Výzkum Cistanche: Akutní poškození ledvin spojené se semaglutidem
Mar 11, 2022
Akutní poškození ledvin spojené se semaglutidem
Kontakt: ali.ma@wecistanche.com
klíčová slova: akutníledvinazranění, chronické onemocnění ledvin,semaglutid, ledvina
POZADÍ
Případové zprávy oakutníledvinazraněníu pacientů užívajících agonisty receptoru glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1) exenatid a liraglutid. Hlásíme 2 pacienty schronickýledvinachorobakvůli cukrovceledvinaonemocnění, u kterého došlo k rychlému zhoršeníledvinafunkce a zvýšená proteinurie po předepsání agonisty GLP-1 receptoru semaglutidu. U 1 pacienta,ledvinabiopsie prokázala pokročilou difuzní a nodulární glomerulosklerózu doprovázenou intersticiálním lymfoplasmacytickým a eozinofilním infiltrátem a průkazem akutního tubulárního poškození. V této době jsou dlouhodobé výsledky pacientů, kteří zažívajíakutníledvinazraněníspojené s agonisty GLP-1 receptoru nejsou známy. U pacientů se středně těžkou až těžkou formou těchto látek doporučujeme opatrnostichronickýledvinachorobakvůli omezenémuledvinarezerva pro případ nepříznivého stavuledvinaudálost. Protože nejnepříznivějšíledvinau pacientů, u kterých se vyskytly nežádoucí gastrointestinální symptomy, by tito pacienti měli podstoupit laboratorní testy a v případě akutního zhoršení by měl být lék vysazen.ledvinafunkce.
ÚVOD
V posledních letech byly do klinické medicíny zavedeny 2 nové třídy léků k léčbě diabetes mellitus 2. typu (DM): agonisté receptoru glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1) a inhibitory sodno-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) . V nedávné studii u pacientů s DM 2. typu achronickýledvinachoroba; odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR], 30-<90 ml/min/1.73="" m="" 2="" and="" urinary="" albumin-creatinine="" ratio="" >="" 300="" mg/g="" creatinine),="" the="" sglt2="" inhibitor="" canagliflozin="" was="" shown="" to="" improve="">ledvinaa kardiovaskulární výsledky. 1 Agonisté GLP-1 receptoru mají také kardioprotektivní účinky a předpokládá se, že mají také renoprotektivní účinky, 2 ačkoli existuje jen málo publikovaných údajů o pacientech schronickýledvinachoroba.
Objevily se některé postmarketingové zprávyakutníledvinazraněnía zhoršováníchronickýledvinachorobau pacientů užívajících agonistu GLP-1 receptoru semaglutid. 3 Klinické údaje těchto pacientů nebyly publikovány. Hlásíme 2 pacienty schronickýledvinachorobakvůli cukrovceledvinaonemocnění, u kterého došlo k rychlému zhoršeníledvinafunkce po předepsání agonisty GLP-1 receptoru semaglutidu (Ozempic, Novo Nordisk, Inc., Bagsværd, Dánsko).
Cistanchemůže zlepšitledvinafunkce a vyhnout seakutníledvinazraněníachronickýledvinachoroba.
Click to Cistanche používá při onemocnění ledvin
PŘÍPADOVÉ HLÁŠENÍ
Případ 1
Žena ve věku 80 let s DM, hypertenzí achronickýledvinachorobabyl viděn vledvinaklinika pro zvýšení otoku nohou. Léky zahrnovaly amlodipin, inzulín, metoprolol a valsartan/hydrochlorothiazid. Pět měsíců před prezentací jí byly předepsány týdenní injekce semaglutidu. V té době byla její hladina kreatininu v séru 1,59 mg/dl (eGFR, 30 ml/min/1,73 m 2 ) a hladina sérového albuminu byla 3,3 g/dl. Poměr bílkovin a kreatininu v moči (UPCR) byl<1 g/g.="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" for="" the="" previous="" 6="" years="" had="" been="" 1.5="" ml/min/="" 1.73="" m="" 2="" per="" year.="" the="" patient="" began="" weekly="" 0.25-mg="" injections="" in="" the="" 4="" months="" before="" presentation.="" after="" increasing="" the="" dose="" to="" 0.5="" mg,="" she="" experienced="" nausea="" and="" vomiting="" the="" day="" after="" the="" injection,="" so="" she="" was="" advised="" to="" stay="" on="" the="" 0.25-mg="" weekly="" dose="" and="" get="" laboratory="" studies="" (complete="" blood="" cell="" count="" and="" serum="" electrolytes,="" urea="" nitrogen,="" creatinine,="" glucose,="" amylase,="" and="" lipase).="" the="" patient="" did="" not="" have="" the="" laboratory="" studies="" done.="" a="" month="" before="" presentation,="" an="" increase="" in="" dose="" to="" 0.5="" mg="" was="" again="" attempted="" by="" the="" patient="" but="" resulted="" again="" in="" nausea="" and="" vomiting,="" so="" she="" stopped="" the="" injections="" a="" few="" weeks="">
Naledvinapři návštěvě kliniky pacientka uvedla, že se kromě otoku nohy cítí dobře. V předchozích 5 měsících neprodělala žádné onemocnění ani nebyla hospitalizována a neměla předepsané žádné nové léky (kromě semaglutidu) ani úpravu dávky léků. Uvedla, že neužívala nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID). Vyšetření odhalilo její krevní tlak 162/82 mm Hg a periferní edém (3 plus). Hladina sérového kreatininu byla 3,50 mg/dl (eGFR, 11 ml/min/1,73 m2), hladina sérového albuminu byla 2,9 g/dl a UPCR byla 4,9 g/g. Náhlý pokles eGFR po předchozím pomalém poklesu eGFR je znázorněn na obr. 1. Analýza moči odhalila protein (3 plus), glukózu (2 plus), 8 bílých krvinek a 1 červenou krvinku na pole s vysokým výkonem. Kultivace moči byla negativní. Sérologické studie k vyloučení glomerulonefritidy a lehkých řetězců bez séra měly normální výsledky.
