2. Cukr nebo tuk? Renální tubulární metabolismus zhodnocen v Health and Disease

Metabolismus poškozené ledviny

Jak již bylo zmíněno, proximální tubulus je hlavním pilířem reabsorpce rozpuštěné látky a hojné mitochondrie jsou nezbytné pro produkci ATP potřebného k podpoře transportérů potřebných k recyklaci solutové zátěže. Produkce ATP mitochondriálními ETC vyžaduje kyslík. Tubulární segmenty, zejména proximální tubuly, mají proto vysokou spotřebu kyslíku, což činí tyto buňky náchylnými k poškození ledvin. Segment S3 proximálního tubulu je zvláště náchylný k poranění, protože se nachází hluboko v ledvině a má nízký průtok krve a napětí kyslíku. Zhoršená dodávka kyslíku v důsledku hemodynamické poruchy (např. sepse a mimotělní oběh) je klíčovým rysem mnoha renálních poranění a vede k tubulární hypoxii a zhoršené funkci. Vysoká exprese transportních proteinů v proximálním tubulu také činí tento tubulární segment zranitelným vůči poškození toxiny (např. rtuť, olovo a kyselina aristolochová) nebo léky (např. aminoglykosidy). Poranění může nastat jako akutní poškození ledvin (AKI) nebo chronické onemocnění ledvin (CKD), kdy je poranění trvalé, jako je hypertenze nebo diabetes. V klinické praxi jsou pacienti s AKI vystaveni mnohem většímu riziku rozvoje CKD a u pacientů s CKD je větší pravděpodobnost rozvoje AKI, což naznačuje, že oba procesy spolu souvisí. Mohou však existovat významné rozdíly v nutriční dostupnosti ledvin během zotavení z AKI ve srovnání s CKD. Proto bude literatura o metabolismu AKI a CKD přezkoumána samostatně.

Renální tubulární metabolismus u AKI

Akutně poraněné renální tubuly mohou podstoupit apoptickou nebo nekrotickou smrt nebo se mohou uvolnit v důsledku snížených adhezí v důsledku změněné exprese integrinu. Okolní epiteliální buňky se dediferencují, migrují a proliferují, aby opravily poškozený tubulární epitel. To, jak tyto přežívající epiteliální buňky reagují, může určit, zda ledvina zažije úspěšnou opravu nebo progreduje do tubulointersticiální fibrózy.

AKI a anaerobní glykolýza

Existují silné důkazy, že FAO, preferovaná metabolická cesta pro produkci energie v proximálním tubulu, je inhibována v AKI, což podporuje metabolismus glukózy na laktát (obrázek 3). Glykolýza technicky označuje metabolismus glukózy na pyruvát a termín „anaerobní glykolýza“ se zde používá k označení metabolismu glukózy na pyruvát následovaný laktátem, na rozdíl od oxidace glukózy (glukóza se metabolizuje na pyruvát a poté vstupuje do cyklu TCA ). Zvýšený příjem glukózy a anaerobní glykolýza byly také popsány u AKI potkanů ​​indukovaných chloridem rtuťnatým. Ischemicko-reperfuzní poškození (IRI) zvyšuje hladiny laktátu a pyruvátu v poraněné ledvině a zvyšuje expresi glykolytických enzymů, jako je hexokináza 2. Tyto změny se objevují časně v dediferencovaném tubulu, ale známky hypoxie zůstávají v pozdních stádiích atrofických tubulů. Glykolytický metabolismus je tedy přítomen v perzistentně poraněných dediferencovaných tubulech. Není však jasné, zda je glykolýza mechanismem odpovědným za selhání obnovy tubulů, nebo zda pouze odráží přetrvávající poškození.

Obrázek 3. Poškození ledvin mění buněčný metabolismus proximálního tubulu potlačením oxidace mastných kyselin a zvýšením anaerobní glykolýzy. (A) Zdravé buňky proximálního tubulu (PT) spoléhají na využití oxidace mastných kyselin peroxisomy a mitochondriemi k tvorbě ATP. Transkripční faktory jako PCG-1 a PPAR-a zvyšují mitochondriální biogenezi a expresi genů souvisejících s oxidací mastných kyselin. Naopak glykolýza není velkým zdrojem energie v neporaněném proximálním tubulu. Poškození ledvin narušuje mitochondriální funkci a snižuje expresi PGC-a a PPAR-a (B). Proto klesá oxidace mastných kyselin a poškozené PT buňky se spoléhají na glykolýzu, která pomáhá splnit energetické požadavky. Anaerobní glykolýza vede ke zvýšeným hladinám kyseliny mléčné. Vytvořil BioRender.com.

