Část 2: Jak Cistanche pomáhá diabetu 2. typu?

Kliknětetadypro část 1

Další informace:{0}}

3. Výsledky

3.1. Základní charakteristiky

Do prospektivních analýz bylo zahrnuto celkem 967 účastníků (480 mužů, 49,6 procenta) (tabulka 1). V průměru byli účastníci ve věku 63,9 let s BMI 25,07 ± 3,26 kg/m2 na začátku studie. Ve srovnání s těmi, kteří se nevyvíjelichronickýledvinachoroba, incidentchronickýledvinachorobapřípady byly častěji starší a měly vyšší BMI, vyšší hladiny systolického a diastolického krevního tlaku, triglyceridů a sérové ​​kyseliny močové, ale nižší hladiny lipoproteinů s vysokou hustotou, eGFR a PFOS. Mezitím incidentchronickýledvinachorobapřípady s vyšší pravděpodobností trpěly hypertenzí a měly delší trvánícukrovka. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v hladinách PFOA, úrovních fyzické aktivity, vzdělání, pití alkoholu, kouření, hyperlipidémii a rodinné anamnéze nefritidy.

Klikněte na Cistanche UK pro ledviny

3.2. Asociace mezi hladinami PFAS v séru a incidentním chronickým onemocněním ledvin u pacientů s diabetem

Logistické regresní modely odhalily, že každé 1-jednotkové zvýšení ln-transformovaného séra PFOS bylo významně spojeno se sníženímchronickýledvinachorobaúprava incidence pro více kovariát jak v jednotlivých chemických modelech (NEBO: {{0}}.67; 95procentní CI: 0.53, 0.85, tabulka S2) a modely více chemikálií (NEBO: 0,67; 95procentní CI: 0,51, 0,88 v Modelu5, tabulka 2). Mezitím byli všichni účastníci stratifikováni do tří podskupin podle tertilních hladin PFOA a PFOS v séru (T1–T3) a výsledky ukázaly nižší pravděpodobnost incidentu.chronickýledvinachoroba(NEBO: {{0}},57; 95 procent CI: 0,37, 0,87 v Modelu5) v nejvyšším tertilu ve srovnání s prvním tertilem ln- transformované hladiny PFOS v séru (všechny Ptrendy < 0,05="" pro="" pět="" modelů)="" v="" modelech="" s="" více="" chemikáliemi.="" sérová="" pfoa="" však="" nebyla="" významně="" spojena="" s="">chronickýledvinachorobavýskyt mezicukrovkapacientů v modelech s více chemickými látkami (tabulka 2). Navíc penalizovaná regresní analýza LASSO ukázala, že PFOS byl jediným prediktorem incidentuchronickýledvinachoroba(koeficienty {{0}} − 0,055). Spline regresní analýzy navíc nezjistily žádné důkazy o nelineárních souvislostech mezi expozicí PFAS a incidentemchronickýledvinachorobavcukrovkapacientů (P pro nelinearitu {{0}},38 a 0,39 pro PFOA a PFOS, v tomto pořadí; obr. S2).

3.3. Podskupinové analýzy

Stratifikační analýzy (obr. 1) ukázaly, že negativní asociace mezi koncentrací PFOS achronickýledvinachorobaincidence byla pozorována pouze u účastníků s nižšími hladinami eGFR (60–70 ml/min/1,73 m2) a delším trvánímcukrovka(Větší nebo rovno 5 let) na výchozí úrovni (P pro interakci =0.278 a 0.025, v tomto pořadí). Kromě toho byly inverzní asociace pozorovány pouze u mladších jedinců, žen a těch, kteří nikdy nekouřili (P pro interakci=0.017, 0,018 a 0,029, v tomto pořadí, tabulka S3).

