NMDAR obsahující GluN2B a GluN2A se odlišně podílejí na destabilizaci a restabilizaci extinkční paměti během rekonsolidace

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Andressa Radiske1, Maria CarolinaGonzalez1,2, DianaA. Nôga1, Janine I. Rossato1,3, Lia RM Bevilaqua1 & Martín Cammarota1*

1Laboratoř pro výzkum paměti, Brain Institute, Federal University of Rio Grande do Norte, Av. Nascimento de Castro 2155, Natal, RN 59056-450, Brazílie.

2Edmond a Lily Safra International Institute of Neuroscience, Av. Alberto Santos Dumont 1560, Macaiba, RN 59280‑000, Brazílie.

3Katedra fyziologie, Federal University of Rio Grande do Norte, Av. Senátor Salgado Filho 3000, Natal, RN 59064-741, Brazílie.

Extinkční paměť destabilizovaná vyvoláním je restabilizována prostřednictvím mTOR-dependentní rekonsolidace v hipokampu, ale upstream cesty řídící tyto procesy zůstávají neznámé. Hippokampální NMDAR řídí lokální syntézu proteinů prostřednictvím signalizace mTOR a mohou řídit udržování aktivní paměti. Zjistili jsme, že u dospělých samců potkanů ​​kmene Wistar intra dorzální-CA1 podání neselektivního antagonisty NMDAR AP5 nebo antagonisty NMDAR TCN201 obsahujícího podjednotku GluN2A po sestupném inhibičním vyhýbání se vyhynutí (SDIA) narušilo paměťovou paměť vyhasnutí a způsobilo Obnova paměti SDIA. Naopak, podání AP5 nebo antagonisty NMDAR RO25-6981 obsahujícího podjednotku GluN2B nemělo žádný vliv na vybavování nebo retenci extinkční paměti jako takové, ale bránilo obnově vyhýbací reakce vyvolané intra -CA1 infuze inhibitoru mTOR rapamycinu. Naše výsledky naznačují, že NMDAR obsahující GluN2B jsou nezbytné pro destabilizaci paměti extinkce, zatímco NMDAR obsahující GluN2A se podílejí na její restabilizaci, a naznačují, že farmakologická modulace stavu relativní aktivace těchto podtypů receptorů kolem okamžiku vyvolání paměti extinkce může regulovat dominanci. extinkční paměti přes původní paměťovou stopu.

cistanche přínos: zlepšení paměti

Recall reaktivuje vzpomínky, které leží ladem a mohou ovlivnit jejich sílu a odolnost. Když je vyvolána jediná krátká re-prezentace podmíněného podnětu v nepřítomnosti nepodmíněného podnětu, může vyvolání destabilizovat dobře konsolidované vzpomínky, které pak musí podstoupit rekonsolidaci závislou na syntéze proteinů, aby přetrvávaly. Naopak opakující se nezesílené události vzpomínání mohou vyvolat extinkci, proces závislý na syntéze proteinů, který generuje novou paměť, která brání té původní v pokračování v řízení chování. Pozoruhodné je, že extinkční paměť může také znovu vstoupit do fáze nestability po vyvolání a musí být znovu konsolidována, aby si udržela svou dominanci nad vyhaslou původní stopou1,2. V případě strachem motivovaného vyhýbání se vyžaduje rekonsolidace extinkční paměti expresi BDNF závislou na mTOR v dorzálním hipokampu3,4, ale upstream cesty řídící tento proces zůstávají do značné míry neznámé.

Receptory kyseliny N-methyl-D-asparagové (NMDAR) jsou heterotetramerní ionotropní receptory tvořené společným sestavením sedmi podjednotek (GluN1, GluN2A-D a GluN3A-B), které zprostředkovávají Ca2 plus -permeabilní složku glutamátergní neurotransmise. Většina nativních NMDAR obsahuje dvě povinné podjednotky GluN1 a dvě podjednotky GluN2, které propůjčují podtypům NMDAR charakteristické vlastnosti kanálu, vazby ligandu a signalizace a umožňují jim plnit specifické fyziologické funkce. Zejména NMDAR obsahující GluN2A a GluN2B řídí obousměrnou synaptickou plasticitu5, hrají klíčovou roli při konsolidaci a zániku paměti6,7 a jsou základem destabilizace a restabilizace různých typů paměti během rekonsolidace8–13. Zde jsme analyzovali, zda jsou hipokampální NMDAR nezbytné pro rekonsolidaci paměti extinkce tím, že jsme vyhodnotili účinek intradorzálního podání CA1 antagonistů NMDAR nespecifických pro podjednotku a pro podjednotku v různých časových bodech kolem okamžiku vyhýbání se inhibici ( SDIA) vyvolání paměti zániku.

