Jak zvládnout chronické onemocnění ledvin?

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Neutrofilní lipokalin spojený s gelatinázou (NGAL) a progrese chronického onemocnění ledvin

Davide Bolignano, Antonio Lacquaniti, Giuseppe Coppolino, Valentina Donato, Susanna Campo, Maria Rosaria Fazio, Giacomo Nicocia a Michele Buemi

Abstraktní

Pozadí a cíle: Chronické onemocnění ledvin(CKD) v poslední době nabývá epidemických rozměrů a stává se znepokojivou nově se objevující příčinou morbidity, zvláště pokud progreduje do terminálního stadia (ESRD). Autoři si kladli za cíl vyhodnotit, zda neutrofilní gelatináza-asociovaný lipokalin (NGAL), nový specifický biomarker akutního poškození ledvin, může předpovídat progresi CKD (chronické onemocnění ledvin). Design, nastavení, účastníci a měření:Hladiny NGAL v séru a v moči spolu se sérií předpokládaných faktorů progrese byly hodnoceny u kohorty 96 pacientů (průměrný věk: 57 ± 16 let) postižených neterminálním CKD (chronické onemocnění ledvin) (eGFR větší nebo rovno 15 ml/min/1,73 m²） různé etiologie. Progrese CKD (chronické onemocnění ledvin), hodnocený jako zdvojnásobení výchozí hodnoty sérového kreatininu a/nebo nástup ESRD, byl hodnocen během sledování.Výsledek:Ve výchozím stavu byly NGAL v séru i v moči nepřímo, nezávisle a úzce souvisí s eGFR. Po střední době sledování 18,5 měsíce (rozmezí 1,01 až 20) dosáhlo složeného cílového bodu 31 pacientů (32 procent). Na začátku byli tito pacienti významně starší a vykazovali zvýšený sérový kreatinin, kalcium-fosfátový produkt, C-reaktivní protein, fibrinogen, denní proteinurii a hladiny NGAL, zatímco hodnoty eGFR byly významně nižší. Jednorozměrná následovaná multivariační Coxovou proporcionální regresní rizikovou analýzou ukázala, že NGAL a sNGAL v moči předpovídaly CKD (chronické onemocnění ledvin) progrese nezávisle na dalších potenciálních zmatcích, včetně eGFR a věku.Závěr:U pacientů s CKD (chronické onemocnění ledvin)NGAL úzce odráží entitu poškození ledvin a představuje silný a nezávislý rizikový marker pro progresi CKD (chronické onemocnění ledvin).

CISTANCHE A CISTANCHE EXTRAKT: LÉČBA NEMOC LEDVIN

Úvod

Bez ohledu na primární proces onemocnění je rychlost poklesu funkce ledvin považována za přísně ovlivněnou několika sekundárními složkami. Ačkoli hypertenze, proteinurie, hyperlipidemie a zánět představují některé důležité ovlivnitelné rizikové faktory, samy o sobě tyto prvky nestačí k řádnému vysvětlení renálních výsledků u pacientů postiženýchchronické onemocnění ledvin(CKD) (1,2).

Nedávná pozorování poukázala na klíčovou roli renálního tubulu v genezi a progresi CKD (chronické onemocnění ledvin); nezávisle na primárním onemocnění a případné přítomnosti superponovaných poškozujících stavů se patogenní mechanismy způsobující progresivní renální destrukci sbíhají na společné tubulointersticiální dráze charakterizované tubulární atrofií a hypoxií, peritubulárním poškozením kapilár a intersticiální fibrózou, což nakonec vysvětluje nevratný vývoj k terminální urémii (3). V souladu s tímto hlediskem je nyní široce přijímáno, že v některých CKD (chronické onemocnění ledvin)- přidružená onemocnění, jako je diabetická nefropatie, rychlost zhoršování renálních funkcí a celkový renální dlouhodobý výsledek, jsou přesněji spojeny se stupněm renálního tubulointersticiálního poškození než se závažností glomerulárních lézí. Bylo skutečně popsáno, že několik tubulárních proteinů je striktně zapojeno do experimentální patogeneze tubulárního poškození a jeho progrese do terminální fibrózy vedoucí k uremii (4). Neméně důležité, jak popsalo několik autorů, mnoho z těchto faktorů, jako je buněčný nosič jaterního typu protein vázající mastné kyseliny (L-FABP), endotelin-1, -2 mikroglobulin a N -acetyl- -glukosaminidáza (NAG) může získat důležitý klinický dopad, pokud je považována za prediktory závažnosti a progrese specifického CKD (chronické onemocnění ledvin)-související stavy (5-7).