3.4. Citlivé analýzy

Další vyloučení subjektů bez údajů o proteinurii na začátku, věku 80 let nebo rovných nebo těch s koncentracemi PFAS nižšími než LOD významně nezměnilo asociaci, ani použití průměrné hodnoty BMI v populaci k přičtení chybějících hodnot BMI. Kromě toho, asociace mezi PFAS achronickýledvinachorobase při použití metody IPW podstatně nelišily. Nicméně pravděpodobnost úrovně PFOS a incidentuchronickýledvinachorobajiž nebyly významné při dalším vyloučení subjektů s výchozí hodnotou eGFR < 70="" ml/min/="" 1,73="" m2="" (t3="" vs.="" t1:="" or:="" 0,80;="" 95procentní="" ci:="" 0,48,="" 1,34,="" tabulka="" s4="" ).="" ačkoli="" asociace="" nedosáhla="" statistické="" významnosti="" po="" vyloučení="" subjektů="" s="" výchozí="" hodnotou="" egfr="">< 70="" ml/min/1,73="" m2="" pravděpodobně="" kvůli="" snížené="" statistické="" síle,="" jedna="" nedávná="" studie="" (jain="" a="" ducatman,="" 2019b)="" odhalila,="" že="" pfas="" sleduje="" distribuce="" ve="" tvaru="" obráceného="" u="" napříč="" různými="" stádia="" glomerulární="" funkce,="" proto="" jsme="" dále="" provedli="" průřezové="" analýzy,="" abychom="" prozkoumali="" potenciální="" souvislosti="" mezi="" pfas="" s="" hladinami="" egfr="">chronickýledvinachorobaprevalence.

3.5. Výchozí koncentrace PFAS v séru podle výchozích podskupin eGFR

Podle výchozích podskupin eGFR mezi 1825 účastníky (954 mužů, 52,3 procenta; průměrný věk: 65,6 let) s dostupnými daty na začátku (obr. S1 a tabulka S5) jsme porovnali střední hladiny PFOS a PFOA. Výsledky ukázaly, že PFOS a PFOA se zvýšily s různými podskupinami eGFR od nejvyšší skupiny (Větší nebo rovno 90 ml/min/1,73 m2) po pátou skupinu (45–60 ml/min/1,73 m2), ale snížily se v nejnižší skupina (eGFR menší nebo rovna 45 ml/min/1,73 m2), takže vykazují distribuci ve tvaru obráceného U (obr. 2 a tabulka S6). Mezitím spline regresní analýzy odhalily, že eGFR byla nelineárně asociována s PFOA i PFOS (P pro nelinearitu=0.0002 a<0.0001, respectively)="" with="" a="" sharp="" decrease="" in="" slope="" for="" the="" level="" of="" egfr="" above="" 70="" ml/="" min/1.73="" m2="" (fig.="">

3.6. Průřezová souvislost mezi sérovým PFAS a prevalencí chronického onemocnění ledvin na počátku studie

Nebyla nalezena žádná významná souvislost mezi sérovým PFAS a prevalencíchronickýledvinachorobajak v jednochemických modelech, tak v modelech více chemických látek. Například kovariančně upravený OR (95% CI) mezi účastníky nejvyššího tertilu PFOA a PFOS v séru je 0,93 (0,64–1,36) a 0 0,89 (0 0,62–1,29), respektive ve srovnání s první tertilní skupinou v modelech s více chemikáliemi (tabulka S7).

4. Diskuze

V této studii jsme pozorovali významnou inverzní souvislost mezi koncentrací PFOS v séru a incidentemchronickýledvinachorobariziko u pacientů scukrovka. Pokud je nám známo, toto je první longitudinální studie zkoumající vztah expozice PFAS k incidentuchronickýledvinachorobariziko mezi jednotlivci scukrovka.

