; Cabel, ČR; Bernstein, E.; Chen, RE; Sutton, RE; Crowe Jr, JE; a kol. Konvergentní protilátkové odpovědi na spike protein SARS-CoV-2 u rekonvalescentních a očkovaných jedinců. Cell Rep. 2021, 36, 109604.
12. Starr, TN; Greaney, AJ; Dingens, AS; Bloom, JD Kompletní mapa mutací SARS-CoV-2 RBD, které unikají monoklonální protilátce LY-CoV555 a jejímu koktejlu s LY-CoV016. Cell Rep. Med. 2021, 2, 100255.
13. Jones, BE; Brown-Augsburger, PL; Corbett, KS; Westendorf, K.; Davies, J.; Čujec, TP; Wiethoff, CM; Blackbourne, JL; Heinz, BA; Foster, D.; a kol. Neutralizační protilátka LY-CoV555 chrání před infekcí SARS-CoV-2 u primátů kromě člověka. Sci. Přel. Med. 2021, 13, eabf1906.
14. Hansen, J.; Baum, A.; Pascal, KE; Russo, V.; Giordano, S.; Wloga, E.; Fulton, BO; Yan, Y.; Koon, K.; Patel, K.; a kol. Studie na humanizovaných myších a rekonvalescentech poskytují koktejl protilátek SARS-CoV-2. Věda 2020, 369, 1010–1014.
15. Dong, J.; Zost, SJ; Greaney, AJ; Starr, TN; Dingens, AS; Chen, EC; Chen, RE; Case, JB; Sutton, RE; Gilchuk, P.; a kol. Genetický a strukturální základ pro neutralizaci varianty SARS-CoV-2 pomocí koktejlu dvou protilátek. Nat. Microbiol. 2021, 6, 1233–1244.
16. Piccoli, L.; Park, Y.-J.; Tortorici, MA; Czudnochowski, N.; Stěny, AC; Beltramello, M.; Silacci-Fregni, C.; Pinto, D.; Rosen, LE; Bowen, JE; a kol. Mapování neutralizačních a imunodominantních míst na doméně vázající receptory hrotu SARS-CoV-2 strukturou řízenou sérologií s vysokým rozlišením. Buňka 2020, 183, 1024–1042.e21.
17. Kim, C.; Ryu, D.-K.; Lee, J.; Kim, Y.-I.; Seo, J.-M.; Kim, Y.-G.; Jeong, J.-H.; Kim, M.; Kim, J.-I.; Kim, P.; a kol. Terapeutická neutralizační protilátka zacílená na receptor vázající doménu spike proteinu SARS-CoV-2. Nat. Commun. 2021, 12, 288.
18. Greaney, AJ; Starr, TN; Gilchuk, P.; Zost, SJ; Bernstein, E.; Loes, AN; Hilton, SK; Huddleston, J.; Eguia, R.; Crawford, KH; a kol. Kompletní mapování mutací na doménu vázající receptor SARS-CoV-2, které unikají rozpoznání protilátek. Buněčný hostitelský mikrob 2021, 29, 44–57.e9.
19. Světová zdravotnická organizace. Stav vakcín proti COVID-19 v rámci procesu hodnocení WHO EUL/PQ. Dostupný online:
20. Schmidt, F.; Weisblum, Y.; Rutkowska, M.; Poston, D.; Da Silva, J.; Zhang, F.; Bednarski, E.; Cho, A.; Schaefer-Babajew, DJ; Gaebler, C.; a kol. Vysoká genetická bariéra pro únik polyklonální neutralizační protilátky SARS-CoV-2. Příroda 2021, 600, 512–516.
21. Swadling, L.; Diniz, MO; Schmidt, NM; Amin, OE; Chandran, A.; Shaw, E.; Pade, C.; Gibbons, JM; Le Bert, N.; Tan, AT; a kol. Preexistující T buňky specifické pro polymerázu expandují v abortivním séronegativním SARS-CoV-2. Příroda 2022, 601, 110–117.
22. Heitmann, JS; Bilich, T.; Tandler, C.; Nelde, A.; Maringer, Y.; Marconato, M.; Reusch, J.; Jäger, S.; Denk, M.; Richter, M.; et al. A COVID-19 peptidová vakcína pro indukci SARS-CoV-2 T buněčné imunity. Příroda 2021, 601, 617–622.
23. Ott, PA; Hu-Lieskovan, S.; Chmielowski, B.; Govindan, R.; Naing, A.; Bhardwaj, N.; Margolin, K.; Awad, MM; Hellmann, MD; Lin, JJ; a kol. Fáze Ib studie personalizované neoantigenní terapie plus Anti-PD-1 u pacientů s pokročilým melanomem,
Nemalobuněčný karcinom plic neboli rakovina močového měchýře. Cell 2020, 183, 347–362.e24.