V nedávné studii(8) jsme poukázali na to, že subjekty s membranózní nefropatií a poruchou renálních funkcí vykazovaly přehnaně zvýšené výchozí hladiny neutrofilního gelati-nase-associated lipocalinu (NGAL), malého 25-kD proteinu masivně uvolňovaného z ledvin tubulárních buněk po různých zraňujících podnětech. Kromě toho subjekty s vyšší výchozí hodnotou NGAL vykazovaly výrazně zvýšené riziko zhoršení reziduální funkce ledvin během 1 roku ve srovnání s pacienty s nižšími výchozími hodnotami NGAL. To přisoudilo NGAL zajímavou prediktivní hodnotu, i když se omezuje na malou a patologicky homogenní populaci pacientů. Na základě těchto předpokladů bylo hlavním cílem této prospektivní studie naopak prověřit případnou prediktivní hodnotu měření NGAL v séru a moči pro progresi CKD (chronické onemocnění ledvin)v širší kohortě pacientů s nepokročilýmichronické onemocnění ledvinrůzné etiologie.

Materiály a metody

Pacienti a základní údaje

Vyšetřili jsme 96 bílých evropských pacientů s různým stupněm renální insuficience referovaných na CKD (chronické onemocnění ledvin)ambulance Interní kliniky Fakultní nemocnice Messina od ledna do března 2006. Studie byla schválena místní etickou komisí a všichni pacienti dali písemný informovaný souhlas. Kritéria pro zařazení byla přítomnost CKD (chronické onemocnění ledvin)stádia 2 až 4 podle klasifikace National Kidney Foundation a stabilní renální funkce, definovaná jako nepřítomnost jakéhokoli přechodného nebo trvalého zdvojnásobení hladin sérového kreatininu po dobu alespoň 5 měsíců před zahájením studie.

Aby se minimalizovaly potenciální matoucí faktory, pacienti se sérovým kreatininem nad 6 mg/dl a/nebo odhadovanou glomerulární filtrací (GFR)<15ml in(national="" kidney="" foundation="" stage="" 5);="" malignancy;="" liver,="" thyroid,="" or="" infectious="" diseases;="" severe="" proteinuria="" (="">3,5 g/d), zánětlivé stavy; změny počtu nebo vzorce leukocytů; a léčba steroidy nebo imunosupresory, byly ze studie vyloučeny. CKD (chronické onemocnění ledvin) byl důsledkem biopsií potvrzené glomerulonefritidy u 25 pacientů (26 procent), diabetické nefropatie u 19 (20 procent), autozomální polycystickénemoc ledvinv 25 (26 procent), ostatní typynemoc ledvinve 21 (22 procent) a neznámý ve zbývajících šesti. Anamnéza pacientů byla pečlivě zaznamenávána pohovorem a potvrzena kontrolou záznamů pacientů, včetně zaznamenávání předepsaných léků. Bylo provedeno klinické vyšetření včetně stanovení BMI a glykémie. TK byl měřen třikrát a pro analýzu dat byla uvažována průměrná hodnota.

Laboratorní měření

Vzorky krve byly odebírány ráno před jakýmkoli příjmem potravy a byla také odebírána druhá močová směs dne. Běžné biochemické parametry, včetně močoviny, kreatininu, kyseliny močové, sérových lipidů a elektrolytů, albuminu, hemoglobinu, proteinurie, fibrinogenu a C-reaktivního proteinu (CRP) byly měřeny na začátku u všech pacientů, podle standardních metod v rutinní klinické laboratoři .eGFR byla hodnocena pomocí vzorce Modification of Diet in Renal Disease, rovnice 7, odvozené Levey et al.(9). Další vzorky krve byly okamžitě umístěny do chlazených zkumavek Vacutainer obsahujících ethylendiamintetraacetát draselný a plazma byla okamžitě oddělena v chlazené odstředivce. Vzorky pak byly skladovány při -80 stupni C až do testování. Deset mililitrů čerstvé moči bylo smícháno s 1 ml 10 mM Tris pufru, pH 8,6, s 0,05 % Tween 20 a 0,01 % NaN3 obsahujícími inhibitory proteázy (10 mM benzamidin, 10 mM kyselina aminokapronová 20 mM ethylendiamintetraacetát a aprotinin). Tato směs byla odstřeďována při 3000 otáčkách za minutu po dobu 8 minut a skladována při -80 stupni až do testování.

NGAL byl měřen v krvi a moči pomocí komerčně dostupné soupravy ELISA (Antibody Shop, Gentofte, Dánsko), podle pokynů výrobce. Všechny vzorky byly často ředěny, aby se získala koncentrace pro optimální hustotu podle instrukcí soupravy ELISA. Variační koeficienty (a 95procentní intervaly spolehlivosti [CI]) pro testy NGAL v séru a moči byly 3.0 procenta (1,2) až 4.0) a 2,1 procenta (1,3 až 4.{12}}), v tomto pořadí, pro variaci v rámci testu a 8,2 procenta (2,2 až 11,2) a 9,1 procenta (6,8 až 18,1) pro interassay variace. Enzymatické reakce byly kvantifikovány v automatickém mikrodestičkovém fotometru. Všechna měření byla provedena trojmo a slepě. Hladiny NGAL byly vyjádřeny jako nanogramy na mililitr; NGAL byl také měřen u malé skupiny 14 zdravých subjektů s normálním sérovým kreatininem, dobře odpovídajícím CKD (chronické onemocnění ledvin)pacientů podle věku, pohlaví a TK (viz tabulka 1).