Ačkoli se několik epidemiologických studií zaměřilo na souvislosti mezi expozicí PFAS a rizikemchronickýledvinachoroba, zjištění se v různých studiích lišila a mezi nimi jsou k dispozici vzácné údajecukrovkapacientů. Raná studie od Shankara et al. (2011) uvedli pozitivní souvislosti mezi sérovými hladinami PFOA a PFOS a prevalencíchronickýledvinachorobacož bylo definováno jako eGFR nižší než 60 ml/min/1,73 m2 u dospělých podle National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). Podobně ve studii 1612 dospělých Číňanů žijících v Shenyangu, jejichž hladiny PFAS v séru byly vyšší než v jiných částech Číny, Wang et al. (2019) zjistili pozitivní souvislost mezi PFOS a vyššími šancemichronickýledvinachoroba. Nicméně negativní souvislost mezi PFOA a vyššími šancemi nachronickýledvinachorobabyl také hlášen ve stejnou dobu. Ale opět, nová prospektivní studie provedená u dospělých s prediabetem ukázala, že inverzní asociace mezi výchozími plazmatickými koncentracemi PFAS a měřením eGFR během 14 let sledování (Lin et al., 2021). Pokud jde o studii zkoumající vztah PFAS schronickýledvinachorobakonkrétně mezi osobami scukrovka, byla pouze jedna průřezová studie provedená Conwayem, BN et al. (2018). Pozorovali, že při každém přirozeném logaritmickém zvýšení hladin PFOA nebo PFOS v séru, ty scukrovkapravděpodobnost, že bude mít, se snížila o 8 nebo 20 procentchronickýledvina choroba. Podobně jsme pozorovali významnou inverzní souvislost mezi výchozí hladinou PFOS v séru a incidentemchronickýledvinachorobariziko mezicukrovkapacientů. Zejména Conway, BN a kol. také uvedli průřezovou souvislost mezi koncentrací PFOS v séru a zvýšeným rizikemchronickýledvinachorobamezi necukrovkapacientů, což je v souladu s výsledky z předchozích studií provedených mezi subjekty bez diabetu (Shankar et al., 2011; Stanifer et al., 2018). Tyto výsledky ukázaly, že asociace PFAS schronickýledvinachorobariziko se může lišit osobně s nebo bezcukrovkaa budoucí longitudinální studie budou nezbytné pro vytvoření komplexnějšího obrazu expozice PFAS a rizikachronickýledvinachoroba.

Potenciální mechanismy, kterými PFAS snižuje incidentchronickýledvinachorobariziko mezicukrovkazbývalo prošetřit; jedním vysvětlením tohoto jevu je vysoká kapacita PFAS přenášet kyslík (Hosgood a Nicholson, 2010; Spahn, 1999). Perfluorované uhlovodíky byly použity ke konzervaci sklizené surovinyledvinypro transplantace (Reznik et al., 2008) a nálezy z modelu solitární ledviny u králíků ukázaly, že králíci léčení retrográdním normotermickým perfluorokarbonem měli nižší pokles průměrné eGFR ve srovnání se skupinou bez retrográdní perfuze (Humphreys et al., 2006) . Vzhledem k tomu, že u pacientů s diabetem existuje intrarenální hypoxie (Inoue et al., 2011) a samotná renální hypoxie může dále vést ke špatné prognóze diabetické nefropatie (Friederich-Persson et al., 2013; Mise et al., 2016; Nangaku, 2006 ), zjištění v této studii jsou mechanicky věrohodná kvůli zvýšenému okysličení tkání vyvolanému PFOS. Naše stratifikační analýzy navíc ukázaly, že souvislost mezi koncentrací PFOS achronickýledvinachorobaVýskyt byl pozorován pouze u pacientů s delším trváním (Větším nebo rovným 5 letům).cukrovkaa byla také pozorována hraničně významná interakce mezi expozicí PFOS a trváním DM (P pro interakci=0.025), což naznačuje, že PFOS může vykazovat silnější antihypoxický účinek u pacientů s dlouhodobým trváním

cukrovka. Nicméně krysí mezangiální buňky předem ošetřené vysokým obsahem glukózy a poté dále vystavené PFAS po dobu 24 hodin by mohly zhoršit stupeň oxidačního stresu a zvýšit expresi prozánětlivých markerů (Gong et al., 2019). Experimenty in vitro však nemohou simulovat kapacitu PFAS přenášet kyslík in vivo. Proto je zapotřebí více experimentů in vivo, aby se hledaly mechanické základy vazby mezi PFOS a incidentemchronickýledvinachorobariziko podcukrovkapodmínky.