Obrázek 1. Blokáda NMDAR po opětovném vyvolání brání zániku paměti SDIA a vyvolává obnovu paměti SDIA. (a) Zvířata byla trénována v SDIA (TR; 0,4 mA/2 s) a počínaje 24 hodinami byla podrobena jednomu dennímu testu extinkce po dobu 5 po sobě jdoucích dnů. Dvacet čtyři hodin po poslední zkoušce extinkčního tréninku byla SDIA extinkční paměť reaktivována (RA) a 5 minut poté byla zvířatům podána bilaterální intradorzální CA1 infuze vehikula (VEH; 1 procento DMSO ve fyziologickém roztoku) nebo NMDAR antagonista AP5 (5 ug/strana). Retence byla hodnocena 1 den a 7 dní později (test). (b) Zvířata byla léčena jako v A kromě toho, že dostávala intra-CA1 infuze VEH nebo AP5 6h po RA. (c) Zvířata byla ošetřena jako v A, kromě toho, že RA byla vynechána (žádná RA). (d) Se zvířaty bylo zacházeno jako v A, ale skupina z nich dostala VEH nebo AP5 5 min po pseudoreaktivační extinkční relaci (pRA) provedené v tréninkovém boxu SDIA upraveném tak, aby byl neaverzivní (NA ) pro zvířata trénovaná SDIA (testovací latence v SDIA: Medián=162 s; IQR=74–244,5 s; testovací latence v NA: Medián: 10 s; IQR=7,5–17,5 s; U=3.00, p=0.0003, SDIA vs. NA v testu Mann–Whitney). Neaverzivní box byl rozměrově podobný tréninkovému zařízení SDIA, ale byl natřen šedou barvou a vyvýšená plošina byla vyrobena z průhledného plexiskla místo dřeva. Data jsou vyjádřena jako medián ± IQR. (***) str<0.001 versus="" veh="" in="" mann–whitney="" test;="" n="10–12" animals="" per="">

cistanche tubulosa přínos: zlepšení paměti

Výsledek

Post-recall intra-CA1 podání podjednotkového antagonisty NMDAR AP5 brání SDIA extinkční paměti a indukuje obnovu SDIA paměti.

Abychom mohli studovat roli hipokampálních NMDAR při opětovné konsolidaci paměti zániku, nejprve jsme trénovali dospělé samce potkanů ​​Wistar v jednom pokusu s potlačením inhibičního vyhýbání se (SDIA; 0.4 mA/2 s foot šok), což je učení úkol, který navozuje dlouhotrvající vyhýbavou paměť motivovanou strachem závislou na hippocampu14,15 a poté, počínaje jednodenním po tréninku, jsme zvířata znovu vystavili tréninkovému zařízení SDIA bez šoku do nohy jednou denně po dobu 5 po sobě jdoucích dnů. Tento postup generuje paměť vyhasnutí SDIA závislou na hippocampu16–18 odolnou vůči spontánnímu zotavení, obnově a obnovení1,3. Dvacet čtyři hodin po poslední zkoušce extinkčního tréninku jsme zvířata podrobili reaktivační relaci extinkční paměti (RA) a o 5 minut nebo 6 hodin později dostali bilaterální intradorzální CA1 infuze vehikula (VEH; 1 procento DMSO ve fyziologickém roztoku) nebo podjednotkově specifický NMDAR antagonista D(-)-2-amino-5-fosfonopentanová kyselina (AP5; 5 ug/strana). Retence byla hodnocena dvakrát, 1 den a 7 dní po RA. Zjistili jsme, že AP5 narušil uchování paměti extinkce SDIA a obnovil odpověď SDIA, když byl injikován 5 minut, ale ne 6 hodin po RA (obr. 1a, b, 1 den po RA: U=1, str.<0.0001, veh="" vs="" ap5;="" 7="" days="" after="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" ap5="" 5="" min="" after="" ra="" in="" mann–whitney="" test).="" ap5="" did="" not="" affect="" sdia="" extinction="" memory="" when="" given="" 24="" h="" after="" the="" last="" extinction="" training="" trial="" in="" the="" absence="" of="" ra="" (fig.="" 1c)="" or="" when="" administered="" 5="" min="" after="" a="" pseudo-ra="" session="" carried="" out="" in="" a="" non-aversive="" training="" box="" (fig.="" 1d,="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" ap5;="" pra:="" u="42.50," p="0.5875," veh="" vs="" ap5="" in="" mann–whitney="">

Podání podjednotkového antagonisty NMDAR AP5 před recall intra-CA1 neovlivňuje expresi nebo retenci extinkční paměti SDIA, ale brzdí amnesický účinek blokátorů rekonsolidace.