Prospektivní Follo-UIp a renální výsledek

Po základním hodnocení byli pacienti prospektivně sledováni až do konce období pozorování nebo do dosažení primárního cíle studie. Toto bylo definováno kombinovaným výsledkem zdvojnásobení výchozí hodnoty sérového kreatininu, uznávaného náhradního indexu sklonu GFR(10) a/nebo nástupu konečného stádia renálního onemocnění (ESRD). Pacienti byli osobně kontaktováni v případě, že zmeškali jakoukoli schůzku a v den ukončení studie, aby se předešlo případné ztrátě během sledování.

Statistické analýzy

Statistické analýzy byly provedeny pomocí NCSS pro Windows (verze 4.0), softwaru MedCalc (verze 8.0) a balíčku GraphPad Prism (verze 4.0). Data byla prezentována jako průměr ± SD, medián (rozsah) nebo procentuální frekvence, podle potřeby. Rozdíly mezi skupinami byly stanoveny nepárovým t-testem pro normálně rozdělené hodnoty a Kruskal-Wallisovou analýzou následovanou Dunnovým testem pro neparametrické hodnoty. Dichotomizované hodnoty byly porovnány pomocí X testu. Pearsonovy nebo Spearmanovy korelační koeficienty byly použity podle potřeby k testování korelací mezi eGFR a jinými proměnnými. Před testováním korelací byly všechny nenormálně rozdělené hodnoty log-transformovány tak, aby se lépe přibližovaly normálním rozdělením. Proměnné začleněné do vzorce (9) Modification of Diet in Renal Disease byly z analýzy vyloučeny. Analýza provozních charakteristik přijímače (ROC) byla použita k výpočtu plochy pod křivkou (AUC) pro NGAL a eGFR a k nalezení nejlepších hraničních hodnot NGAL pro identifikaci progrese k renálnímu koncovému bodu. Kaplan-Meierovy křivky byly vytvořeny pro hodnocení přežití ledvin u subjektů s hodnotami NGAL v séru a moči nad a pod optimálními hraničními hladinami odvozenými z ROC. Upravené odhady rizika pro koncový bod progrese byly vypočteny pomocí jednorozměrné a následně vícerozměrné Coxovy proporcionální regresní analýzy rizika. Průzkumná grafická analýza a test konkrétních porušení nenaznačily žádnou odchylku od předpokladu úměrných rizik. Všechny výsledky byly považovány za významné, pokud P bylo<>

Tabulka 1. Výchozí demografické, somatometrické, klinické a laboratorní údaje studované populace

Výsledek

Základní charakteristiky pacientů

Hlavní výchozí charakteristiky studijní kohorty jsou shrnuty v tabulce 1. Průměrný věk pacientů byl 57±16 let a přesně polovina z nich (n=48) byli muži. Dvacet jedna pacientů (22 procent) mělo cukrovku. Průměrný sérový kreatinin byl 2,83 ± 1,37 mg/dl, s průměrnou odhadovanou GFR 41,8 ± 19,1 ml/min/1,73 m²（rozmezí 16,2 až 80,5）. Hladiny NGAL v séru byly významně vyšší ve srovnání s hladinami naměřenými u zdravých kontrol (515,4 [58.9-1405,5] oproti 35,4 [18,9 až 46,5] ng/ml, P<0.0001),as were="" ungal="" levels(195.6="" [4.1="" to="" 801.6]="" versus="" 6.6="" [2.1="" to="" 9.6]="" ng/ml,=""><>

Koreláty odhadované GFR

Při jednorozměrné analýze bylo zjištěno, že odhadovaná GFR přímo koreluje s hemoglobinem (R =0.24, P=0.02), zatímco inverzní významné korelace byly prokázány s fibrinogenem (R= -0 .23, P= 0.03), produkt fosforečnan vápenatý (R =-0.26, P= 0.01), systolický krevní tlak (R=-0.26, P=0.02) a velmi blízko uNGAL (R=-0.41,P< 0.0001)and="" sngal="" (r="-0.44,"><0.0001).figure 1="" provides="" a="" graphical="" resume="" of="" these="" findings.="" on="" the="" contrary,="" any="" significant="" correlation="" was="" described="" with="" other="" parameters,="" such="" as="" age,="" gender,="" bmi,="" cholesterol,="" triglycerides,="" crp,="" or="" proteinuria(r="" ranging="" from="" 0.06="" to="" 0.18,="" p="">0.06). Použití eGFR jako závislé proměnné v modelu vícenásobné regrese včetně všech dříve hlášených jednorozměrných korelátů, pouze asociací se sérovým NGAL (sNGAL)( =-0.31,P=0 .005),urinární NGAL(uNGAL)(=-0.27, P= 0.01) a fibrinogen (= -0.22, P= 0.003) zůstaly významný. Je třeba poznamenat, že tento model vysvětlil asi 34 procent celkového rozptylu eGFR. Tabulka 2 poskytuje shrnutí těchto zpráv.