Tato studie ukázala významnou inverzní asociaci incidentůchronickýledvinachorobas PFOS, ale ne s PFOA, což je v souladu s longitudinální analýzou mezi necukrovkasubjekty komunity v údolí středního Ohia (Dhingra et al., 2016). Přestože předchozí studie nalezly pozitivní souvislosti mezichronickýledvinachorobaa měřené PFOA, tyto průřezové studie mohly trpět obrácenou kauzalitou (Shankar et al., 2011; Watkins et al., 2013). Mezitím byly sérové ​​koncentrace PFOS (medián=12,75 ng/ml) téměř 12krát vyšší než koncentrace PFOA (medián=1,09 ng/ml) v této studii a taková úroveň expozice PFOA je mnohem nižší než v dříve publikovaných studiích založených na zdravotním projektu C8 v Číně (Wang et al., 2019) (medián=6,19 ng/ml) nebo v USA (medián {{12} },91 ng/ml). Kromě toho Beesoon a Martin (2015) a Li. a kol. (2018) odhalili, že poločas rozpadu PFOS je delší než poločas PFOA u lidí, což může do určité míry vysvětlit, že inverzní vztah je výraznější mezi PFOS a incidentem.chronickýledvina chorobariziko u diabetických pacientů. Je však třeba poznamenat, že ačkoli byla v jedné nově publikované prospektivní studii pozorována podobná nevýznamná asociace mezi celkovým PFOA a eGFR, autoři zjistili, že každé zdvojnásobení n-PFOA a Sb-PFOA, dvou izomerů PFOA, bylo spojené s 1,49 (95procentní CI: − 2,97, 0.00) a {{10}},85 (95procentní CI: − 1,58, − 0,12) ml/min /1,73 m2 nižší eGFR, respektive (Lin et al., 2021). Vzato dohromady, ačkoli nulová souvislost mezi hladinou PFOA v séru a incidentemchronickýledvinachorobariziko pozorované v této studii lze částečně vysvětlit rozdílem ve velikosti expozice mezi různými studiemi, je také zapotřebí důkaz o asociacích izomerů PFOA s funkcí ledvin.

Je zajímavé, že jsme zjistili významné interakce mezi expozicí PFOS a pohlavím (P pro interakci=0.018), věkem (P pro interakci=0,017) a kouřením (P pro interakci=0 .029). Konkrétně významná inverzní asociace PFOS a incidentuchronickýledvinachorobariziko bylo pozorováno pouze u žen, mladších jedinců a těch, kteří nikdy nekouřili. V této studii byla hladina PFOS u mužů významně vyšší než u žen (P=0.014), což je v souladu s několika předchozími studiemi provedenými v Číně. Ženy mohou vylučovat PFAS prostřednictvím menstruace, navíc rozdíly v hladinách hormonů mezi muži a ženami mohou také přispět k rozdílům v hladinách PFOS (Jin et al., 2020). Avšak vzhledem k tomu, že do této studie byla zahrnuta starší populace (průměrný věk=63,87 let), může být rozdíl v hladinách PFOS mezi muži a ženami způsoben odlišným příjmem potravy a životními návyky, které mohou být součástí změny spojení mezi PFAS achronickýledvinachorobariziko mezicukrovkapacientů (Jin et al., 2020). Cesty související s věkem přispívají ke změněným renálním výsledkům u starších osob (O'Sullivan et al., 2017) a metaanalýza (Xia et al., 2017) odhalila, že kouření cigaret je nezávislým rizikovým faktorem pro incidenty.chronickýledvinachorobav důsledku toho souvislost mezi úrovněmi PFOS achronickýledvinachorobariziko může být částečně maskováno věkem a kouřením.

