Terapie růstovým hormonem u dětské transplantace ledviny

Úvod

Růstová retardace je jednou z důležitých komplikací chronického onemocnění ledvin (CKD) u dětí. Jeho patogeneze je multifaktoriální a zahrnuje genetické faktory (vzor rodičovského výškového syndromu a specifické primární onemocnění ledvin), faktory související s porodem (např. nedonošenost/nízký gestační věk), věk propuknutí CKD, nutriční deficity a depleci bílkovinné energie, hormonální poruchy, nedostatečná metabolická kontrola, anémie a špatné výsledky renální substituční terapie. Léčba růstovým hormonem (GH) by měla být zvážena, jakmile se u dětí s CKD vyřeší potenciálně kontrolovatelné klinické rizikové faktory, ale stále vykazují výšky mezi 3. a 10. percentilem a nízké rychlosti výšky (trvající 3 měsíce u kojenců a 6 měsíců u dětí). Terapie GH se doporučuje ve všech stadiích CKD po 2. stadiu, včetně po dialýze a transplantaci ledvin [1]. Zlepšení rychlosti růstu bylo hlavním prognostickým ukazatelem léčby růstovým hormonem. Podávání tohoto hormonu je však spojeno s několika dalšími klinickými výsledky. Účinky terapie růstovým hormonem na renální funkce byly hodnoceny v různých studiích.

Klíčová slova

Děti; Chronické onemocnění ledvin; Transplantace ledvin; rhGH; Růstový hormon;Výhody Cistanche.

Pro získání klikněte semúčinky Cistanche

Experimentální studie prokázaly, že použití růstového hormonu u pacientů s CKD indukuje hyperfiltraci a následný pokles GFR (výsledky); tato souvislost však nebyla potvrzena v klinických studiích, a to jak u dětí s CKD, tak terapií růstovým hormonem [2-6]. Pediatričtí příjemci ledvin jsou skupinou, která vyžaduje zvláštní pozornost při výběru nejlepšího přístupu ke zlepšení růstových defektů. Metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) zaměřených na zlepšení potransplantačního růstu naznačila, že minimalizace steroidů jako taková je u prepubertálních dětí účinným přístupem; někteří pacienti však stále vyžadují léčbu GH, pokud snížení expozice steroidům není uspokojivým opatřením [7,8]. Tyto dříve publikované údaje vyvolaly obavy, že použití růstového hormonu po transplantaci může vést k akutní rejekci [9,10]. Přítomnost specifických GH a IGF-1 receptorů na lymfocytech a makrofázích byla považována za klinicky významnou.

Prospektivní studie [12] však popřela vliv léčby růstovým hormonem na podskupiny lymfocytů spojené s rizikem akutní rejekce. analýza potenciálního účinku růstového hormonu na fenotyp t-helper buněk u dětských příjemců transplantátu ledviny ukázala přechodné a klinicky irelevantní zvýšení produkce interleukinu-2, -4 a -13, které se vrátilo na výchozí hodnoty po 16 týdnech sledování [13]. Proliferace a cytotoxické reakce ve smíšených kulturách leukocytů byly zesíleny během použití růstového hormonu k podpoře antialogenních antigenních odpovědí, ale nebyly klinicky relevantní. Vyšší výskyt akutní rejekce u pacientů léčených GH po transplantaci ledviny (ve srovnání s pacienty, kteří nepodstoupili transplantaci ledviny) nebyl potvrzen několika studiemi, relevantními metaanalýzami randomizovaných kontrolovaných studií a daty z registrů [8,15, 16].

V jedné z těchto studií nebyla žádná souvislost mezi terapií růstovým hormonem a vysokým výskytem rejekce v biopsiích ledvinového transplantátu; tato studie však doporučuje opatrnost při náboru imunologicky nestabilních pacientů s předchozí anamnézou akutní rejekce pro potransplantační léčbu GH [17]. Neexistují žádné údaje o specifickém poklesu funkce renálního štěpu po léčbě růstovým hormonem [18]. Metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií ukázala, že změna GFR nebyla u pacientů užívajících GH po transplantaci ledvin nižší než u kontrol (p=0.35) [8]. V jedné studii došlo u pacientů po transplantaci ledvin (CKD 2-3) léčených GH ke zvýšení kontinuálních hodnot GFR po dobu až 6 měsíců s následným návratem k výchozím hodnotám. Tento účinek byl pozorován během vysazení léčby GH [19] a nikoli po léčbě GH.