Tabulka 2. Jednorozměrná a vícenásobná regresní analýza odhadované GFR na počátku

Obrázek 1. Jednorozměrné základní statistické korelace (Pearsonův koeficient) odhadované GFR (vzorec MDRD).

Významné korelace byly prokázány s lipokalinem sNGAL (A) spojeným s neutrofilní gelatinázou.

močový NGAL (uNGAL) (B), systolický krevní tlak (C), hemoglobin (D), fibrinogen (E) a

produkt fosforečnan vápenatý (F). Bylo zjištěno, že sNGAL a uNGAL jsou nejlepšími koreláty eGFR mezi všemi těmito proměnnými.

Koncový bod progrese během následného období

Během sledovaného období (medián sledování 18,5 měsíce; rozmezí 1,01 až 20) dosáhlo 31 pacientů (32 procent) složeného renálního endpointu. Konkrétně u 24 pacientů došlo ke zdvojnásobení výchozích hladin kreatininu, zatímco u sedmi pacientů došlo k závažnému zhoršení renálních funkcí, které si brzy vyžádalo dialytickou léčbu (obrázek 2); tito posledně jmenovaní pacienti se nelišili od ostatních progresivních pacientů s ohledem na hlavní výchozí klinické a laboratorní parametry. U žádného z progresorů nedošlo během období pozorování k regresi sérového kreatininu na výchozí hodnoty. To vyloučilo možnost, že výskyt akutního poškození ledvin (AKI) byl mylně interpretován jako CKD (chronické onemocnění ledvin)postup.

Zbývajících 65 pacientů (68 procent), kteří nezaznamenali progresi CKD (chronické onemocnění ledvin)dokončilo celé pozorovací období (20 měsíců). Na začátku byli pacienti s progresí významně starší a vykazovali zvýšené hladiny sérového kreatininu a sérového fosfátu, stejně jako kalcium-fosfátový produkt, C-reaktivní protein, fibrinogen a denní proteinurii. Podle očekávání také vykazovaly nižší hodnoty eGFR. Na rozdíl od toho nebyl zaznamenán žádný rozdíl u pohlaví, náhradních nutričních parametrů (sérový albumin a BMI nebo sérové ​​lipidy (triglyceridy a cholesterol) a krevní tlak. Tabulka 1 uvádí hlavní údaje a statistické rozdíly mezi pacienty s progresí CKD nebo bez ní během sledování- nahoru.

Obrázek 2. Lineární pokles 1/kreatininu (mg/dl) u pacientů, u kterých došlo k progresi CKD (chronické onemocnění ledvin)v době sledování.

NGAL a progrese CKD (chronické onemocnění ledvin)

Subjekty s progresí vykazovaly významně zvýšené hodnoty sNGAL a uNGAL na začátku ve srovnání s pacienty bez progrese. ROC analýza ukázala AUC pro eGFR, sNGAL a uNGAL {{0}},64 (95 procent CI,0,53 až 0,73),{{1{ {12}}}},70(95 procent CI,0,60 až 0,79) a 0,78 (95 procent CI, 0,68 až 0,85). Oblasti sNGAL i uNGAL byly statisticky odlišné s ohledem na oblast eGFR (P= 0.03). Naopak rozdíl mezi dvěma oblastmi NGAL byl nevýznamný (P=0.25). Pro sNGAL byla zjištěna nejlepší mezní hladina 435 ng/ml (senzitivita 83,9 procenta, specificita 53,8 procenta), zatímco pro uNGAL to bylo 231 ng/ml (senzitivita 80,6 procenta, specificita 73,8 procenta). Obrázek 3 ukazuje zprávy z ROC analýzy.

Obrázek 3Křivky provozních charakteristik přijímače eGFR, sérového neutrofilního lipokalinu asociovaného s gelatinázou (sNGAL) a močového NGAL (uNGAL) s ohledem na progresi CKD (chronické onemocnění ledvin)jako stavová proměnná.

Oblast pod křivkou pro eGFR, sNGAL a uNGAL byla {{0}},64 (95 procent CI, 0,53 až 0,73), {{1{ {12}}}},70 (95 procent CI, 0,60 až 0,79) a 0,78 (95 procent CI, 0,68 až 0,85).

Oblasti sNGAL i uNGAL byly významně odlišné od oblasti eGFR (P= 0.03). Naopak rozdíl mezi dvěma oblastmi NGAL byl nevýznamný (P=0.25).

Černé čtverečky představují nejlepší hraniční hodnoty pro predikci progrese CKD (chronické onemocnění ledvin).