Abychom vyhodnotili účinek pre-recall hipokampální inhibice NMDAR na paměť extinkce SDIA, podrobili jsme zvířata trénovaná SDIA výše popsanému extinkčnímu protokolu. Dvacet čtyři hodin po poslední zkoušce extinkce byla zvířatům podána bilaterální intradorzální CA1 infuze VEH nebo AP5 a 20 min později byla podrobena RA. Zjistili jsme, že pre-RA AP5 neovlivnil vybavování paměti nebo retenci SDIA extinkcí (obr. 2a), ale bránil obnovení vyhýbání se indukovanému post-RA intra-CA1 podáním rapamycinu (RAP; 0,02 µg/strana), inhibitoru savčí cíl RAP (mTOR), kinázy, která reguluje syntézu synaptických proteinů prostřednictvím fosforylace eukaryotického iniciačního faktoru 4E-vazebného proteinu 1 a p70 ribozomální S6 kinázy19 a je nutná pro obnovu paměti extinkce SDIA v hippocampu4 (obr. 2b, 1 den) po RA: U=0, str<0.0001, veh="" vs="" rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" rap="" in="" mann–="" whitney="" test;="" fig.="" 2c,="" 1="" day="" after="" ra:="" h="17.73," p="0.0005;"><0.01 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ap5+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ap5+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="17.74," p="0.0005;"><0.01 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ap5+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ap5+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" at="" the="" dose="" used="" in="" our="" experiments,="" ap5="" did="" not="" affect="" sdia="" memory="" recall="" (fig.="">

výhody doplňku cistanche:zlepšit paměť

Obrázek 2. Blokáda NMDAR před vyvoláním neovlivňuje paměť extinkce SDIA, ale brání amnesickému účinku inhibice rekonsolidace. (a) Zvířata byla trénována v SDIA (TR; 0,4 mA/2 s) a počínaje 24 hodinami byla podrobena jednomu dennímu testu extinkce po dobu 5 po sobě jdoucích dnů. Jeden den po posledním pokusu s nácvikem extinkce byla zvířatům podána bilaterální intra-CA1 infuze vehikula (VEH; 1 procento DMSO ve fyziologickém roztoku) nebo antagonisty NMDAR AP5 (5 µg/strana) a 20 min poté SDIA extinkční paměť byla znovu aktivována (RA). Retence byla hodnocena 1 den a 7 dní později (test). (b) Zvířata byla léčena jako v A kromě toho, že dostávala intra-CA1 infuze VEH nebo rapamycinu (RAP; 0,02 ug/strana), inhibitoru savčího cíle RAP (mTOR) 5 minut po RA. (c) Zvířata byla ošetřena jako v A a 5 minut po RA jim byly podány bilaterální intradorzální CA1 infuze VEH nebo RAP. (d) Zvířata vyškolená v SDIA obdržela bilaterální intra-CA1 infuze VEH nebo AP5 jeden den po tréninku a 20 minut později byla podrobena testu zachování paměti SDIA. Data jsou vyjádřena jako medián ± IQR. (**) str<0.01, (***)=""><0.001 versus="" veh="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="9–12" animals="" per="">

Hippokampální NMDAR obsahující GluN2B zprostředkovávají destabilizaci paměti extinkce SDIA během vyvolání, zatímco NMDAR obsahující GluN2A jsou nezbytné pro konsolidaci paměti extinkce SDIA.

