Jak poskytujeme personalizovaný lékařský přístup k optimalizaci dárcovství orgánů

Transplantace orgánů zaznamenala zázračný pokrok poté, co byla před necelým stoletím provedena první transplantace ledvin z člověka na člověka. Prvotním pokusem o transplantaci byla ledvina od zemřelého dárce, který zemřel 6 hodin před transplantací, což je podle dnešních standardů extrémní pokus a transplantace okamžitě selhala. Postupem času jsme se naučili kontrolovat proměnné dárce a chirurgickou přesnost, abychom zlepšili kvalitu štěpu optimalizací kontrolovatelných faktorů pro konečný úspěch transplantačního experimentu. Naše praxe výběru dárců nyní dokončila celý cyklus a rozšířila soubor dárců pomocí rozšířených kritérií tak, aby zahrnovala všechny druhy dárců, včetně velkého podílu dárců získaných z posmrtných srdečních zdrojů. Naše transplantační historie byla během této doby bohatě prozkoumána a cílem vždy bylo optimalizovat výsledky transplantací a zároveň rozšířit využití této život zachraňující a život měnící terapie. Klíčem k tomuto dilematu je maximalizace potenciálu každého dárce. Historickým problémem, o kterém se stále diskutuje, je potenciální dopad péče o dárce a zmírnění velkého stigmatu, kterým tyto orgány trpí v souvislosti se smrtí dárců, což opět vede k zásadnější otázce, jak optimalizovat tento cenný zdroj.

Pokud jde o to, jak transplantovat, věda se během minulého století vyvinula a pokročily i další aspekty moderní zdravotní péče. To dramaticky změnilo naši očekávanou délku života a složení fondu dárců naší stále stárnoucí společnosti a jejich břemeno komorbidit, což vedlo ke zvýšenému vyhazování orgánů. Epidemie obezity a opioidů a nedávná pandemie koronaviru v roce 2019 ještě více zkomplikovaly naši skupinu dárců. Zatímco v naší technologii a schopnosti využívat širší škálu orgánů došlo k pokroku, poptávka po transplantacích se ve srovnání s tím zrychlila. To mělo za následek rostoucí čekací listiny a mezery v přístupu k této léčbě. Jedním ze způsobů, jak můžeme přímo ovlivnit nedostatek dárců, je živé dárcovství; každý dar od žijícího dárce je darem pro obdarovaného a darem pro společnost jako celek a umožňuje všem ostatním čekajícím ve frontě udělat krok vpřed. Ne všichni příjemci však mají tyto kýžené příležitosti žijících dárců, takže můžeme přijmout pouze dva typy dárců, optimalizujeme využití orgánů žijících a zemřelých dárců, abychom uspokojili tuto nenaplněnou potřebu transplantace.

Chcete-li to vědět, klikněte semúčinky Cistanche na ledviny

Jedním z nejnáročnějších aspektů transplantace zemřelých dárců je, že člověk nikdy neví, odkud nebo za jakých okolností může pocházet další dárce, což vyžaduje systém na podporu aktu dárcovství a na upřednostňování a přidělování dárcovských orgánů vhodným příjemcům. Tyto úkoly se vyskytují v nepředvídatelných a někdy ohromujících intervalech ve velmi omezeném časovém období. To se opírá o komplexní systémy mezi doporučujícími nemocnicemi a transplantačními centry, aby se usnadnilo vhodné sladění dárce a příjemce, vyvážení potřeb a přání samotných dárců orgánů a jejich blízkých, pokud jde o načasování a způsoby dárcovství. V důsledku toho existují po celém světě velmi odlišné postupy týkající se těchto systémů, které jsou vysoce závislé na místní zdravotní péči, zdrojích a kultuře.

V tomto čísle CJASN, Eerola et al. řešit prastarou otázku optimalizace dárců týkající se vztahu mezi časem k získání orgánu a krátkodobými a dlouhodobými výsledky tím, že se podíváme na kohorty transplantovaných ledvin od dárců s mozkovou smrtí v Evropě a Spojených státech. Když se podíváme zpět na historii této základní otázky, je známo, že samotná mozková smrt má škodlivé účinky – především prozánětlivou kaskádovou reakci, která může vést k dysfunkci štěpu a horší potransplantační prognóze – a proto bylo vynaloženo úsilí minimalizovat zpoždění při zadávání zakázek. Existují však další studie, které naznačují, že dlouhá doba mezi prohlášením smrti mozku a odběrem může mít své výhody, ačkoli tyto retrospektivní studie jsou omezeny malým počtem a potenciálními matoucími proměnnými. Jiné protichůdné zprávy varovaly před potenciálem ztráty dárce s rozšířenými protokoly řízení mozkové smrti a podporují bezpečnost odkládání odběru dlouho po mozkové smrti. Pokračujeme v hledání jasné deklarace ideální rovnováhy v načasování odběru po mozkové smrti.

