Centrální pontinská myelinolýza s karbamazepinem indukovaným syndromem nevhodného antidiuretického hormonu a jeho léčba: kazuistika a přehled literatury

Abstraktní

Agresivní léčba hyper nebo hypoosmolárních stavů může vyvolat syndrom osmotické demyelinizace. Popisujeme případ 53-letého muže, který začal používat karbamazepin k léčbě bipolární afektivní poruchy a později mu byl diagnostikován karbamazepinem indukovaný syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu.

Klikněte pro cistanche deserticola vs tubulosa pro testosteron

Psychický stav pacienta se postupně zlepšoval, jakmile byla hyponatremie upravena pomocí 3% normálního fyziologického roztoku a podpůrné terapie. Pacientka se dostavila na ambulanci se zmateností a změněným senzorikem. Počítačová tomografie mozku prokázala difuzní mozkovou atrofii a periventrikulární ischemické demyelinizační změny a zobrazení magnetickou rezonancí prokázalo zesílený úsek v mozkovém kmeni, který zahrnoval pons, což naznačuje osmotické změny demyelinizace.

Byla zahájena ventilační podpora a podpůrná terapie, hyponatremie byla upravena. Přestože se pacientovi léčba dařila, jeho prognóza byla stále tristní, a tak byl poslán domů s instrukcemi ke sledování.

Úvod

Osmotic demyelination syndromes, such as central pontine myelinolysis (CPM), cause damage to several brain regions, most frequently the pons. The fundamental pathophysiology is not hyponatremia per se but rather the quick correction (>12 mEq/l za 24 hodin) hyponatremie [1]. CPM se také může objevit při mírné hyponatrémii s pomalejšími korekcemi. Obvykle k tomu však dochází, když korekce hladiny sodíku v krvi překročí 12 mEq/l/den [2].

Je nezbytné vzít v úvahu další spouštěcí proměnné, jako je chronické onemocnění jater, cukrovka a alkoholismus. Přestože bylo zdokumentováno mnoho prezentací, pacienti často vykazují rychle progredující neurologické příznaky a změny duševního stavu, dysfagii a dysartrii [2-4]. Toto onemocnění postupuje rychle a je obvykle smrtelné. K potvrzení diagnózy se používá zobrazování a magnetická rezonance (MRI) je doporučená zobrazovací modalita, protože hyperintenzita bílé hmoty ve srovnání s počítačovou tomografií (CT) a hypoatenuace jsou viditelné na typické T2-vážené MRI [3,4 ].

Léčba základní příčiny je kombinována s podpůrnou péčí jako management. Novější výzkum odhalil významně zlepšenou prognózu s příznivým výsledkem u zhruba 33-50 procent pacientů. Naproti tomu studie provedené před polovinou{1} let ukázaly míru úmrtnosti 90-100 procent . Přibližně 24-39 procent pacientů dosáhne vyléčení a 16-34 procent pacientů je nezávislých ve všech činnostech každodenního života [5-7].

Naproti tomu asi 33-55 procent pacientů buď nebude vyžadovat žádnou péči, bude potřebovat léčbu, nebo zemře. Hyponatremie se současnou hypokalémií, 114 mmol/l těžké hyponatremie a znatelný pokles bdělosti jsou indikátory špatných výsledků. Navzdory opožděnému rozvoji syndromu osmotické demyelinizace, postupnému zvratu hyponatremie a závažnosti symptomů, CPM činí tento případ zvláště pozoruhodným.

Kromě toho je obtížnost bdělosti a sledování zvýšena existencí souběžné psychiatrické poruchy

Prezentace případu

Na pohotovostní oddělení byl přivezen 53-letý muž s hlavními stížnostmi na zvýšenou frekvenci močení, celkovou slabost po dobu jednoho měsíce, závratě a změněné chování za poslední tři dny. Jeho anamnéza odhalila chronický subdurální hematom, kvůli kterému před třemi lety podstoupil dekompresivní kraniektomii a posledních 20 let měl v anamnéze bipolární afektivní poruchu. Dodržoval svou medikaci, která zahrnovala karbamazepin 300 mg dvakrát denně a lorazepam 2 mg jednou denně.