Předtransplantační terapie růstovým hormonem (ukončená v době transplantace) zlepšuje růst po transplantaci u prepubertálních dětí

Ve dvoucentrické prospektivní observační studii publikované v tomto čísle Pediatric Nephrology [20] bylo hodnoceno 146 pacientů, kteří podstoupili transplantaci ledviny před dosažením 8. roku věku a byli sledováni (v průměru) 5,56 let. Populace studie zahrnovala pacienty, kteří před transplantací dostávali léčbu růstovým hormonem (n=52) a pacienty, kteří léčbu růstovým hormonem nedostávali (n=94). Léčba růstovým hormonem byla zahájena ve středním věku 1,93 roku, s mediánem trvání 1,23 roku a poté byla ukončena v době transplantace ledviny. Potransplantační růst (výška, sezení, délka nohou) a některé další klinické parametry byly pravidelně sledovány. Případy chronického nefrotického syndromu nebyly do této studie zahrnuty. Nicméně ve srovnatelných antropometrických datech z obou podskupin v době transplantace se průměrný standardizovaný růst nadále významně zvyšoval po dobu až 4 let u pacientů léčených GH, zatímco u dětí nikdy neléčených GH byl průměrný standardizovaný růst hlášen pouze 1 rok po transplantace. Frekvence nízkého vzrůstu byla tedy nižší ve skupině předléčené GH. V podskupině pacientů, kteří nedostávali růstový hormon před transplantací, mělo 17 (18 %) horší potransplantační růstovou rychlost s průměrným intervalem 5,71 roku po transplantaci a splnili kritéria pro zavedení léčby růstovým hormonem. Ve skupině s předléčenou růstovým hormonem nebyly žádné takové případy.

Herba Cistanche

Dlouhodobé potransplantační důsledky předtransplantační terapie růstovým hormonem nad rámec zlepšení růstu

Jedním z nejvýraznějších (a neočekávaných) pozorování byl dlouhodobý, významný a trvalý příznivý účinek předtransplantační terapie růstovým hormonem na pozdní potransplantační renální funkce, o čemž svědčí vyšší GFR. tato skupina byla udržována po dobu 8 let po transplantaci a měla významně lepší hodnoty GFR 10 rok po transplantaci ve srovnání s neléčenými pacienty (69 vs. 46 ml/min/1,73 m2; po operaci 0,01). Mezi další relevantní přínosy patřila lepší kontrola anémie a nižší hodnoty c-reaktivního proteinu (CRP) (jako marker informace o chronicitě). Novost těchto údajů souvisí s dobrým a trvalým efektem předtransplantační terapie GH (přerušená při transplantaci) na dlouhodobou (až 10 let) transplantovanou ledvinovou funkci, anémii a chronické informace, bez pozdních komplikací předchozích GH terapie. Zajímavé je, že u dětí předléčených růstovým hormonem byl nižší výskyt žijící relativní transplantace, což by (v opačném případě) teoreticky mohlo ovlivnit lepší dlouhodobou funkci štěpu. Na druhou stranu pozdní expozice steroidům byla také nižší ve skupině předléčené GH, což může být důsledkem agresivnějšího přístupu ošetřujících lékařů k nižším udržovacím dávkám steroidů u stabilních pacientů s dobrou funkcí štěpu. Z toho také vyplývá, že vyšší expozice steroidům u pacientů, kteří před transplantací nedostávali léčbu růstovým hormonem, nezabránila rozvoji chronické informace (projevující se vysokými hodnotami CRP). U dětí předléčených GH, které dostávaly nízké dávky steroidů, byly hodnoty CRP normální.

Nezodpovězené otázky

Jaký konkrétní mechanismus stojí za dlouhodobými účinky předtransplantační terapie růstovým hormonem na renální funkce a informační stav, které se udržují několik let po vysazení léku? Je to mechanismus související s imunitou? Zabraňuje předtransplantační terapie růstovým hormonem (nebo zpomaluje) rozvoj chronické alogenní nefropatie (CAN) nebo chronické rejekce zprostředkované protilátkami (CAMR)?