Eerola a kol. extrahovala moderní data kohorty z finského registru transplantací ledvin a amerického vědeckého registru příjemců transplantací, aby prozkoumala vztah mezi zpožděním štěpu a opožděnou funkcí štěpu a přežitím štěpu ledviny prostřednictvím robustních multivariačních analýz. Silnou stránkou tohoto článku je velmi rozsáhlá kohorta pokrývající dva kontinenty a velká pozornost věnovaná jejich statistickému přístupu k úpravě o zmatky v analýze. Toto je dosud největší analýza a je reprezentativní pro naši současnou kohortu.

Herba Cistanche

Celkově tato studie potvrzuje některé dřívější práce, že „sweet spot“ pro zpoždění odběru může být 24-48 hodin od okamžiku prohlášení o mozkové smrti, s velmi krátkými zpožděními spojenými s horším přežitím štěpu a velmi dlouhými zpožděními spojenými se zpožděním funkce štěpu. Rozdíl ve zpoždění mezi dvěma zdravotnickými systémy je také markantní, přičemž medián kvartilů s nejdelším zpožděním ve Finsku zůstává kratší než medián kvartilů s nejkratším zpožděním v americké kohortě.

Tato analýza založená na retrospektivních pozorovacích registračních datech má omezení a některé kovariáty mohou působit jako zmatky a zprostředkovatelé pozorovaných účinků. Kromě toho velikost vzorku finského souboru dat omezuje možnost přizpůsobit se všem matoucím proměnným. Autoři také poznamenávají, že tato data jsou specifická pro ledviny a potenciálně je ideální zpoždění odběru orgánově specifické a není generalizované na jiné pevné orgány. Největším omezením aplikace výsledků této analýzy však může být logistická složitost našeho procesu a chování při dárcovství.

I kdybychom mohli přesně znát ideální zpoždění odběru pro optimalizaci všech dárcovských orgánů od dárců s mrtvými mozky, logistika dosažení tohoto načasování při systémových omezeních diskutovaných dříve může být nepraktická.

Extrakt z cistanche

Jak tedy optimalizujeme tyto orgány a aplikujeme tato data tak, aby těžili z maximálního počtu pacientů, a přitom pracujeme v realitě složitých a heterogenních systémů? Snad nejvíce povzbudivým výsledkem této práce je, že pravděpodobně existuje bod zlomu, kdy jsou orgány u dárce ideálně předkondicionovány pro příznivější dlouhodobé výsledky, a pokud tedy dokážeme tyto stavy spolehlivě navodit, můžeme být schopni optimalizovat více orgánů pro transplantaci s lepšími výsledky. Se všemi logistickými výzvami řízení dárců, které nemusí být modifikovatelné, a potenciální potřebou dosáhnout různých ideálních podmínek pro každý pevný orgán, může přijít řešení v podobě ex vivo termostatické perfuze jako platformy pro hodnocení a opravu orgánů mrtvých dárců. .

Termostatická strojová perfuze je technologie, která se v posledním desetiletí rychle vyvinula jako slibná nová platforma, která pomáhá profesionálům v oblasti transplantací optimalizovat kvalitu a využití orgánů od zemřelých dárců. Naše výzvy při dosahování těchto ideálních podmínek pro správu dárců (poskytnout čas na vyhodnocení, být citlivý na logistickou složitost, zachovat fiskální odpovědnost a být citlivý na přání rodiny dárců) lze snáze splnit přesunem některých z těchto úkolů na pozdější dobu. - odběr orgánů. DiRito a kol. prokázali potenciál této technologie a způsob, jakým může způsobit revoluci ve výzvách, kterým v současnosti čelíme při dosahování tohoto „ideálního“ dárcovského státu. Zatímco zpočátku se k záchraně okrajových štěpů, které by jinak byly vyřazeny, používala termostatická strojová perfuze, protože bylo poskytnuto více času na vyhodnocení a pozorování kvality perfuze, nedávná vzrušující práce rozšířila náš potenciál pro podávání terapeutických léků. spolehlivé a účinné zacílení endotelu. Nedávná práce skupiny ukazuje, že ex vivo léčba okrajových ledvin pod termostatickou perfuzí může eliminovat chlazenou mikrovaskulární obstrukci, což otevírá dveře k účinnějšímu následnému dodávání léčiv nanočástic. Lepší pochopení specifického předběžného ošetření požadovaného pro každý orgán od zemřelého dárce za účelem optimalizace jeho výkonu umožní individualizovanou terapii, protože tyto zásilky nanočástic lze snadno přizpůsobit specifickým potřebám orgánu.