AKI aOxidace glukózy

Existují silné důkazy, že úloha renální tubulární oxidace glukózy v AkI nebyla studována tolik jako glykolýza v proximálních tubulech produkujících renální tubuly. Oxidaci glukózy podporuje pyruvátdehydrogenáza (PDH), která přeměňuje pyruvát na acetylkoenzym a, který vstupuje do cyklu TCA za vzniku citrátu. pDH může být inhibován fosforylací pyruvátdehydrogenázových kináz (PDK) v místech S232, S293 a S300. Hypoxie blokovala PDH indukcí PDK. 7 dní po IRI došlo ke zvýšení inhibiční fosforylace podjednotek PDH Ela v renálních tubulech, které přetrvávalo až do 14 dnů a bylo doprovázeno tubulární atrofií, zvýšenou expresí glykolytických enzymů a akumulací laktátu. To naznačuje, že zvýšený pyruvát způsobený metabolismem glukózy v tubulech poškozených hypoxií produkuje laktát bez vstupu do cyklu TCA. Platina (chemoterapeutické činidlo často omezené kvůli nefrotoxicitě) také zvyšuje fosforylaci PDH a zároveň snižuje funkci ledvin. inhibitor PDK dichloracetát (DCA) zmírňuje poškození ledvin vyvolané cisplatinou, snižuje tubulární apoptózu a zabraňuje inhibiční fosforylaci PDH. Snahy o zvýšení vstupu pyruvátu do cyklu TCA nebo oxidaci glukózy tedy mohou být pro ledviny protektivní.

DCA však také zvýšila receptor aktivovaný peroxisomovým proliferátorem- (PPAR-), regulátor FAO, takže příznivé účinky mohou být také způsobeny těmito metabolickými změnami.

Kliknutím sem získáte více informacíúčinky Cistanche na ledviny

AKI, mitochondriální poškození a oxidace mastných kyselin

Mitochondriální poškození je důležitou vlastností AKI a úzce souvisí s metabolismem. Posledním krokem při výrobě energie z mastných kyselin je mitochondriální ETC a regenerace NAD plus z jeho redukované formy NADH. Poškozená funkce ETC v poškozených mitochondriích tedy snižuje NAD plus, který je nezbytný pro glykolýzu a trvalou produkci ATP z oxidace mastných kyselin nebo glukózy. zvířecí modely AKI vykazují strukturální a funkční poškození mitochondrií, o čemž svědčí bobtnání a fragmentace, stejně jako ztráta proteinu ETC a snížená produkce ATP. K mitochondriální dysfunkci indukované AKI přispívá mnoho faktorů. Hypoxie, společný rys AKI, vede ke zvýšené akumulaci reaktivních forem kyslíku (ROS), které mohou inhibovat enzymy ETC. U AKI je rovnováha mezi mitochondriální fúzí a štěpením narušena, což vede k mitochondriální fragmentaci, která senzibilizuje buňky k apoptóze. Kromě toho modely sepse AKI ukazují sníženou expresi koaktivátoru PPAR-1 (PGC-1), induktoru mitochondriální biogeneze. Inhibice PGC-1 je spojena s podobným stupněm snížené funkce ledvin a zvýšené poškození mitochondrií. Genetická delece PGC-1 v renálních tubulech exacerbovala AKI indukovanou endotoxinem, zatímco nadměrná exprese PGC-1 chránila před ischemickým poškozením ledvin. Závěrem lze říci, že hypoxické prostředí AKI a buněčná odpověď na tato poranění vedou k poškození mitochondriální funkce. Navíc obnovení mitochondriální biogeneze pomocí PGC-1 může zlepšit odpověď na AKI.

Mitochondrie jsou nezbytné pro tvorbu ATP prostřednictvím metabolismu mastných kyselin, takže mitochondriální dysfunkce indukovaná AKI přispívá k poškození FAO. Aktivita pGC-1 může zvýšit buněčné dýchání, protože proximální tubuly nadměrně exprimující PGC-1 in vitro experimenty zeslabily bazální respirační inhibici indukovanou TNF- -. Jak bylo uvedeno výše, úrovně NAD plus, které jsou nezbytné pro FAO, jsou u AKI sníženy. Zvýšená NAD plus deplece prostřednictvím tubulárních PARP přispívá k nižší NAD plus :NADH během ischemického poranění u hlodavců. navíc metabolomické studie z moči myší s poraněním duhovky ukázaly zhoršenou expresi a NAD plus hladiny enzymů zapojených do NAD plus biosyntézy. Nicméně nadměrná exprese PGC-1 indukovala NAD plus biosyntézu a zachránila NAD plus úrovně, což naznačuje, že narušený PGC-1 v AKI může podporovat další poškození snížením NAD plus úrovní. Kromě toho byl narušený metabolismus mastných kyselin po IRI přičítán snížené aktivitě CPT1, enzymu FAO omezujícího rychlost. Posílení CPT1 syntetickou sloučeninou C75, inhibitorem syntázy mastných kyselin, zlepšuje poškození ledvin u hlodavců. Údaje o inhibitorech je třeba potvrdit pomocí genetických metod, ale tyto údaje naznačují, že narušená FAO může způsobit, a nejen odrážet poškození ledvin.