Pro sNGAL bylo zjištěno, že tato hodnota je 435 ng/ml, s citlivostí 83,9 (95 procent CI, 66,3 až 94,5) a specificitou 53,8 (95 procent CI, 41.0 až 66,3),

zatímco pro uNGAL to bylo 231 ng/ml se senzitivitou 80,6 (95% CI, 62,5 až 92,5) a specificitou 73,8 (95% CI, 61,5 až 84,0).

Kaplan-Meierovy křivky přežití u pacientů s hladinami sNGAL a uNGAL nad a pod optimální mezní hodnotou jsou uvedeny na obrázku 4 a obrázku 5. Subjekty s hodnotami sNGAL nad 435 ng/ml zaznamenaly výrazně rychlejší vývoj ke koncovému bodu (P{{5} },002), s průměrnou dobou sledování do progrese 14,9 měsíce (95% CI, 13,1 až 17,6) ve srovnání s 18,9 měsíce (95% CI, 17,8 až 19,6) pro sNGAL pod hranicí. Podobné, ale silnější zprávy byly prokázány, pokud byly subjekty kategorizovány podle hodnot uNGAL. Subjekty s hodnotami uNGAL nad 231 ng/ml vykazovaly významně rychlejší progresi do koncového bodu (P< 0.0001),="" with="" a="" mean="" follow-up="" time="" of="" 13.2="" mo="" (95%="" ci,11.9="" to="" 15.9)compared="" with="" 19.2="" mo="" (95%="" ci,17.9="" to="" 19.8)="" for="" ungal="" below="" the="">

Obrázek 4. Kaplan-Meierovy křivky přežití renálního koncového bodu u pacientů s hladinami sérového neutrofilního lipokalinu asociovaného s gelatinázou (sNGAL) nad a pod hraniční hladinou optimálních provozních charakteristik přijímače 435 ng/ml.

Pacienti s sNGAL＞435 ng/ml prokázalo významně rychlejší progresi ke koncovému bodu (P= 0,002, log-rank test), s poměrem rizik 3,37 (95% CI, 1.86 až 7,62). Uvádí se počet nepostupujících subjektů, které jsou stále ve studii v konkrétních časových bodech.

Obrázek 5. Kaplan-Meierovy křivky přežití renálního koncového bodu u pacientů s hladinami lipokalinu asociovaného s neutrofilní gelatinázou (uNGAL) v moči nad a pod optimální hraniční hladinou ROC 231 ng/ml.

Pacienti s uNGAL＞231 ng/ml prokázalo významně rychlejší progresi do koncového bodu (P＜0.0001, log-rank test), s poměrem rizik 7,45 (95% CI, 3,58 až 15,53). Uvádí se počet nepostupujících subjektů, které jsou stále ve studii v konkrétních časových bodech.

Při použití mediánu sNGAL (195 ng/ml) a uNGAL (515 ng/ml) místo nejlepší mezní hodnoty odvozené z ROC byl pozorován podobný trend v obou křivkách přežití (data nejsou uvedena).

UInioariátní/vícenásobná Coxova regresní analýza a progrese CKD (chronické onemocnění ledvin): Identifikovat domnělé rizikové faktory spojené s progresí CKD (chronické onemocnění ledvin)provedli jsme Coxovu regresní analýzu, do modelu jsme vložili všechny proměnné, které se na začátku lišily u pacientů, kteří dosáhli koncového bodu během celého období sledování (věk, kalcium-fosfátový produkt, fibrinogen, CRP a proteinurie) . Univariační analýza ukázala, že pouze eGFR (HR 0,78;95 procent CI, 0,63 až 0,96; P=0,02),sNGAL (HR 1,02 :95 procent CI 1,01 až 1,03;P= 0.0003) a uNGAL(HR1,04;95 procent CI,1,02 až 1,05;P<0.0001)were significantly="" associated="" with="" endpoint,="" whereas="" calcium-phosphate="" product,="" fibrinogen,="" crp,="" proteinuria,="" and="" even="" age="" failed="" to="" reach="" statistical="" significance.="" table="" 3="" summarizes="" the="" unadjusted="" hazard="" ratios="" for="" the="" study="" outcome="" associated="" with="" various="" parameters="" taken="" into="">

Tabulka 3. Jednorozměrný Coxův regresní model proporcionálních rizik pro progresi CKD (chronické onemocnění ledvin)

Byla zkonstruována vícenásobná Coxova regrese, která současně vložila do modelu všechny proměnné, u kterých bylo zjištěno, že jsou významně spojeny s koncovým bodem při jednorozměrné analýze (sNGAL, uNGAL a eGFR). Kromě toho byl do tohoto modelu vložen také věk, protože běžně představuje jeden z nejdůležitějších rizikových faktorů pro CKD (chronické onemocnění ledvin)progrese, ačkoli v této populaci nebylo zjištěno, že by statisticky souvisela s renálním endpointem.