Všechny předchozí studie o vztahu mezi terapií růstovým hormonem a aktivitou imunitního systému u dětských příjemců transplantátu ledviny se zaměřily na potenciální stimulaci růstového hormonu (během probíhající léčby) a očekávané vyšší riziko akutní rejekce. Na základě různých údajů, experimentálních studií nebo klinických pozorování v prostředí bez transplantace lze uvažovat o některých spekulacích o dalších účincích GH na imunitní systém. Nicméně jakýkoli náznak potenciálních imunomodulačních (ochranných?) účinků účinků GH navržený ve vztahu k modulaci selektivní funkce thymu související s léky, ochraně proti oxidativnímu stresu a informacím nebo hlášené schopnosti obnovit určité selhané imunitní reakce u pacientů se získanou imunodeficiencí syndrom může být zvažován pouze u pacientů, kteří pokračují v léčbě GH (nebo maximálně krátce po vysazení GH) [21-27]. Podobně údaje ze současné studie naznačují, že účinky růstového hormonu na funkční a aktivní informace v transplantované ledvině jsou zachovány několik let po přerušení podávání růstového hormonu v den transplantace, spíše než během pokračování nebo opětovného zavedení léčby růstovým hormonem po transplantaci. Existují experimentální údaje ze studií na zvířatech zaměřené na zvrácení programování plodu, které naznačují, že (relativně) krátkodobá (3 týdny) léčba GH, podávaná velmi mladým potkanům narozeným podvyživeným matkám, příznivě ovlivňuje jejich informační stav po dlouhou dobu, dobře do dospělosti. Tyto údaje však zdaleka nelze přímo převést do lidské transplantační medicíny. Poskytují pouze informace o dlouhodobých účincích růstového hormonu na imunitní systém po ukončení léčby u mladých zvířat. Je zřejmé, že dlouhodobé prospektivní renální biopsie dvou skupin pečlivě vybraných pacientů (srovnatelného věku, odpovídající HLA, podobné imunosupresivní expozici, přítomnosti dárcovských specifických protilátek atd.) předléčených nebo neléčených GH před transplantací v {{8} } let po transplantaci by byl užitečný diagnostický nástroj k objasnění tohoto problému. Naplánovat a realizovat takovou studii by však bylo obtížné.

Doplňky Cistanche

Jaká je optimální (nebo minimální účinná) doba trvání předtransplantační terapie GH, aby měla tak slibný „ochranný“ efekt na dlouhodobou transplantační funkci ledvin? V této studii bylo hlášeno trvání 1,23 roku (vysazení GH při transplantaci). Jaká je optimální (nebo minimální účinná) doba trvání předtransplantační terapie růstovým hormonem, aby poskytla tak slibný „ochranný“ efekt na dlouhodobou transplantační funkci ledvin? V této studii bylo hlášeno trvání 1,23 roku (vysazení GH při transplantaci).

Jsou tyto příznivé účinky GH (kromě zlepšení růstu) související s věkem? Nižší věk pacientů zařazených do této studie (průměrný věk 1,93 roku na začátku léčby GH a 4,26 roku v době transplantace ledviny) je jedním z důležitých faktorů pro další zlepšení rychlosti růstu. Potenciální souvislost mezi mládím a dalšími účinky GH na další klinické přínosy (mimo růst) však není jasná. Imunitní systém malých dětí se liší od imunitního systému dospívajících s nižší alogenní reakcí. Výstup brzlíku je silný během dětství. Malé děti mají aloimunitní odpověď charakterizovanou nízkou expresí několika subpopulací T a B buněk (včetně těch, které jsou specifické pro imunitní reaktivitu při transplantaci orgánů); mladí příjemci tak mají po transplantaci lepší výsledky, což naznačuje příznivý účinek naivnějšího imunitního systému. Není jasné, zda se podobné sekundární účinky růstového hormonu (jiného než růstového) uváděné v současné studii projeví u starších pacientů po transplantaci ve druhé dekádě života; nicméně (alespoň) částečná naivita imunitního systému pacientů zařazených do této studie se zdá být potenciálně důležitá [29].

Vývoj dat souvisejících mezi léčbou GH a transplantací ledvin u dětí je znázorněn na obrázku 1.

Obr. 1 Vývoj dat o souvislostech mezi terapií růstovým hormonem (GH) a transplantací ledvin u dětí

Závěr

Nedávná data z dvoucentrické prospektivní dlouhodobé observační studie naznačují, že předtransplantační terapie růstovým hormonem u prepubertálních dětí, přerušená v době transplantace ledviny, má příznivé dlouhodobé účinky nejen na další rychlost růstu, ale také na transplantaci ledviny. funkce, chronické informace a úrovně anémie. Ačkoli mechanismus, kterým je tento „ochranný“ účinek udržován několik let po ukončení léčby růstovým hormonem, není znám, mohou tyto údaje povzbudit k širšímu používání léčby růstovým hormonem u dětí s předtransplantačním chronickým onemocněním ledvin, které čekají na ledviny. transplantace.