Nedávné studie naznačují, že peroxizom může také hrát roli v renální odpovědi na AKI, zejména ischemickou AKI. Peroxizom přednostně oxiduje VLCFA, což je proces, který generuje peroxid vodíku (H2O2) a vyžaduje velké množství katalázy pro metabolismus H2O2. Peroxisomy tedy mohou být důležité při podpoře mitochondriální FAO a vychytávání reaktivních forem kyslíku (ROS), které jsou oba v AKI dysregulovány. Peroxisomální FAO byla měřena oxidací lignokainu VLCFA a její snížení bylo úměrné délce trvání ischemie. U ischemické a cisplatinou indukované AKI byla delece deacetylázy sirtuinu 5 lokalizované v peroxisomu ochranná, redukovala mitochondrie, ale zvyšovala peroxizomální FAO. V modelu poškození cisplatinou léčba betainem PPAR-ligand zmírnila poškození ledvin a zvýšila expresi peroxizomálního proteinu. Ačkoli tato data podporují ochrannou roli peroxisomů v AKI, jsou zapotřebí další studie, které přímo ovlivňují funkci peroxisomů, aby bylo možné lépe určit, zda zvýšení peroxisomu FAO chrání proti AKI.

Celkově tato data naznačují, že akutní poškození ledvin inhibuje oxidaci mastných kyselin a glukózy, snižuje mitochondriální funkci a zvyšuje glykolýzu vedoucí k laktátu (obrázek 3). Snahy o zvýšení mitochondriální biogeneze a funkce nebo o podporu oxidace mastných kyselin a glukózy v renálních tubulech mohou zlepšit tubulární poškození a renální funkci.

Standardizované Cistanche

Renální tubulární metabolismus u CKD

CKD a oxidace mastných kyselin

Renální metabolismus je u pacientů s CKD významně dysregulován. Nestranná transkriptomika mikrodisekovaných tubulárních intersticiálních vzorků od pacientů s diabetickým a hypertenzním CKD ukázala sníženou expresi genů spojených s metabolismem mastných kyselin, glukózy a aminokyselin. Ačkoli byly ovlivněny všechny metabolické dráhy, exprese enzymů souvisejících s metabolismem mastných kyselin byla zvláště downregulována. Přesněji řečeno, genová exprese klíčových regulátorů FAO Cpt1a a Ppara byla snížena u lidských i myších modelů CKD. V jiné studii se hladiny CPT1A v lidských tubulech snížily se snížením rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) (indikátor funkce ledvin) a zvýšením rychlosti fibrózy. Další skupina pacientů s CKD měla zvýšenou akumulaci acylkarnitinů s krátkým a středně dlouhým řetězcem a sníženou eGFR, ale žádnou změnu v acylkarnitinu s dlouhým řetězcem transportovaným CPT1a. Blokáda FAO v renálních tubulech in vitro pomocí etomoxiru nebo ranolazinu vedla k vyšším úrovním buněčné smrti a dediferenciace. Dediferencované renální tubulární buňky přispívají k progresi tubulointersticiální fibrózy. mechanismus, kterým redukovaná FAO vede k tubulární dediferenciaci, není plně objasněn, ale knockdown Cpt1a v kultivovaných endoteliálních buňkách vede k dediferenciaci prostřednictvím Smad7/TGF- - závislé dráhy.