Je třeba poznamenat, že inverzní vztah mezi PFOS a incidentemchronický ledvinachorobariziko již nebylo významné po vyloučení subjektů s eGFR< 70="" ml/min/1.73="" m2="" at="" baseline.="" meanwhile,="" one="" latest="" study="" found="" that="" the="" significant="" positive="" correlation="" between="" pfos="" and="" cognitive="" function="" has="" been="" transformed="" into="" a="" significantly="" negative="" correlation="" when="" further="" restricting="" to="" the="" participants="" without="">chronickýledvinachoroba(Park a kol., 2021). Navíc jedna nedávná průřezová studie založená na datech NHANES uvedla vztah ve tvaru obráceného U mezi hladinami PFAS a eGFR (Jain a Ducatman, 2019b). Podobně jsme také zjistili distribuci ve tvaru obráceného U pro PFOA i PFOS mezi subjekty zahrnutými do průřezových analýz. Mezitím kubická spline regrese také odhalila, že hladiny eGFR byly nelineárně spojeny s PFOA i PFOS s prudkým poklesem sklonu pro hladinu eGFR nad ~70 ml/min/1,73 m2. Takový významný nelineární vztah do určité míry naznačuje, že hladiny PFAS v séru se mohou lišit na pozadí různých hladin eGFR, což se také odrazilo ve dvou dalších nedávných studiích (Jain, 2021a, 2021b). Asociace ve tvaru obráceného U mezi koncentracemi perfluoralkyl v séru a stádii eGFR by mohla být připsána změněné rovnováze reabsorpce a sekrece u progresivního onemocnění ledvin ve srovnání se zdravými ledvinami, jak uvádí Jain, RB et al. (2019b). V souladu s tím, ačkoli naše výsledky naznačují, že jedinci s nižšími výchozími hladinami eGFR mají vyšší hladiny PFOS, které mohou hrát antioxidační roli a snížit výskyt incidentuchronickýledvinachorobariziko a negativní souvislost mezi koncentrací PFOS achronickýledvinachorobaincidence zůstala významná při použití metody inverzního vážení pravděpodobnosti, s ohledem na komplexní vztahy mezi koncentracemi PFAS v krvi aledvinafunkce (Jain a Ducatman, 2019a, 2019b; Jain, 2021a), je třeba zjištění dále ověřit v budoucích prospektivních studiích s větší velikostí vzorku. Přesto nemůžeme vyloučit možnost opačné kauzality, takže pro definitivní interpretaci našich výsledků budou nutné replikační studie.

Hlavní výhodou této studie je prozkoumat souvislost mezi PFAS a incidentemchronickýledvinachorobariziko mezicukrovkapacientů, kteří byli sledováni téměř 10 let s prospektivním designem. V této studii však existuje několik omezení. Nejprve jsme provedli pouze jedno měření sérových koncentrací PFAS na začátku studie. Za druhé, stanovili jsme pouze hladiny PFOS a PFOA a dále jsme se nerozšířili na rozsáhlejší panel PFAS a strukturních izomerů PFAS. Konečně, multivariační model selhal při úpravě na výchozí mikroalbuminurii, která často předchází poklesu eGFR. Také jsme nesbírali data o albuminu a nebyli jsme schopni upravit pro albumin, který byl uváděn jako hlavní proteinový nosič pro mnoho PFAS s dlouhým řetězcem včetně PFOS a PFOA (Forsthuber et al., 2020). Kromě toho jsme neupravili poměr albumin-kreatinin, o kterém bylo zjištěno, že je negativně spojen s koncentracemi PFAA ve všech fázích glomerulární funkce na základě údajů NHANES v nedávné studii (Jain a Ducatman, 2019a).

5. Závěry

Závěrem jsme našli neočekávaný prospektivní důkaz významné negativní asociace mezi koncentracemi PFOS v séru a incidentemchronickýledvinachorobariziko u pacientů scukrovkazejména u pacientů s výchozími hladinami eGFR pod 70 ml/min/1,73 m2. Při interpretaci zjištění této jediné studie však musíme být velmi opatrní, zejména vzhledem ke složitosti vztahu mezi nimiledvinafunkce a koncentrace PFAS v séru, je zapotřebí více výzkumů, které zopakují naše zjištění a objasní možné mechanismy.

6. Reference

Zdroj pochází od Zhaoyang Li et, al on Ecotoxicology and Environmental Safety 229 (2022) 113060.