Při fyzikálním vyšetření byl krevní tlak 114/76 mmHg, tepová frekvence byla 84/minutu a SpO2 byl 97 procent na vzduchu v místnosti. Vypadal bledě, ikterus byl přítomen bez edému pedálu a jeho skóre na stupnici Glasgow Coma Scale (GCS) bylo 13/15. Systémové vyšetření bylo v normálních mezích. V anamnéze neměl horečku, dysurii, nykturii nebo hematurii. Rutinní abnormální biochemické parametry při přijetí jsou uvedeny v tabulce 1. Všechna vyšetření naznačovala těžkou hyponatrémii a osmolalita plazmy byla nižší než 275 mOsm/kg.

Kompletní analýza moči odhalila vysokou hladinu sodíku v moči (39 mEq/l) a osmolalitu moči (111 mOsm/kg). Byly získány endokrinní a psychiatrické posudky. Po integraci klinických příznaků a laboratorního vyšetření byla provedena provizorní diagnóza lékem indukovaného syndromu nevhodného antidiuretického hormonu (SIADH).

Karbamazepin byl okamžitě vysazen a během 24 hodin byl léčen pro těžkou hyponatrémii pomocí 3% normálního fyziologického roztoku rychlostí 0,5 mEq/l za hodinu a podpůrné terapie. Na léčbu reagoval dobře a nerovnováha elektrolytů byla úspěšně upravena, jak ukazuje tabulka 1. Po zlepšení klinických příznaků byl propuštěn pátý den po přijetí do nemocnice. Jeho psychiatrická medikace byla také převedena na tabletový haloperidol 2,5 mg 2x denně, melatonin 10 mg 1x denně a kvetiapin 25 mg dle potřeby.

Po dvou týdnech sledování se znovu projevil zmateností a změněným smyslovým vnímáním, po kterém následovala nezřetelná řeč a potíže s chůzí. Systémové vyšetření odhalilo hyperreflexii, hypertonicitu na všech končetinách, nystagmus a oftalmoplegii. Byl přijat na jednotku intenzivní péče a intubován kvůli špatnému GCS a zvýšenému riziku aspirace. Prodělal CT mozku, které odhalilo gliózu v pravé frontální a levé parietální oblasti a difuzní mozkovou atrofii s periventrikulárními ischemickými demyelinizačními změnami (obr. 1A, 1B). Magnetická rezonance odhalila zvětšující se léze v mozkovém kmeni, včetně pons, svědčící pro změny osmotické demyelinizace (obrázek 2).

Dostal podpůrnou léčbu a nerovnováha elektrolytů byla opravena. V péči o pacienta byl přijat multidisciplinární přístup zahrnující různé odbornosti. Nakonec zareagoval na léčbu a sedmý den se stal při vědomí; rigidita a hyperreflexie však přetrvávaly. Byl propuštěn na kontinuální cykly fyzické rehabilitace s pravidelným sledováním.

Diskuse

CPM je klinicky variabilní demyelinizační porucha [8]. Extrapontinní myelinolýza (EPM) nebo centrální a extrapontinní myelinolýza jsou dva termíny používané k popisu stavu, kdy je demyelinizace pozorována mimo pons [9]. Závažnost onemocnění se může pohybovat od náhodné asymptomatické detekce na zobrazení až po kóma nebo smrt. Lze pozorovat typickou kombinaci neuropsychiatrických symptomů, jako je emoční labilita, disinhibice a další zvláštní chování.

Neurologické příznaky CPM zahrnují generalizované záchvaty, zmatenost, nestabilitu chůze a dysartrii [10]. Nejčastější příčinou CPM je rychlá korekce hyponatremie u pacientů se stavy, které způsobují elektrolytový stres, jako je alkoholismus, imunosuprese po transplantaci, malnutrice se základním onemocněním, gastrointestinální poruchy s akutními elektrolytovými abnormalitami, SIADH, onemocnění ledvin a vysoká intenzita cvičení [11,12].

Akutní hyponatremie (48-hodinový vývoj) obvykle vede k závažnějšímu projevu pacienta než chronická hyponatremie (vývoj více než 48-hodin). Chronická hyponatremie však může indikovat vyšší riziko CPM kvůli kompenzačním mechanismům zahrnujícím ztráty rozpuštěných látek, což vystavuje pacienty vyššímu riziku rozvoje CPM [13].

Voda se během akutní fáze hyponatremie přesouvá z oběhu do mozku a způsobuje expanzi mozkových buněk [14]. Mozkové buňky rychle ztrácejí anorganické osmolyty, aby obnovily normální objem buněk v reakci na hyponatrémii. Mozek může rychle ukládat elektrolyty, aby se vrátil do normální osmotické rovnováhy, pokud se hyponatremický stav během této akutní fáze napraví. Pouze nejzranitelnější pacienti, jako jsou menstruující ženy a pacienti s hypoxémií, budou pravděpodobně trpět poraněním mozku v důsledku ztráty objemu a narušených metabolitů.