NMDAR obsahující GluN2A a GluN2B regulují různé buněčné události v amygdale během rekonsolidace paměti strachu, řízení fází restabilizace a destabilizace13,20. Proto, protože naše výsledky s AP5 jsou v souladu s dvojí rolí hipokampálního NMDAR při opětovné konsolidaci paměti extinkce, analyzovali jsme, zda NMDAR obsahující GluN2A a NMDAR obsahující GluN2B také zprostředkovává restabilizaci a destabilizaci extinkční paměti SDIA odlišně. Abychom vyhodnotili zapojení těchto dvou podtypů NMDAR do restabilizace extinkční paměti, podrobili jsme zvířata vycvičená SDIA protokolu o extinci SDIA, jak je popsáno výše. Jeden den po posledním extinkčním tréninku byla paměť extinkce SDIA reaktivována a o 5 minut později byla zvířatům podána bilaterální intraorální CA1 infuze VEH, antagonisty NMDAR RO25-6981 obsahujícího GluN2B (RO; 2,5 µg/strana), nebo antagonistu NMDAR TCN201 obsahujícího GluN2A (TCN; 0,05 ug/strana). Jak je vidět na obr. 3, TCN, ale ne RO, narušilo retenci extinkční paměti a vyvolalo obnovu paměti SDIA 1 den a 7 dní po RA (obr. 3a, 1 den po RA: H=20.10 , str<0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.01 for="" ro="" vs="" tcn;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="21.51,"><0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.001 for="" ro="" vs="" tcn="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="">

Zvířata trénovaná na SDIA. Neaverzivní box byl rozměrově podobný tréninkovému zařízení SDIA, ale byl natřen šedou barvou a vyvýšená plošina byla vyrobena z průhledného plexiskla místo dřeva. Data jsou vyjádřena jako medián ± IQR. (***) str<0.001 versus="" veh="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="10–12" animals="" per="">

RO ani TCN neovlivnily uchování paměti extinkce, když byly podány 24 hodin po poslední zkoušce extinkčního tréninku v nepřítomnosti RA (obr. 3b) nebo když byly podány 5 minut po pseudo-RA sezení provedené v neaverzivním tréninkovém boxu (obr. 3c, RA: H=19.30, s<0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.01 for="" ro="" vs="" tcn;="" pra:="" h="2.006," p="0.3667" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" we="" next="" evaluated="" whether="" glun2b="" and="" glun2a-containing="" nmdar="" mediate="" sdia="" extinction="" memory="" destabilization.="" to="" that="" end,="" sdia-trained="" animals="" were="" submitted="" to="" the="" sdia="" extinction="" protocol,="" and="" 24="" h="" after="" the="" last="" extinction="" training="" trial="" received="" bilateral="" intra-dorsal="" ca1="" infusions="" of="" veh,="" ro,="" or="" tcn.="" sdia="" extinction="" memory="" was="" reactivated="" 20="" min="" after="" the="" injections="" and="" 5="" min="" thereafter="" the="" animals="" received="" veh="" or="" rap="" in="" dorsal="" ca1.="" retention="" was="" assessed="" 24="" h="" post-ra.="" tcn="" did="" not="" affect="" extinction="" memory="" recall="" 20="" min="" post-injection="" but="" tcn,="" rap,="" and="" tcn+rap="" impaired="" sdia="" extinction="" memory="" retention="" 1="" day="" and="" 7="" days="" after="" ra,="" causing="" the="" reappearance="" of="" the="" sdia="" response="" (fig.="" 4a,="" 1="" day="" after="" ra:="" h="20.65," p="0.0001;"><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.001 for="" veh+veh="" vs="" tcn+veh,=""><0.05 for="" veh+veh="" vs="" tcn+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="19.96," p="0.0002;"><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+veh="" vs="" tcn+veh,=""><0.01 for="" veh+veh="" vs="" tcn+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="">

RO neovlivnila ani vybavování paměti extinkce 20 minut po injekci, ale sama o sobě neměla žádný vliv na retenci a blokovala obnovu vyhýbání se vyvolané podáním RAP po RA (obr. 4b, 1 den po RA: H=21 .18, str<0.0001;><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ro+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ro+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="22.77,"><0.0001;><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ro+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ro+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" neither="" ro="" nor="" tcn="" affected="" sdia="" memory="" recall="" or="" locomotor="" activity="" when="" given="" in="" dorsal="" ca1="" 20="" min="" before="" an="" sdia="" memory="" retention="" test="" (fig.="" 4c)="" or="" a="" 5="" min-long="" free-exploration="" session="" in="" an="" open-field="" arena,="" respectively="" (fig.="" 4d;="" f(8,="" 92)="1.710," p="0.1065" for="" interaction;="" f(2,="" 23)="0.02170," p="0.9786" for="" treatment="" effect;="" f(4,="" 92)="50.11,"><0.0001 for="" time="" effect="" in="" two-way="" rm="">

posiluje paměťový cistanche extrakt

Diskuse

Naše zjištění potvrzují, že extinkční učení nevymazává paměť SDIA, ale vytváří novou stopu, která s ní soutěží o ovládání chování, a potvrzuje, že paměť vyhasínání SDIA vstupuje do fáze nestability, když je vyvolána a musí být znovu stabilizována pomocí opětovné konsolidace, aby byla naučená vyhýbací reakce inhibována. Důležité je, že naše data ukazují, že destabilizace a restabilizace extinkční paměti SDIA vyžaduje aktivaci hipokampálních NMDAR a naznačují, že podtypy NMDAR obsahující GluN2B a GluN2A jsou v těchto procesech rozdílně zapojeny.