AKI způsobuje mitochondriální poškození a snižuje FAO a snahy o snížení mitochondriálního poškození nebo optimalizaci metabolismu mastných kyselin zlepšily odpověď na AKI, jak bylo popsáno dříve. Existuje stále více důkazů, že zvýšená mitochondriální biogeneze a/nebo FAO mohou být také prospěšné v kontextu CKD. ppargc1a je silný induktor Cpt1a a jeho nadměrná exprese genu v renálních tubulech snižuje folátem indukovanou tubulární apoptózu. Farmakologická intervence s fenofibrátem a etomoxirem k aktivaci PPAR nebo blokády CPT1 byla provedena na modelu unilaterální ureterální obstrukce (UUO), ve kterém ureterální ligace vedla k rychlému rozvoji renální fibrózy v důsledku protitlaku a zánětu během 5-7 dnů . Ačkoli byly nedávno hlášeny účinky etomoxiru mimo cíl, tato data naznačují, že zvýšení FAO v renálních tubulech pomocí Cpt1a nebo Ppara může zlepšit odpověď na poškození ledvin.

Nedávno nadměrná exprese genu Cpt1a v renálních tubulech zabránila třem myším modelům CKD: nefropatii kyseliny listové, UUO a nefrotoxicitě vyvolané adeninem. Nefropatie kyseliny listové spočívá v jediné injekci kyseliny listové vedoucí k tubulární krystalizaci, která vede k tubulární intersticiální fibróze. Adenin, podávaný ve stravě po několik týdnů, také vyvolal ukládání tubulárních krystalů a fibrózu. Nadměrná exprese cpt1a zlepšila mitochondriální morfologii a produkci ATP po folátové nefropatii navíc k záchraně FAO v izolovaných tkáních, jak bylo měřeno studiemi [14C]palmitátu. Tyto elegantní studie silně naznačují, že inhibovaná FAO hraje patogenní roli v progresi tubulointersticiální fibrózy.

Modely CKD a oxidace mastných kyselin

Žádný model CKD na hlodavcích nedokáže dokonale reprodukovat lidské CKD. mnoho běžně používaných modelů CKD má počáteční složku AKI (např. IRI, folátová nefropatie a nefropatie kyseliny aristolochové) a účinek FAO na AKI může určovat progresi CKD. Mnoho studií souvisejících s FAO a CKD používá modely kyseliny listové, což vyvolává otázku: do jaké míry je ochranný účinek FAO způsoben její úlohou v akutní fázi poranění? Jedna studie ukázala, že ochranný účinek nadměrné exprese Cpt1a přetrvává i po rekombinaci vyvolané poraněním, což naznačuje, že FAO může působit po akutním poranění. Nicméně jeden den po injekci kyseliny listové byl doxycyklin podán myším s nadměrnou expresí indukovatelného Cpt1a, což vyvolalo otázku, zda Cpt1a reguluje akutní fázi poranění. model UUO je klasický model tubulointersticiální fibrózy, který se lépe hodí k vyvolání rychle progresivní fibrózy než k posouzení poškození a opravy epitelu. Publikované studie povzbudivě naznačují, že zvýšená FAO může být protektivní proti CKD, ale budoucí studie by měly také zkoumat roli FAO v progresivnějších modelech odrážejících hypertenzní nefrosklerózu a/nebo diabetickou nefropatii, dvě hlavní příčiny konečného stádia onemocnění ledvin.

Cistanche Tubulosa

Oxidace mastných kyselin a tubulointersticiální fibróza

Několik mechanismů naznačuje, že zvýšení FAO může snížit tubulointersticiální fibrózu. Akumulace lipidů v ledvinách, buď prostřednictvím sníženého metabolismu, zvýšeného vychytávání nebo zvýšené syntézy, je rysem lidského CKD. Kromě downregulace metabolismu lipidů je u CKD upregulována exprese receptoru mastných kyselin CD36. CD36 gen nebo farmakologická inhibice u myší chrání před hypertenzními modely CKD. Několik výzkumných skupin navrhlo, že nadbytek lipidů v ledvinách podporuje progresi CKD prostřednictvím zvýšeného zánětu, oxidačního stresu a stresu endoplazmatického retikula (ER). V souladu s tím byly myši s deficitem CD36 na dietě s vysokým obsahem tuku také chráněny před poškozením ledvin vyvolaným UUO s potlačenými cestami zprostředkujícími zánět (např. NF-κB) a oxidativním stresem. U myší postrádajících proximální tubulární karnitin acetyltransferázu, enzym, který exportuje přebytečné produkty acylkoenzymu z mitochondrií, se spontánně vyvinula apoptóza, fibróza a zvýšený oxidační stres. Tyto nálezy byly urychleny stravou s vysokým obsahem tuků a byly spojeny s poruchou mitochondriálních funkcí. Nicméně, nadměrná exprese CD36, i když zvyšovala renální tubulární akumulaci mastných kyselin, neměla žádný významný účinek na poškození vyvolané streptozotocinem, model diabetu typu I nebo fibrózu vyvolanou nefropatií kyseliny listové. Existují silné důkazy na podporu role CD36 a lipotoxicity v progresi CKD, ale přesný příspěvek může záviset na modelu poranění a dalších modifikujících faktorech (např. dietě).