Termostatická perfuzní platforma a vývoj spolehlivých nástrojů pro podávání léků na této platformě se mohou stát základním kamenem našeho konečného personalizovaného lékařského přístupu k přípravě těchto cenných dárků k dosažení jejich maximálního potenciálu. Využitím co největšího počtu těchto darů při transplantacích a vysoce působivém translačním výzkumu uctíme nejen příjemce transplantací, na kterých nám záleží, ale co je důležitější, obětavé dárce a dárcovské rodiny, díky nimž je tento dar života možný.

Standardizované Cistanche

Transplantace ledvin je běžnou léčebnou možností konečného onemocnění ledvin (ESRD), která může významně zlepšit kvalitu života a míru přežití. Zákrok spočívá v nahrazení poškozené ledviny zdravou ledvinou od dárce. Proces transplantace ledviny však může být spojen s několika komplikacemi, jako je ischemicko-reperfuzní poškození, opožděná funkce štěpu a rejekce.

Cistanche je bylina běžně používaná v tradiční čínské medicíně k léčbě onemocnění souvisejících s ledvinami. Nedávné studie to uvedlyExtrakt z cistanchemůže snížit zánět a oxidační stres, což může pomoci chránit před poškozením ledvin. Navíc může podporovat buněčnou regeneraci, což může napomoci procesu hojení po transplantaci.

Je důležité poznamenat, že zatímco Cistanche může mít potenciální přínos pro jedince, kteří podstoupili transplantaci ledviny, výzkum v této oblasti je stále omezený. K vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti přípravku Cistanche jako doplňkové léčby u příjemců transplantovaných ledvin jsou zapotřebí další klinické studie.

Reference

1. Barker CF, Markmann JF: Historický přehled transplantací. Cold Spring Harb Perspect Med 3: a014977, 2013

2. Eerola V, Helantera¨I, But A, Lempinen M, Ma¨kisalo H, Nordin A, Isoniemi H, Sallinen V: Spojení času s odběrem orgánů na krátkodobé a dlouhodobé výsledky při transplantaci ledvin. Clin J Am Soc Nephrol 16: 427–436, 2021

3. Nijboer WN, Schuurs TA, van der Hoeven JAB, Fekken S, Wiersema-Buist J, Leuvenink HGD, Hofker S, Homan van der Heide JJ, van Son WJ, Ploeg RJ: Vliv mozkové smrti na genovou expresi a aktivaci tkání v ledvinách lidských dárců. Transplantation 78: 978–986, 2004

4. Ergu¨n M, O¨ Zdemir-van Brunschot DMD, Donders RART, Hilbrands LB, Hoitsma AJ, Warle´ MC: Prodloužené trvání mozkové smrti bylo spojeno s lepší funkcí aloštěpu ledvin a přežitím: Prospektivní kohortová analýza. Ann Transplant 24: 147–154, 2019

5. NijboerWN, Moers C, Leuvenink HGD, Ploeg RJ: Jak důležitá je doba trvání mozkové smrti pro výsledek transplantace ledvin? Transpl Int 24: 14–20, 2011

6. Westphal GA, Slaviero TA, Montemezzo A, Lingiardi GT, de Souza FCC, Carnin TC, Soares DR, Hachiya AH, Ferraz LL, de Andrade J: Vliv trvání protokolu smrti mozku na potenciální ztráty dárců v důsledku zástavy srdce. Clin Transplant 30: 1411–1416, 2016

7. Inaba K, Branco BC, Lam L, Salim A, Talving P, Plurad D, Green DJ, Demetriades D: Darování orgánů a čas na pořízení: Pozdě není příliš pozdě. J Trauma 68: 1362–1366, 2010

8. DiRito JR, Hosgood SA, Tietjen GT, Nicholson ML: Budoucnost marginální opravy ledvin v kontextu normotermní strojové perfuze. Am J Transplant 18: 2400–2408, 2018

9. Tietjen GT, Hosgood SA, DiRito JR, Cui J, Deep D, Song E, Kraehling JR, Piotrowski-Daspit AS, Kirkiles-Smith NC, Al-Lamki R, Thiru S, Bradley JA, Saeb-Parsy K, Bradley JR, Nicholson ML, Saltzman WM, Pober JS: Cílení nanočástic do endotelu během normotermní strojové perfuze lidských ledvin. Sci Transl Med 9: eaam6764, 2017

10. DiRito JR, Hosgood SA, Reschke M, Albert C, Bracaglia LG, Ferdinand JR, Stewart BJ, Edwards CM, Vaish AG, Thiru S, Mulligan DC, Haakinson DJ, Clatworthy MR, Saltzman WM, Pober JS, Nicholson ML, Tietjen GT: Lýza chladem indukovaných mikrovaskulárních obstrukcí pro ex vivo revitalizaci okrajových lidských ledvin. Am J Transplant 21: 161–173, 2021

Danielle J. Haakinson