Obrázek 4. GluN2B-NMDAR jsou vyžadovány pro destabilizaci extinkční paměti SDIA. (a) Zvířata byla trénována v SDIA (TR; 0,4 mA/2 s) a počínaje 24 hodinami byla podrobena jednomu dennímu testu extinkce po dobu 5 po sobě jdoucích dnů. Jeden den po posledním pokusu zaměřeném na extinkci byla zvířatům podána bilaterální intra-CA1 infuze vehikula (VEH; {{10}},1 procenta DMSO ve fyziologickém roztoku) nebo antagonisty NMDAR TCN2 obsahujícího GluN2A{{20} }1 (TCN; 0,05 ug/strana) a o 20 minut později byla znovu aktivována extinkční paměť SDIA (RA). Pět minut po RA dostali potkani bilaterální intradorzální CA1 infuze VEH nebo rapamycinu (RAP; 0,02 ug/strana), inhibitoru savčího cíle RAP (mTOR). Retence byla hodnocena 1 den a 7 dní později (test). (b) Zvířata byla ošetřena jako v A kromě toho, že 20 minut před RA jim byla podána bilaterální intra-CA1 infuze VEH nebo antagonisty NMDAR RO25-6981 obsahujícího GluN2B (RO; 2,5 ug/strana). (c) Zvířata vyškolená v SDIA obdržela bilaterální intra-CA1 infuze VEH, RO nebo TCN jeden den po tréninku a 20 minut později byla podrobena testu zachování paměti SDIA. (d) Zvířata obdržela bilaterální intradorzální CA1 infuze VEH, TCN nebo RO a o 20 minut později byla podrobena 5 minut dlouhému průzkumu arény v otevřeném poli ke stanovení lokomotorické aktivity. Reprezentativní stopy ukazují lokomotorickou aktivitu od potkanů, které dostaly VEH, TCN nebo RO. Data jsou vyjádřena jako medián ± IQR nebo průměr ± SEM. (*) str<0.05, (**)=""><0.01, (***)=""><0.001 versus="" veh="" in="" dunn'multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="9–13" animals="" per="">

Toto tvrzení je založeno na experimentech, které ukazují, že infuze AP5 a TCN, ale nikoli RO, poškodila trvale uchování extinkční paměti a vyvolala obnovení vyhýbání se časově závislým způsobem, zatímco podání AP5 a RO před stažením, ale ne TCN, učinil reaktivovanou extinkční paměť odolnou vůči amnézii způsobené inhibicí mTOR. Naše závěry jsou dále podpořeny skutečností, že ani AP5, ani TCN neovlivnily extinkční paměť, když byla její reaktivace vynechána nebo když byly podány po prozkoumání neaverzního prostředí, a také výsledky ukazující, že infuze AP5, TCN před vyvoláním a RO nemělo žádný vliv na paměť SDIA.

Naše data navíc souhlasí se zprávami, že podávání antagonistů NMDAR, které nejsou selektivní na podjednotku nebo GluN2B-selektivní, zabraňuje kontextové aktualizaci paměti strachu10,21 a další ukazují, že destabilizované paměti vyžadují upregulaci NMDAR obsahující GluN2A, aby znovu získaly stabilitu a přetrvávaly13,22, 23. Milton a spolupracovníci13 připisovali rozdílné zapojení NMDAR obsahujících GluN2B a GluN2A do destabilizace a restabilizace rekonsolidačních pamětí skutečnosti, že GluN2B-NMDAR regulují aktivační stav systému degradace proteinů, který moduluje labilitu paměti24, zatímco GluN2A-NMDAR podporují fosforyci CREB25 dlouhodobé potenciace26, které jsou spojeny s překódováním a udržováním paměti27–29.