Dalším předpokládaným mechanismem, kterým mohou CPT1a a FAO snížit fibrózu, je signální dráha TGF. Jak je uvedeno výše, endoteliální buňky postrádající Cpt1a mají zvýšenou dediferenciaci prostřednictvím dráhy TGF-/Smad7. Podobně primární renální tubulární buňky z myší nadměrně exprimujících Cpt1a vykazovaly oslabenou dediferenciaci v reakci na TGF- 1. Tyto údaje in vitro je třeba ověřit in vivo a zůstává otázka, zda tyto účinky CPT1a jsou závislé na FAO.

Snížená FAO může také podporovat tubulární atrofii prostřednictvím zhoršené produkce ATP, což je součást tubulární intersticiální fibrózy. Etomoxir-dependentní inhibice FAO v buňkách tubulů in vitro inhibuje produkci ATP a zvyšuje apoptózu. To naznačuje, že snížená FAO může vést k buněčné smrti prostřednictvím zhoršené produkce ATP. V renálních tubulech zvýšení Cpt1a zlepšilo mitochondriální morfologii prostřednictvím EM, což naznačuje, že zvýšení FAO může také vykazovat ochranný účinek zlepšením mitochondriální funkce. FAO tedy může snížit tubulární poškození a tubulointersticiální progresi snížením oxidačního stresu a zánětu vyvolaného lipotoxicitou, snížením tubulární TGF-signalizace a zlepšením tubulárního přežití prostřednictvím zlepšené produkce ATP a mitochondriální funkce. Spojení mezi FAO a tubulointersticiální fibrózou u CKD však vyžaduje další studie k potvrzení těchto potenciálních mechanismů.

CKD a anaerobní glykolýza

Enzymy spojené s anaerobní glykolýzou jsou zvýšené u lidských i zvířecích modelů CKD. To není překvapivé, protože poškození mitochondrií je nedílnou součástí CKD a glykolýza vedoucí k produkci laktátu může produkovat ATP bez potřeby funkčních mitochondrií. Role glykolýzy v progresi CKD je nejasná. V modelu UUO snižuje inhibice glykolýzy 2-deoxyglukózou a injekce lentivirové PKM2 RNAi nebo léčba zymosanem fibrózu i aktivaci myofibroblastů. Předpokládá se, že mechanismus je zprostředkován renálními fibroblasty (NRK-49F), se zvýšeným obsahem laktátu v renálních fibroblastech a aktivací myofibroblastů (zvýšená exprese fibronektinu, -SMA a proliferační marker PCNA) po léčbě PKM2. Jiná skupina také používala purpuru u myší zraněných UUO a hlásila sníženou fibrózu a tubulární apoptózu, ačkoli in vitro účinek na produkci stromatu byl pozorován pouze u fibroblastů a ne u epiteliálních buněk. Tyto studie naznačují, že blokování glykolýzy zabraňuje fibróze v modelu UUO, ačkoli se zdá, že příznivé účinky jsou zprostředkovány primárně prostřednictvím fibroblastů spíše než buněk tubulů.

Herba CistancheaExtrakt z cistanche

Jiné studie naznačují, že anaerobní glykolýza může být u CKD neškodná. Na rozdíl od ochranného účinku blokování PKM na AKI snižoval aktivátor PKM TEPP-46 expresi fibronektinu a dalších genů souvisejících s matrix v tubulech myší léčených streptozotocinem. TEPP-46 také zlepšil poškození podocytů a tloušťku bazální membrány, takže tubulární ochrana může být způsobena sníženým glomerulárním poškozením a proteinurií, spíše než přímým ovlivněním tubulární glykolýzy. Jiná studie použila nový genetický přístup ke zkoumání role glykolýzy při poškození ledvin. Transgenní myši obsahující bodové mutace v inaktivaci klíčového glykolytického enzymu 6-fosfoglukóza-2 kináza/fruktóza-2,6-bisfosfatáza (PFKFB2) měly sníženou glykolytickou kapacitu. Tyto transgenní myši se sníženou glykolýzou nebyly chráněny proti UUO nebo folátem indukované fibróze, která byla exacerbována u transgenních myší s poškozením UUO. model UUO se zaměřuje na distální tubuly, a i když ne výlučně, distální tubuly mají větší sklon spoléhat se na glykolýzu pro metabolismus, takže poškození specifické pro proximální tubuly může vést k jinému výsledku. Další možností je, že určité glykolytické kapacity mohou být důležité pro reakci na zranění. Pokud je zranění dostatečně závažné, může být zapotřebí glykolýza k dočasnému generování energie, dokud nedojde k nápravě. Budoucí studie by měly prozkoumat, zda blokování glykolytické kapacity po počátečním poškození ledvin může snížit progresi tubulointersticiální fibrózy.