Výsledky této analýzy ukázaly, že jak uNGAL, tak sNGAL předpovídaly vyšší riziko CKD (chronické onemocnění ledvin)progrese nezávisle na eGFR a věku. Podrobně, zvýšení o 10 ng/ml uNGAL bylo spojeno s 3% zvýšeným rizikem progrese (HR1,03; 95% CI,1,02 až 1,04; P= 0,0005), zatímco zvýšení o 10 ng/ml sNGAL zvýšilo toto riziko o 2 procenta (HR 1,02; 95 procent CI, 1,01 až 1,03; P= 0,04).

Výsledky zůstaly v podstatě nezměněny v případě CKD (chronické onemocnění ledvin)progrese byla definována jako zdvojnásobení pouze kreatininu a sedm pacientů, kteří zahájili dialytickou léčbu, bylo cenzurováno. Tabulka 4 shrnuje data z vícerozměrné Coxovy analýzy.

Tabulka 4. Multivariační Coxův regresní model proporcionálních rizik pro progresi CKD (chronické onemocnění ledvin)

Diskuse

Zjištění z této studie jasně ukazují, že NGAL představuje nový rizikový marker CKD (chronické onemocnění ledvin)postup. Pokud prediktivní hodnota výchozí eGFR potvrdí obecnou domněnku, že již narušená funkce ledvin je důležitým faktorem pro následnou progresi poškození ledvin, je pozoruhodné, že jak močová, tak sNGAL vykazovaly v takové konkurenci nejpůsobivější prediktivní sílu i po úpravě na eGFR . To naznačuje, že NGAL by nebyl jednoduchým zástupným indexem výchozího eGFR, ale samotným markerem, který předpovídá progresi CKD nad rámec informací poskytnutých odhadem GFR.

V posledních letech ČKD (chronické onemocnění ledvin)se stal vážným problémem veřejného zdraví. Výroční zpráva USA za rok 2007. Renal Data System odhadl dramaticky rostoucí celkovou prevalenci CKD (chronické onemocnění ledvin)(11), zejména pro dřívější fáze (12). Kromě toho se CKD dnes řadí mezi nezávislé rizikové stavy kardiovaskulárních onemocnění; toto riziko se zvyšuje paralelně se zhoršením renálních funkcí a je maximální v terminálním stadiu (ESRD)(13). Z těchto důvodů představuje identifikace nových environmentálních, genetických a biologických faktorů podílejících se na progresi CKD zajímavou, ale obtížnou výzvu, která se stává nezbytnou, protože je všeobecně známo, že samotné tradičně považované rizikové faktory, jako je hypertenze nebo proteinurie, nejsou déle dostačující k úplnému vysvětlení a předpovědi různého vývoje této nemoci.

Nedávno bylo zkoumáno několik dalších modifikovatelných a nemodifikovatelných faktorů jako domnělé rizikové stavy CKD (chronické onemocnění ledvin)postup. Například nezávislé studie korelovaly mužské pohlaví s výrazně rychlejší progresí k ESRD(14), zatímco o této souvislosti diskutovali jiní autoři, protože se zdálo, že je silně ovlivněna jinými faktory(15). Vyšší hladina sérového fosfátu a kalcium-fosfátového produktu, na rozdíl od sérového vápníku, byla spojena se zvýšeným nezávislým rizikem progresivního CKD (chronické onemocnění ledvin)(16), stejně jako několik cirkulujících faktorů, jako je fibroblastový růstový faktor 23, apolipoprotein-A4, asymetrický dimethylarginin a natriuretický peptid typu B (17-20).

V posledních letech však různé studie zdůraznily klíčovou roli, kterou hraje renální tubulus v genezi progresivních akutních achronické onemocnění ledvina jeho vývoj do terminálního stádia (3). Hledání časných specifických látek schopných odhalit nástup akutního poškození ledvin odhalilo NGAL jako jeden z nejslibnějších biomarkerů budoucnosti klinické nefrologie (21). Tento malý 25-kD protein, patřící do superrodiny "lipokalinů", je masivně uvolňován do krve a moči z poškozených tubulárních buněk po různých stavech potenciálně škodlivých pro ledviny v experimentálních a lidských klinických modelech. Neméně důležité je, že uvolňování NGAL z renálního tubulu nastává brzy po poškození, zejména před vzestupem sérového kreatininu a umožňuje tak včasné zahájení preventivních terapeutických opatření.

Na základě těchto jedinečných vlastností nedávné práce potvrdily spolehlivost NGAL jako specifického, rozumného a časného prediktoru AKI po kardiochirurgických operacích, podání kontrastní látky, septickém šoku a dokonce po transplantaci ledvin (22-26). V naší studii byl NGAL měřen u kohorty pacientů postižených nepokročilým CKD (chronické onemocnění ledvin)se stabilní funkcí ledvin. Je zajímavé, že kromě již citované prediktivní hodnoty byla popsána přísná, nezávislá a inverzní korelace s odhadovanou GFR pro sNGAL i uNGAL, což naznačuje, že za těchto konkrétních podmínek může tento protein také představovat náhradní index reziduální funkce ledvin, podobně jako co bylo dříve popsáno jinde (27-29).