Pokud hyponatremický stav přetrvává, mozkové buňky musí také evakuovat organické osmolyty (jako je taurin a glutamin) a elektrolyty, aby se plně vrátily k normálnímu objemu buněk. Ve srovnání s elektrolyty se organické osmolyty pohybují z intracelulárního do extracelulárního objemu daleko pomaleji [5]. Aby byl mozek v osmotické rovnováze s krví, musí být intracelulární osmolalita mozkových buněk ve stavu chronické hyponatrémie nízká, zatímco objem mozkových buněk je normální [9].

Hyponatrémie musí být korigována pomalu, aby mozkové buňky získaly dostatek času k opětovnému získání jak anorganických, tak organických osmolytů. Funkce hematoencefalické bariéry může být příležitostně narušena osmotickým stresem způsobeným rychlou reparací chronické hyponatremie, což může znamenat uvolnění těsných spojení vaskulárních endoteliálních buněk [6].

Tento postup může umožnit přístup škodlivých chemikálií (systému komplementu) k myelinu. Bylo také navrženo, že vaskulární endoteliální buňky uvolňují další látky, jako jsou aktivátory plazminogenu a cytokiny, pod osmotickým stresem, které mohou poškodit myelin. Dalším vysvětlením je, že degradace myelinu je důsledkem poruchy sifonování draslíku, což bylo nedávno navrženo pro jiná demyelinizační onemocnění. To je podpořeno objevem struktur připomínajících Rosenthalova vlákna v perivaskulárních astrocytech [15].

Hyponatremie je potenciálním vedlejším účinkem řady neuropsychiatrických léků. Asi 10-25 procent pacientů s přetrvávajícím duševním onemocněním může mít primární polydipsii, která zvyšuje riziko hyponatremie a předčasného úmrtí [16]. Karbamazepin, inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), tricyklická antidepresiva, opioidy a polyfarmacie s více antipsychotiky jsou primárními skupinami léků, které se denně používají v neuropsychiatrii, kde hyponatrémie je vedlejším účinkem nebo se vyskytuje po použití [17].

Mezi další často předepisované léky, které zvyšují riziko hyponatremie, patří diuretika snižující sůl, tabák, nesteroidní antiflogistika a acetaminofen [16,17]. Důkladné klinické vyšetření a pochopení rovnováhy tekutin a elektrolytů jsou nezbytné k rozhodnutí, zda zpočátku korigovat hyponatrémii normálním fyziologickým roztokem nebo mnohem pomaleji hypertonickým 3% fyziologickým roztokem na krátkou dobu. Při těžké hyponatrémii (sodík<120 mEq/L) with neurologic symptoms, a hypertonic solution of 3% saline should be administered. 

Pokud neurologické příznaky chybí, je třeba se primárně zaměřit na pomalou rychlost korekce sodíku pomocí intravenózních tekutin, aby se dosáhlo rychlosti, která nepřesahuje {{0}} mEq/l za 24 hodin. Během infuze tekutin je nezbytné monitorovat hladiny sodíku v séru každé čtyři až šest hodin. Hladiny sodíku lze sledovat každou hodinu, pokud dojde k závažným poruchám sodíku. Hlavním cílem je korigovat hladinu sodíku v séru rychlostí, která nepřesahuje 0,5 mEq/hod [9,12].

Hladinu sodíku v séru je nutné kontrolovat po celou dobu stabilizační fáze. Vzhledem k tomu, že vazopresin je zásadní pro udržení správné rovnováhy soli a vody, může conivaptan, antagonista receptoru vazopresinu V1A/V2, pomoci při léčbě akutní euvolemické hyponatremie [3,15]. Po CPM se mohou objevit nové terapie pro pacienty. Bylo pozorováno, že plazmaferéza a intravenózní injekce imunoglobulinu zlepšují výsledky. Steroidy, symptomatická léčba určitých neurologických nebo neuropsychiatrických symptomů a psychoterapie nebo behaviorální intervence, pokud je přítomna psychogenní polydipsie, jsou další potenciální léčbou.

Závěry

CPM s karbamazepinem indukovaným SIADH je extrémně vzácné, s vysokou morbiditou a mortalitou. CPM zůstává pro neuropsychiatry podmínkou, kterou by si měli být vědomi, zejména s ohledem na vícenásobné užívání neuropsychiatrických léků, zejména karbamazepinu, a psychiatrická onemocnění, u kterých je potenciálním rizikem hyponatremie a vyžaduje pečlivé sledování sérových elektrolytů. Prevence je klíčová, protože současná léčba jen zřídka vede k úplnému uzdravení.