Kvůli nedostatku zlepšení vledvinafunkce po ukončení terapie semaglutidem, aledvinabiopsie byla provedena 5 týdnů po prezentaci, která odhalila pokročilou difuzní a nodulární glomerulosklerózu; 23 z 36 glomerulů bylo globálně sklerotizovaných, přičemž zbývajících 13 glomerulů vykazovalo segmentální mezangiální expanzi. Byl přítomen intersticiální lymfoplazmocytární a eozinofilní infiltrát a známky akutního tubulárního poškození. Nebyly přítomny žádné imunitní komplexy nebo restrikce lehkého řetězce (obr. 2). Nedošlo k žádnému zotaveníledvinafunkce nebo snížení proteinurie od ukončení léčby semaglutidem.
Případ 2
Muž ve věku 60 let s DM, hypertenzí achronickýledvinachorobabyl původně viděn před 8 letychronickýledvinachorobařízení. Krevní tlak byl dobře kontrolován a eGFR byla stabilní
30- až 35-mL/min/1,73 m 2 rozsah, s UPCR 400 až 500 mg/g za posledních 7 let. Analýza moči prokázala protein (2 plus ), ale jinak byla nevýrazná. Léky
zahrnovaly lisinopril/hydrochlorothiazid, karvedilol a amlodipin. Uvedl, že neužíval NSAID. Během 4 měsíců před prezentací byla zahájena léčba
s týdenními injekcemi semaglutidu. Užíval {{0}},25 mg po dobu 2 týdnů, poté byla dávka zvýšena na 0,5 mg. Vzal si 1 dávku 0,75 mg, ale pak se vrátil na 0.{9}} mg
dávka. Při prezentaci bylo zaznamenáno, že eGFR klesla na 24 ml/min/1,73 m2 a léčba lisinoprilem/hydrochlorothiazidem byla zastavena. O týden později eGFR
byla 22 ml/min/1,73 m 2 doprovázená zvýšením UPCR na 1 333 mg/g. Pacient neudával gastrointestinální příznaky, ale popsal sníženou chuť k jídlu a
únava a 15-úbytek na váze. Léčba semaglutidem byla ukončena s vymizením příznaků a zvýšením tělesné hmotnosti. K žádnému zlepšení však nedošloledvinafunkce nebo proteinurie.
DISKUSE
U popsaných pacientů rychlý pokles vledvinafunkce byla dočasně spojena s podáváním semaglutidu v nepřítomnosti jiné příčiny, např
dehydratace, hypotenze nebo užívání NSAID nebo jiných nefrotoxických léků. V případě 1, aledvinabiopsie prokázala diabetikaledvinanemoc se superponovanými
intersticiální nefritida a akutní tubulární poranění. Případ 2 zaznamenal podstatný úbytek hmotnosti (známý účinek semaglutidu), který mohl přispět k poklesu
vledvinafunkce. Podle Naranjské škály měli 4 oba pacienti pravděpodobnou nežádoucí reakci na lék. U obou pacientů,akutníledvinazraněníbyla spojena se zvýšením proteinurie. Ani proteinurie, aniledvinafunkce se zlepšily u obou pacientů po vysazení léku.
Ve studiích fáze 3b se semaglutidem byl vyšší výskytakutníledvinazraněníhlášeny u semaglutidu než u komparátorů (8 příhod u semaglutidu vs 1 u dulaglutidu a žádná u placeba nebo kanagliflozinu). 5-7 Existují publikované kazuistikyakutníledvinazraněníu pacientů užívajících exenatid nebo liraglutid; těch, kteří podstoupililedvinabiopsie bylo pozorováno jak akutní tubulární poranění, tak intersticiální nefritida. 8 Postižení pacienti měli typicky gastrointestinální příznaky (nauzea, zvracení a příležitostně průjem). Pouze menšina měla základchronickýledvinachoroba. Oba naši pacienti měli podkladchronickýledvinachorobaa gastrointestinální nežádoucí účinky, ačkoli pouze případ 1 zaznamenal nevolnost a zvracení.