Reference

1. Coca, SG; Singanamala, S.; Parikh, ČR Chronické onemocnění ledvin po akutním poškození ledvin: Systematický přehled a metaanalýza. Kidney Int. 2012, 81, 442–448.

2. Bonventre, JV Mechanismy ischemického akutního selhání ledvin. Kidney Int. 1993, 43, 1160–1178.

3. Popel, SR; Cuppage, FE Posun směrem k anaerobní glykolýze v regenerující se ledvině potkana. Dopoledne. J. Pathol. 1970, 60, 385–402.

4. Lan, R.; Geng, H.; Singha, PK; Saikumar, P.; Bottinger, EP; Weinberg, JM; Venkatachalam, MA Mitochondriální patologie a glykolytický posun během atrofie proximálních tubulů po ischemické AKI. J. Am. Soc. Nephrol. 2016, 27, 3356–3367.

5. Eklund, T.; Wahlberg, J.; Ungerstedt, U.; Hillered, L. Intersticiální laktát, inosin a hypoxantin v ledvinách potkana během normotermní ischemie a recirkulace. Acta Physiol. Scand. 1991, 143, 279–286.

6. Zhou, HL; Zhang, R.; Anand, P.; Stomberski, ČT; Qian, Z.; Hausladen, A.; Wang, L.; Rhee, EP; Parikh, SM; Karumanchi, SA; a kol. Metabolické přeprogramování systémem S-nitroso-CoA reduktázy chrání před poškozením ledvin. Příroda 2019, 565, 96–100.

7. Devalaraja-Narashimha, K.; Padanilam, BJ PARP-1 inhibuje glykolýzu v ischemických ledvinách. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 20, 95–103.

8. Kim, J.; Devalaraja-Narashimha, K.; Padanilam, BJ TIGAR reguluje glykolýzu v proximálních tubulech ischemických ledvin. Dopoledne. J. Physiol. Physiol. 2015, 308, F298–F308.

9. Kim, JW; Černyšjov, I.; Semenza, GL; Dang, CV HIF-1-zprostředkovaná exprese pyruvátdehydrogenázové kinázy: Metabolický přepínač nutný pro buněčnou adaptaci na hypoxii. Cell Metab. 2006, 3, 177–185.

10. Lu, C.-W.; Lin, S.-C.; Chen, K.-F.; Lai, Y.-Y.; Tsai, S.-J. Indukce pyruvátdehydrogenázové kinázy-3 hypoxií indukovatelným faktorem-1 podporuje přepínání metabolismu a rezistenci vůči lékům. J. Biol. Chem. 2008, 283, 28106–28114.

11. Galgamuwa, R.; Hardy, K.; Dahlstrom, JE; Blackburn, AC; Wium, E.; Rooke, M.; Cappello, JY; Tummala, P.; Patel, HR; Chuah, A.; a kol. Dichloracetát zabraňuje nefrotoxicitě vyvolané cisplatinou, aniž by snižoval protirakovinné vlastnosti cisplatiny. J. Am. Soc. Nephrol. 2016, 27, 3331–3344.

12. Funk, JA; Schnellmann, RG Trvalé narušení mitochondriální homeostázy po akutním poškození ledvin. Dopoledne. J. Physiol. Physiol. 2012, 302, F853–F864.

13. Emma, ​​F.; Montini, G.; Parikh, SM; Salviati, L. Mitochondriální dysfunkce u dědičného onemocnění ledvin a akutního poškození ledvin. Nat. Rev. Nephrol. 2016, 12, 267–280.

14. Che, R.; Yuan, Y.; Huang, S.; Zhang, A. Mitochondriální dysfunkce v patofyziologii renálních onemocnění. Dopoledne. J. Physiol. Renální. Physiol. 2014, 306, F367–F378.

15. Brooks, C.; Wei, Q.; Cho, SG; Dong, Z. Regulace mitochondriální dynamiky při akutním poškození ledvin v buněčných kulturách a modelech hlodavců. J. Clin. Vyšetřování. 2009, 119, 1275–1285.