Mori a Nakao (30) nedávno navrhli zajímavou teorii, která by mohla vysvětlit vztah mezi NGAL a GFR, což naznačuje, že zvýšení NGAL není pouze pasivním důsledkem snížené renální clearance. Tato hypotéza, nazývaná „teorie lesních požárů“, předpokládá, že nárůst NGAL vchronické onemocnění ledvin("lesní požár") je důsledkem trvalé produkce "zanícených", ale vitálních tubulárních buněk, zatímco vzestup sérového kreatininu a kontrakce GFR jsou pouhým pasivním výsledkem celkové ztráty funkčních buněk nebo nefronů. Z tohoto pohledu by NGAL představoval v reálném čase ukazatel toho, jak moc aktivní poškození ledvin existuje v rámci celkového stavu chronického poškození ledvin.

Závěry

Jasně jsme prokázali, že u subjektů postižených neterminálním CKD (chronické onemocnění ledvin)NGAL představuje nový, nezávislý renální prediktor CKD (chronické onemocnění ledvin)progrese, která také dobře odráží závažnost renálního onemocnění. Tato studie má však určitá omezení, která je třeba zmínit.

Jednak to byla studie s jedním centrem a kohorta pacientů byla relativně malá. Tato omezení nám neumožnila např. zhodnotit vliv různých primárních onemocnění na CKD (chronické onemocnění ledvin)progrese a případný vztah s odpovídajícími hladinami NGAL. Potvrzení v širších kohortách je nezbytné, abychom našim zprávám přisoudili obecnou platnost. Za druhé, ačkoli zařazení pacienti vykazovali různá primární onemocnění způsobující CKD (chronické onemocnění ledvin)výsledná procentuální distribuce renální patologie nebyla reprezentativní pro typické CKD (chronické onemocnění ledvin)počet obyvatel.

Nakonec byla doba sledování zvolena tak, aby byla záměrně relativně krátká. Nehledě na to, že primárního cílového bodu dosáhla jedna třetina účastníků a statistický model byl dostatečně výkonný, aby vytvořil nezávislý vztah mezi NGAL a progresí CKD. (chronické onemocnění ledvin). Měla by být provedena další hloubková vyšetření, aby se ověřilo, zda mohou být tyto nálezy potvrzeny v delším pozorovacím období, a aby se určilo, zda by terapeutická opatření zaměřená na rovnováhu NGAL pomohla oddálit progresi CKD (chronické onemocnění ledvin).

cistanche léčit chronické onemocnění ledvin

Reference

1. Kent DM, Jafar TH, Hayward RA, Tighiouart H, Landa M, DeJong P, De Zeeuw D, Remuzzi G, Kamper AL, Levey AS: Riziko progrese, vylučování bílkovin močí a léčebné účinky inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu v nediabetickánemoc ledvin. J Am Soc Nephrol 18:1959-1965, 2007

2. HunsickerLG, Adler S, Caggiula A, Anglie BK, Greene T, Kusek W, Rogers NL, Teschan PE: Prediktory progrese renálního onemocnění ve studii modifikace diety ve studii Renal Disease. Kidney Int 51:{{2} },1997

3. Eddy AA, Neilson EG.Chronické onemocnění ledvinpostup: J Am Soc Nephrol 17:2964-2966,2006

4. Phillips AO: Role renálních proximálních tubulárních buněk u diabetické nefropatie. Curr Diab Rep 3:491-496,2003

5. BruzziI, Remuzzi G, Benigni A:Endothelin: Mediátor progrese onemocnění ledvin. J Nephrol 10:179-183, 1997

6. Hofstra JM, Deegens JK, Willems HL, Wetzels JF: Beta-2-mikroglobulin je lepší než N-acetyl-beta-glukosamin-dasein předpovídá prognózu u idiopatické membránové nefropatie. Transplantace nefrolových čísel 23:2546-2551, 2008

7. Kamijo A, Sugaya T, Hikawa A, Yamanouchi M, Hirata Y, Ishimitsu T, Numabe A, Takagi M, Hayakawa H, Tabei F, Sugimoto T, Mise N, Kimura K: Klinické hodnocení močového vylučování pákového typu protein vázající mastné kyseliny jako marker pro monitorováníchronické onemocnění ledvin: Multicentrická zkouška. J Lab Clin Med 145: 125-133, 2005

8. Bolignano D, Coppolino G, Lacquaniti A, Nicosia G, Buemi M: Patologická a prognostická hodnota lipokalinu asociovaného s močovou neutrofilní gelatinázou (NGAL) u pacientů s makroproteinurií se zhoršenou funkcí ledvin. Kidney Blood Press Res 31:274-279, 2008

9. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D: Přesnější metoda pro odhad rychlosti glomerulární filtrace ze sérového kreatininu: Nová predikční rovnice. Úprava stravy ve studijní skupině onemocnění ledvin. Ann Intern Med 130:461-470, 1999