Inhibitory SGLT2 i agonisté GLP-1 receptoru byly doporučeny jako léky druhé volby po metforminu a úpravách životního stylu u pacientů s DM 2. typu, kteří mají zvýšené kardiovaskulární riziko. 9 U pacientů schronickýledvina chorobaAgonisté GLP-1 receptoru jsou navrhováni pro pacienty, u kterých nejsou inhibitory SGLT2 tolerovány, jsou kontraindikovány nebo eGFR je méně než adekvátní. 9,10 Existuje však nedostatek důkazů o renoprotektivních účincích agonistů receptoru GLP-1. Ve studii hodnocení kardiovaskulárních a jiných dlouhodobých výsledků se semaglutidem u pacientů s diabetem 2. typu (SUSTAIN-6), ačkoli semaglutid měl na kompozitníledvinavčetně mikroalbuminurie, nebyl žádný přínos pro zhoršeníledvinafunkce. 11 Nedávná metaanalýza velkých kardiovaskulárních studií s agonisty GLP-1 receptoru prokázala zlepšení kardiovaskulárních iledvinavýsledky, aleledvinapřínosy byly způsobeny především snížením vylučování albuminu močí. Zhoršení výsledku funkce ledvin bylo pouze mírně a významně sníženo. 2 To je v rozporu s mnohem větším a vysoce významným 45procentním snížením progrese onemocnění ledvin v souhrnné analýze 3 velkých široce zahrnujících kardiovaskulárních studií s inhibitory SGLT2. 12 Nežádoucí účinky na ledviny nebyly v těchto metaanalýzách diskutovány ani s agonisty GLP-1 receptoru, ani s inhibitory SGLT2. 2,12 Ve studii Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) však riziko vznikuakutníledvinazraněnínebyla zvýšena inhibitorem SGLT2 kanagliflozinem.
Jediná klinická studie s agonisty GLP-1 receptoru specificky u DM 2. typu schronickýledvinachorobaje dulaglutid versus inzulin glargin u pacientů s diabetem 2. typu a středně těžkým až těžkýmChronickýledvinyChoroba(AWARD-7) zkušební verze. 13 V této multicentrické otevřené studii pacienti s DM 2. typu a stadia34chronickýledvinachorobabyli náhodně přiřazeni k léčbě buď dulaglutidem nebo inzulinem glargin. Sekundární výsledky zahrnovaly eGFR a poměr albuminu a kreatininu v moči. Změna eGFR od výchozí hodnoty byla u pacientů s makroalbuminurií významně větší ve skupinách s inzulínem než s dulaglutidem. Odsouzenoledvinapříhody (zvýšení sérového kreatininu od výchozí hodnoty o 30 procent nebo více) se mezi dulaglutidem a inzulinem nelišily. Tyto události byly považovány za důsledek vnitřníledvinapříčina, se vyskytla u 2 procent dulaglutidových skupin a 1 procenta ve skupině s inzulínem. Vyšší četnost nevolnosti a průjmu byla pozorována u dulaglutidu.
Vzhledem k absenci informací z literatury jsme provedli rešerši Evidex (Advera Health), kterou jsme hledaliakutníledvinazraněnísouvisející s použitím semaglutidu a dalších agonistů GLP-1 receptoru. 3 Jak je uvedeno v tabulce 1, semaglutid je spojen s vyšším poměrem pravděpodobností hlášení (ROR) a informační složkou (IC) proakutníledvinazraněnínež ostatní GLP-1receptoragonisté.
Protože se však ROR a IC vypočítávají ze spontánně hlášených informací, které nebyly vědecky ani jinak ověřeny, pokud jde o příčinu a následek
vztah, nelze je použít k odhadu incidence nebo relativního rizika. Z těchto údajů také nelze provést srovnání mezi drogami, a to ani v rámci stejné třídy. Proto nemůžeme říci, zda je semaglutid častěji spojován sakutníledvinazraněníve srovnání s jinými agonisty GLP-1 receptoru. Existuje však důvod k obavám, protože více než jedna metrika detekce signálu naznačuje vyšší než průměrnou míru hlášení proakutníledvinazraněníse semaglutidem (interval ROR > 1 a IC je pozitivní).
Sdružení zakutníledvinazraněnís agonisty GLP-1 receptoru a zejména semaglutidem není nutně kauzální. Týká se to však tohoakutníledvinazraněníudálosti spojené s GLP-1
agonisté mohou mít závažné nežádoucí účinky, včetně v některých případech potřeby hemodialýzy. 15 Dlouhodobé výsledky pacientů, kteří zažiliakutníledvinazraněníspojený s
Agonisté GLP-1 receptoru také nejsou známí. U pacientů se středně těžkou až těžkou formou těchto látek doporučujeme opatrnostichronickýledvinachorobakvůli omezenémuledvinarezerva pro případ nepříznivého stavuledvinaudálost. Protože většina případůakutníledvinazraněníse vyskytly u pacientů, u kterých se vyskytly nežádoucí gastrointestinální příznaky, měli by tito pacienti podstoupit laboratorní testy a v případě akutního zhoršení by měli léčbu přerušitledvinafunkce.