Extrakt z cistanche

Jak používat extrakt z Cistanche ke zlepšení transplantace ledvin

Transplantace ledvin je běžnou léčbou konečného onemocnění ledvin, což je stav, kdy ledviny nefungují správně. Stále se však mohou vyskytnout potransplantační komplikace, jako je odmítnutí a infekce, a proto je třeba zlepšit úspěšnost a výsledky transplantace. Cistanche, tradiční čínská bylina s potenciálními přínosy pro zdraví ledvin, nedávno získala pozornost pro svou potenciální účinnost při zlepšování výsledků transplantace ledvin.

Několik studií zkoumalo potenciální přínosy Cistanche pro transplantaci ledvin. Bylo prokázáno, že Cistanche má imunomodulační a protizánětlivé účinky, což může pomoci snížit riziko odmítnutí orgánu a zlepšit výsledky transplantace. Kromě toho bylo zjištěno, že Cistanche má antioxidační vlastnosti, které mohou pomoci chránit ledviny před poškozením způsobeným oxidačním stresem.

I když jsou studie o účinnosti přípravku Cistanche na transplantaci ledvin slibné, je zapotřebí více studií k vyhodnocení jeho bezpečnosti a účinnosti při transplantaci u lidí. Závěrem lze říci, že Cistanche může mít potenciální přínos pro zlepšení výsledků transplantace ledvin a jsou zapotřebí další studie, aby se prozkoumal jeho plný potenciál v této oblasti.

REFERENCE

1. Drube J, Wan M, Bonthuis M, Wühl E, Bacchetta J, Santos F, Grenda R, Edefonti A, Harambat J, Shroff R, Tönshof B, Hafner D, Evropská společnost pro dětskou nefrologii Chronické onemocnění ledvin, minerální a kostní poruchy , Pracovní skupiny pro dialýzu a transplantaci (2019) Doporučení klinické praxe pro léčbu růstovým hormonem u dětí s chronickým onemocněním ledvin. Nat Rev Nephrol 15:577–589.

2. Kawaguchi H, Hattori H, Ito K (1997) Somatické a renální účinky růstového hormonu u potkanů ​​s chronickým selháním ledvin. Pediatr Nephrol 11:280284.

3. Allen D, Fogo A, el-Hayek R, Langhough R, Friedman A (1992) Účinky prodlouženého podávání růstového hormonu u krys s chronickou renální insuficiencí. Pediatr Res 31:406–410.

4. Tönshof B, Tönshof C, Mehls O, Pinkowski J, Blum WF, Heinrich U, Stöver B, Gretz N (1992) Léčba růstovým hormonem u dětí s preterminálním chronickým selháním ledvin: žádný nepříznivý vliv na rychlost glomerulární filtrace. Eur J Pediatr 151:601–607.

5. Maxwell H, Nair DR, Dalton RN, Rigden SP, Rees L (1995) Diferenciální účinky rekombinantního lidského růstového hormonu na rychlost glomerulární filtrace a renální průtok plazmy u chronického selhání ledvin. Pediatr Nephrol 9:458–463.

6. Hafner D, Grund A, Leifheit-Nestler M (2021) Renální účinky růstového hormonu na zdraví a při onemocnění ledvin. Pediatr Nephrol.

7. Zhang H, Zheng Y, Liu L, Fu Q, Li J, Huang Q, Liu H, Deng R, Wang C (2016) Režimy vyhýbání se steroidům nebo jejich vysazení při transplantaci ledvin u dětí: metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií. PLoS ONE 11:e0146523.

8. Wu Y, Cheng W, Yang XD, Xiang B (2013) Růstový hormon zlepšuje růst u dětí po transplantaci ledviny – systémový přehled a metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií. Pediatr Nephrol 28:129–133.

9. Tydén G, Berg U, Reinholt F (1990) Akutní odmítnutí renálního štěpu po léčbě lidským růstovým hormonem. Lancet 336:1455–1456.

10. Broyer M (1996) Výsledky a vedlejší účinky léčby dětí růstovým hormonem po transplantaci ledviny – předběžná zpráva. Pharmacia & Upjohn Studijní skupina. Acta Paediatr Suppl 417:76–79.