10. Rossing P: Zdvojnásobení sérového kreatininu: Je to citlivé a relevantní? Transplantace nefrolových čísel 13:244-246, 1998

11. United States Renal Data System: Výroční zpráva amerického Renal Data System za rok 2007. National Institute of Health, National Institute of Diabetes and Digestive andOnemocnění ledvin, Bethesda, MD.2007

12. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, Manzi J, Kusek JW, Eggers P, Van Lente F, Levey AS: Prevalence ofchronické onemocnění ledvinve Spojených státech. JAMA 298:2038-2047,2007 13. Zoccali C: Zátěž kardiovaskulárního onemocnění u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a v konečném stadiu onemocnění ledvin. Contrib Nephrol 161:63-67,2008

14. Neugarten J, Acharya A, Silbiger SR: Vliv pohlaví na progresi nediabetického onemocnění ledvin: metaanalýza. J Am Soc Nephrol 11:319-329.2000

15. Jafar TH, Schmid CH, Stark PC, Toto R, Remuzzi G, Ruggenenti P, Marcantoni C, Becker G, Shahinfar S, De Jong PE, De Zeeuw D, Kamper AL, Strangaard S, Levey AS: Rychlost progrese onemocnění ledvin nemusí být u žen ve srovnání s muži pomalejší: Metaanalýza na úrovni pacienta. Transplantace nefrolových čísel 18: 2047-2053, 2003

16. Schwarz S, Trivedi BK, Kalantar-Zadeh K, Kovesdy CP: Asociace poruch v metabolismu minerálů s progresíchronické onemocnění ledvin. Clin J Am Soc Nephrol 1:825-831, 2006

17. Fliser D, Kollerits B, Neyer U, Ankerst DP, Lhotta K, Lingenhel A, Ritz E, Kronenberg F; Studijní skupina MMKD, Kuen E, König P, Kraatz G, Mann JF, Müller GA, Köhler H, Riegler P: Fibroblastový růstový faktor 23 (FGF23) předpovídá progresichronické onemocnění ledvin: Mírné až umírněnéNemoc ledvin(MMKD) Study.J Am Soc Nephrol 18:2600-2608, 2007

18. Boes E, Fliser D, RitzE, König P, Lhotta K, Mann F, Müller GA, Neyer U, Riegel W, Riegler P, Kronenberg F:Apoli-poprotein A-IV předpovídá progresichronické onemocnění ledvin: studie mírných až středně závažných onemocnění ledvin. J Am Soc Nephrol 17:528-536,2006

19. Ravani P, Tripepi G, Malberti F, Testa S, Mallamaci F, Zoccali C: Asymetrický dimethylarginin předpovídá progresi k dialýze a úmrtí u pacientů schronické onemocnění ledvin: Přístup modelování konkurenčních rizik. J Am Soc Nephrol 16: 2449-2455, 2005

20. Fliser D, Kronenberg F, KielsteinJT, Morath C, Bode-Böger SM, Haller H, Ritz E: Asymetrický dimethylarginin a progresechronické onemocnění ledvin: Mírné až středníNemoc ledvinStudie. J Am Soc Nephrol 16:2456-2461, 2005

21. Bolignano D, Donato V, Coppolino G, Campo C, Buemi A, Lacquaniti A, Buemi M: Neutrofilní gelatináza-asociovaný lipokalin (NGAL) jako markerpoškození ledvin. Am J Kidney Dis 52: 595-609, 2008

22. Mishra J, Dent C, Tarabishi R, Mitsnefes MM, Ma Q, Kelly C, Ruff SM, Zahedi K, Shao M, Bean J, Mori K, Barasch J, Devarajan P: Neutrofilní gelatináza-asociovaný lipokalin (NGAL) as biomarker pro akutní poškození ledvin po kardiochirurgickém výkonu. Lancet 365: 1231-1238, 2005

23. Hirsch R, Dent C, Pfriem H, Allen J, Beekman RH3rd, Ma Q, Dastrala S, Bennett M, Mitsnefes M, Devarajan P: NGAL je časný prediktivní biomarker kontrastem indukované nefropatie u dětí. Pediatr Nephrol 22:2089-2095.2007

24. Ling W, Zhaohui N, Ben H, Leyi G, Jianping L, Huili D, Jiaqi Q: Urinary I-18 a NGAL jako časné prediktivní biomarkery u kontrastem indukované nefropatie po koronární angiografii. Nephron Clin Pract 108: c176-c181, 2008

25. Wheeler DS, Devarajan P, Ma O, Harmon K, Monaco M, Cvijanovich N, Wong HR: Sérová neutrofilní gelatináza-asociovaný lipokalin (NGAL) jako marker akutníporanění ledvinu kriticky nemocných dětí se septickým šokem. Crit Care Med 36: 1297-1303, 2008

Poznámka:Ne úplný seznam referencí