16. Tran, M.; Tam, D.; Bardia, A.; Bhasin, M.; Rowe, GC; Kher, A.; Zsengeller, ZK; Akhavan-Sharif, MR; Khankin, EV; Saintgeniez, M.; a kol. PGC-1 podporuje zotavení po akutním poškození ledvin během systémového zánětu u myší. J. Clin. Vyšetřování. 2011, 121, 4003–4014.

17. Tran, MT; Zsengeller, ZK; Berg, ZKZAH; Khankin, EV; Bhasin, MK; Kim, W.; Clash, CB; Stillman, AHBIE; Karumanchi, SA; Rhee, CBCEP; a kol. PGC1 řídí biosyntézu NAD spojující oxidační metabolismus s ochranou ledvin. Nat. Cell Biol. 2016, 531, 528–532.

18. Martin, DR; Lewington, AJ; Hammerman, MR; Padanilam, BJ Inhibice poly(ADP-ribóza)polymerázy zeslabuje chemické poškození ledvin u potkanů. Dopoledne. J. Physiol. Regul. Integrovat. Comp. Physiol. 2000, 279, R1834–R1840.

19. Idrovo, JP; Yang, WL; Nicastro, J.; Coppa, GF; Wang, P. Stimulace karnitin palmitoyltransferázy 1 zlepšuje funkci ledvin a zmírňuje poškození tkání po ischemii/reperfuzi. J. Surg. Res. 2012, 177, 157–164.

20. Gulati, S.; Singh, AK; Irazu, C.; Orak, J.; Rajagopalan, PR; Fitts, CT; Singh, I. Ischemicko-reperfuzní poškození: Biochemické změny v peroxisomech ledviny potkana. Oblouk. Biochem. Biophys. 1992, 295, 90–100.

21. Chiba, T.; Peasley, KD; Cargill, KR; Maringer, KV; Bharathi, SS; Mukherjee, E.; Zhang, Y.; Holtz, A.; Basisty, N.; Yagobian, SD; a kol. Sirtuin 5 reguluje oxidaci mastných kyselin v proximálních tubulech a chrání před AKI. J. Am. Soc. Nephrol. 2019, 30, 2384–2398.

22. Negishi, K.; Noiri, E.; Sugaya, T.; Li, S.; Megyesi, J.; Nagothu, K.; Portilla, D. Úloha jaterního proteinu vázajícího mastné kyseliny při akutním selhání ledvin vyvolaném cisplatinou-cínem. Kidney Int. 2007, 72, 348–358.

23. Kang, HM; Ahn, SH; Choi, P.; Ko, Y.-A.; Han, SH; Chinga, F.; Park, ASD; Tao, J.; Sharma, K.; Pullman, J.; a kol. Defektní oxidace mastných kyselin v renálních tubulárních epiteliálních buňkách má klíčovou roli ve vývoji fibrózy ledvin. Nat. Med. 2015, 21, 37–46.

24. Miguel, V.; Tituana, J.; Herrero, JI; Herrero, L.; Serra, D.; Cuevas-Delgado, P.; Barbas, C.; Rodriguez-Puyol, D.; Marquez Exposito, L.; Ruiz-Ortega, M.; a kol. Nadměrná exprese Cpt1a v renálním tubulu chrání před fibrózou ledvin obnovením mitochondriální homeostázy. J. Clin. Vyšetřování. 2021.

25. Lovisa, S.; LeBleu, VS; Tampe, B.; Sugimoto, H.; Vadnagara, K.; Carstens, JL; Wu, C.-C.; Hagos, Y.; Burckhardt, BC; Pentcheva Hoang, T.; a kol. Přechod z epitelu na mezenchym indukuje zástavu buněčného cyklu a poškození parenchymu při renální fibróze. Nat. Med. 2015, 21, 998–1009.

26. Grande, MT; Sanchez-Laorden, B.; Lopez-Blau, C.; De Frutos, CA; Boutet, A.; Arevalo, M.; Rowe, RG; Weiss, SJ; Lopez-Novoa, JM; Nieto, MA Snail1-indukovaný parciální epiteliální-mezenchymální přechod řídí renální fibrózu u myší a může být zaměřen na zvrácení již zavedeného onemocnění. Nat. Med. 2015, 21, 989–997.

27. Xiong, J.; Kawagishi, H.; Yan, Y.; Liu, J.; Wells, QS; Edmunds, LR; Fergusson, MM; Yu, Z.-X.; Rovira, II; Británie, EL; a kol. Metabolický základ pro přechod endotelu z mezenchymu. Mol. Buňka 2018, 69, 689–698.e7.