11. Lebl J, Šediva A, Frisch H, Riedl S, Balzar E, Krasnicanova H (1999) Lymfocytární podskupiny u příjemců transplantátu ledvin během terapie růstovým hormonem. Endokr Regul 33:3–8

12. Maxwell H, Amlot P, Rees L (2000) Růstový hormon a markery imunitní funkce u dětí po transplantaci ledvin. Pediatr Nephrol 14:473–475.

13. Melk A, Daniel V, Mehls O, Opelz G, Tönshof B (2004) Longitudinální analýza fenotypů T-pomocných buněk u příjemců transplantovaných ledvin, kteří podstupují terapii růstovým hormonem. Transplantace 78:1792–1801.

14. Benfeld M, Vail A, Waldo F, Bucy R, Kohaut E (1997) Vliv rhGH in vitro na dárcovskou specifickou hyporeaktivitu v pediatrické transplantaci. Dětská transplantace 1:90–97

15. Maxwell H, Rees L (1998) Randomizovaná kontrolovaná studie rekombinantního lidského růstového hormonu u předpubertálních a pubertálních příjemců transplantace ledvin. Britská asociace pro dětskou nefrologii. Arch Dis Child 79:481–487.

16. Fine RN, Stablein D (2005) Dlouhodobé používání rekombinantního lidského růstového hormonu u dětských příjemců aloštěpů: zpráva NAPRTCS Transplant Registry. Pediatr Nephrol 20:404–408.

17. Fine RN, Stablein D, Cohen AH, Tejani A, Kohaut E (2002) Rekombinantní lidský růstový hormon po transplantaci ledvin u dětí: randomizovaná kontrolovaná studie NAPRTCS. Kidney Int 62:688-696.

18. Rees L (2016) Léčba růstovým hormonem u dětí s CKD po více než dvou desetiletích praxe. Pediatr Nephrol 31:1421–1435.

19. Maxwell H, Dalton RN, Nair D, Turner C, Saunders AJ, Rigden S, Rees L (1996) Účinky rekombinantního lidského růstového hormonu na renální funkci u dětí po transplantaci ledvin. J Pediatr 128:177– 183.

20. Jagodzinski C, Mueller S, Kluck R, Froede K, Pavicic L, Gellerman J, Mueller D, Querfeld U, Hafner D, Zivicnjak M (2021) Léčba růstovým hormonem v předtransplantačním období je spojena s vynikajícími výsledky po pediatrii transplantaci ledviny. Pediatr Nephrol.

21. Murphy WJ, Longo DL (2000) Růstový hormon jako imunomodulační terapeutické činidlo. Immunol Today 21:211–213.

22. Welniak LA, Sun R, Murphy WJ (2002) Role růstového hormonu ve vývoji a rekonstituci T-buněk. J Leuk Biol 71:381-387.

23. Savino W, Postel-Vinay MC, Smaniotto S, Dardenne M (2002) Brzlík: cílový orgán pro růstový hormon. Scand J Immunol 55:442–452.

24. Savino W, Dardenne M (2010) Pleiotropní modulace funkcí thymu růstovým hormonem: od fyziologie k terapii. Curr Opin Pharmacol 10:434–442.

25. Weigent DA (2011) Vysokomolekulární izoformy růstového hormonu v buňkách imunitního systému. Cell Immunol 271:44–52.

26. Lindboe JB, Langkilde A, Olsen JE, Hansen BR, BR, Petersen J, Andersen O, (2016) Nízká dávka růstového hormonu snižuje zánět u pacientů infikovaných HIV: randomizovaná placebem kontrolovaná studie. Infect Dis (Londýn) 48:829–837.

27. Herasimtschuk A, Hansen B, Langkilde A, Moyle G, Andersen O, Imami N (2013) Nízká dávka růstového hormonu po dobu 40 týdnů indukuje HIV-1-specifické reakce T buněk u pacientů na účinné kombinované antiretrovirové terapii . Clin Exp Immunol 173:444–453.

28. Reynolds CM, Li M, Gray C, Vickers MH (2013) Léčba růstovým hormonem před odstavením zmírňuje zánět makrofágů kostní dřeně u potomků samců potkanů ​​po mateřské podvýživě. PLoS ONE 8:e68262.

29. Dharnidharka VR, Fiorina P, Harmon WE (2014) Transplantace ledvin u dětí. N Engl J Med 371:549-558.

Ryszard Grenda