Refrences

1 Lamotte G: Centrální pontinní myelinolýza sekundární k rychlé korekci hyponatremie z historické perspektivy s doktorem Robertem Laureno. Neurol Sci. 2021, 42:3479-83. 10,1007/s10072-021-05301-3

2. Singh TD, Fugate JE, Rabinstein AA: Centrální pontinní a extrapontinní myelinolýza: systematický přehled. Eur J Neurol. 2014, 21:1443-50. 10.1111/ene.12571

3. Lambeck J, Hieber M, Dreßing A, Niesen WD: Centrální pontinní melanóza a syndrom osmotické demyelinizace. Dtsch Arztebl Int. 2019, 116:600-6. 10.3238/arztebl.2019.0600

4. King JD, Rosner MH: Syndrom osmotické demyelinizace. Am J Med Sci. 2010, 339:561-7. 10.1097/MAJ.0b013e3181d3cd78

5. Alleman AM: Osmotický demyelinizační syndrom: centrální pontinní myelinolýza a extrapontinní myelinolýza. Seminář Ultrazvuk CT MR. 2014, 35:153-9. 10.1053/j.sult.2013.09.009 6. Graff-Radford J, Fugate JE, Kaufmann TJ, Mandrekar JN, Rabinstein AA: Klinické a radiologické korelace syndromu centrální pontinní myelinolýzy. Mayo Clin Proc. 2011, 86:1063-7. 10.4065/mcp.2011.0239

7. Tan AH, Lim SY, Ng RX: Syndrom osmotické demyelinizace s rozvíjejícími se poruchami hybnosti. JAMA Neurol. 2018, 75:888-9. 10.1001/jamaneurol.2018.0983

8. Bose P: Centrální pontinní myelinolýza a syndromy osmotické demyelinizace: otevřený a uzavřený případ? Acta Neurol Belg. 2021, 121:849-58. 10,1007/s13760-021-01634-0

9. Kleinschmidt-Demasters BK, Rojiani AM, Filley CM: Centrální a extrapontinní myelinolýza: tehdy...a nyní. J Neuropathol Exp Neurol. 2006, 65:1-11.

10.1097/01.jnen.0000196131.72302.68 10. Seok JI, Lee DK, Kang MG, Park JH: Neuropsychologické nálezy extrapontinní myelinolýzy bez centrální pontinní myelinolýzy. Chovej se Neurol. 2007, 18:131-4. 10.1155/2007/980643

11. Norenberg MD: Centrální pontinní myelinolýza: historické a mechanistické úvahy. Metab Brain Dis. 2010, 25:97-106. 10,1007/s11011-010-9175-0

12. Peri A: Léčba hyponatremie: příčiny, klinické aspekty, diferenciální diagnostika a léčba. Expert Rev Endocrinol Metab. 2019, 14:13-21. 10.1080/17446651.2019.1556095

13. Odier C, Nguyen DK, Panisset M: Centrální pontinní a extrapontinní myelinolýza: od epileptických a jiných projevů ke kognitivní prognóze. J Neurol. 2010, 257:1176-80. 10,1007/s00415-010-5486-7

14. Pasantes-Morales H, Cruz-Rangel S: Regulace objemu mozku: perspektivy osmolytů a akvaporinu. Neurověda. 2010, 168:871-84. 10.1016/j.neuroscience.2009.11.074

15. Lohrberg M, Winkler A, Franz J, et al.: Nedostatek astrocytů brání parenchymálním oligodendrocytovým prekurzorovým buňkám dosáhnout myelinizačního stavu při demyelinizaci vyvolané osmolyty. Acta Neuropathol Commun. 2020, 8:224. 10,1186/s40478-020-01105-2

16. Crosland L, Longcroft-Wheaton G, Fraser J, Stone A: Antidepresiva, thiazidová diuretika a alkoholismus: čeká se na centrální pontinní myelinolýzu? Br J Hosp Med (Londýn). 2009, 70:296-7. 10.12968/hmed.2009.70.5.42237

17. Saner FH, Koeppen S, Meyer M, et al.: Léčba centrální pontinní myelinolýzy plazmaferézou a imunoglobuliny u pacienta po transplantaci jater. Transpl Int. 2008, 21:390-1. 10.1111/j.{6}}.2007.00608.x