28. O'Connor, RS; Guo, L.; Ghassemi, S.; Snyder, NW; Worth, AJ; Weng, L.; Kam, Y.; Philipson, B.; Trefely, S.; Nunez-Cruz, S.; a kol. Inhibitor CPT1a, etomoxir, vyvolává těžký oxidační stres v běžně používaných koncentracích. Sci. Rep. 2018, 8, 6289.

29. Hua, W.; Huang, H.-Z.; Tan, L.-T.; Wan, J.-M.; Gui, H.-B.; Zhao, L.; Ruan, X.-Z.; Chen, X.-M.; Du, X.-G. CD36 zprostředkovaná apoptóza podocytů indukovaná mastnými kyselinami prostřednictvím oxidačního stresu. PLoS ONE 2015, 10, e0127507.

30. Herman-Edelstein, M.; Scherzer, P.; Tobar, A.; Levi, M.; Gafter, U. Změněný metabolismus renálních lipidů a akumulace lipidů v ledvinách u lidské diabetické nefropatie. J. Lipid Res. 2014, 55, 561–572.

31. Yang, X.; Okamura, DM; Lu, X.; Chen, Y.; Moorhead, J.; Varghese, Z.; Ruan, XZ CD36 u chronického onemocnění ledvin: Nové poznatky a terapeutické příležitosti. Nat. Rev. Nephrol. 2017, 13, 769–781.

32. Souza, ACP; Bocharov, AV; Baranová, IN; Vishnyakova, TG; Huang, YG; Wilkins, KJ; Hu, X.; Ulice, JM; Alvarez-Prats, A.; Mullick, AE; a kol. Antagonismus scavenger receptoru CD36 peptidem 5A zabraňuje progresi chronického onemocnění ledvin u myší nezávisle na regulaci krevního tlaku. Kidney Int. 2016, 89, 809–822.

33. Moorhead, JF; Chan, MK; El-Nahas, M.; Varghese, Z. Lipidová nefrotoxicita u chronického progresivního glomerulárního a tubulointersticiálního onemocnění. Lancet 1982, 2, 1309–1311.

34. Ruan, XZ; Varghese, Z.; Moorhead, JF Aktualizace hypotézy lipidové nefrotoxicity. Nat. Rev. Nephrol. 2009, 5, 713–721.

35. Okamura, DM; Pennathur, S.; Pasichnyk, K.; López-Guisa, JM; Collins, S.; Febbraio, M.; Heinecke, J.; Eddy, AA CD36 Reguluje oxidační stres a zánět u hypercholesterolemického CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 20, 495–505.

36. Kruger, C.; Nguyen, T.-T.; Breaux, C.; Guillory, A.; Mangelli, M.; Fridianto, KT; Kovalik, J.-P.; Burk, DH; Noland, RC; Mynatt, R.; a kol. Ablace karnitin acetyltransferázy specifická pro proximální tubulární buňky způsobuje tubulární onemocnění a sekundární glomerulosklerózu. Diabetes 2019, 68, 819–831.

37. Ding, H.; Jiang, L.; Xu, J.; Bai, F.; Zhou, Y.; Yuan, Q.; Luo, J.; Zen, K.; Yang, J. Inhibiting aerobní glykolýza potlačuje aktivaci renálních intersticiálních fibroblastů a renální fibrózu. Dopoledne. J. Physiol. Renální Physiol. 2017, 313, F561–F575.

38. Wei, Q.; Su, J.; Dong, G.; Zhang, M.; Huo, Y.; Dong, Z. Inhibitory glykolýzy potlačují renální intersticiální fibrózu prostřednictvím odlišných účinků na fibroblasty a tubulární buňky. Dopoledne. J. Physiol. Renální Physiol. 2019, 316, F1162–F1172.

39. Qi, W.; Keenan, HA; Li, Q.; Ishikado, A.; Kannt, A.; Sadowski, T.; Yorek, MA; Wu, IH; Lockhart, S.; Coppey, LJ; a kol. Aktivace pyruvátkinázy M2 může chránit před progresí diabetické glomerulární patologie a mitochondriální dysfunkce. Nat. Med. 2017, 23, 753–762.

40. Lee, M.; Harley, G.; Katerelos, M.; Gleich, K.; Sullivan, MA; Laskowski, A.; Coughlan, M.; Fraser, SA; Montáž, PF; Moc, DA Mutace regulačních fosforylačních míst v PFKFB2 zhoršuje fibrózu ledvin. Sci. Rep. 2020, 10, 14531.

Leslie S. Gewin 1,2,3