Psychoterapeutické intervence založené na extinkci paměti jsou zpočátku účinné při snižování exacerbovaného vzpomínání na traumatické události, které postihují pacienty s posttraumatickou stresovou poruchou (PTSD). Příznaky PTSD se však po ukončení psychoterapie obvykle spontánně nebo v důsledku neočekávaných spouštěčů vrátí. Většina výzkumů psychofarmakologie vymírání se proto točila kolem hledání nástrojů ke zlepšení učení o vymírání, založeného na předpokladu, že by to mohlo zabránit obnově strachu. Protože bylo opakovaně prokázáno, že blokáda NMDAR zhoršuje udržení extinkce, zatímco posílení funkce NMDAR usnadňuje vyhynutí strachu u experimentálních zvířat30–33, NMDAR se v tomto podniku dostaly do centra pozornosti. V tomto ohledu bylo hlášeno, že parciální agonista NMDAR d-cykloserin (DCS) zvyšuje účinky expoziční terapie34–36, ačkoli dostupné údaje nejsou jednoznačné37,38 a experimentální zvířata, stejně jako lidé léčeni DCS během učení o vymírání, ukazují podstatné zotavení naučeného strachu, což naznačuje, že DCS nemusí zabránit relapsu PTSD39–42. Tyto studie spolu s několika dalšími naznačují, že vymírání může být skutečně modulováno drogami, ale ne trvale43–45.

Naše zjištění, že paměť SDIA je stále schopna převzít kontrolu nad chováním poté, co prošla procedurou extinkce, která generuje paměť extinkce odolnou vůči spontánnímu zotavení, obnově a obnovení, ale citlivá na destabilizaci závislou na GluN2B obsahující GluN2B, naznačují, že je to toto destabilizace, která umožňuje znovuobjevení vyhýbání se, a vede nás k návrhu, že blokátory těchto receptorů by mohly být vhodnými nástroji k prevenci relapsu PTSD. Zde je důležité zdůraznit, že destabilizace paměti může být výsledkem nejen explicitního vybavování, ale také vystavení jemným signálům a podnětům, které nejsou schopny vyvolat rozeznatelné behaviorální reakce46. Kromě toho je důležité vzít v úvahu, že kvůli místním předpisům pro ustájení zvířat a omezením v zařízení byly naše experimenty prováděny výhradně na dospělých samcích potkanů, ačkoli byly hlášeny rozdíly v endogenní modulaci NMDAR a složení podjednotek související s pohlavím a věkem47–49, ženy jsou dvakrát vyšší pravděpodobnost rozvoje PTSD než u mužů50,51 a léčba PTSD u dětí může vyžadovat odlišný terapeutický přístup52,53.

cistanche doplněk: zlepšení paměti

Reference

1. Rossato, JI, Bevilaqua, LR, Izquierdo, I., Medina, JH & Cammarota, M. Retrieval vyvolává opětovné upevnění paměti vyhasínání strachu. Proč. Natl. Akad. Sci. USA 107, 21801–21805 (2010).

2. Garcia-Delatorre, P., Rodríguez-Ortiz, CJ, Balderas, I. & Bermúdez-Rattoni, F. Diferenční participace temporálních struktur na konsolidaci a znovuupevnění zániku averze k chuti. Eur. J. Neurosci. 32, 1018–1023 (2010).

3. Radiske, A. a kol. Požadavek na BDNF při opětovné konsolidaci vyhynutí strachu. J. Neurosci. 35, 657 – 6574 (2015).

4. Radiske, A. a kol. Inhibice mTOR narušuje znovukonsolidaci extinkční paměti. Učit se. Mem. 28, 1–6 (2021).

5. Rebola, N., Srikumar, BN & Mulle, C. Synaptická plasticita NMDA receptorů závislá na aktivitě. J. Physiol. 588, 93–99 (2010).

6. Morris, RG NMDA receptory a paměťové kódování. Neurofarmakologie 74, 32–40 (2013).

7. Radulovic, J., Ren, LY & Gao, C. Signalizace podjednotky N-methyl D-aspartátového receptoru při vyhynutí strachu. Psychofarmakologie 236, 239–250 (2019).

8. Przybyslawski, J. & Sara, SJ Rekonsolidace paměti po její reaktivaci. Chovej se. Brain Res. 84, 241-246 (1997).

9. Sadler, R., Herzig, V. & Schmidt, WJ Opakovaná léčba antagonistou NMDA MK-801 narušuje znovuupevnění paměti pro preferenci místa podmíněného amfetaminem. Chovej se. Pharmacol. 18, 699-703 (2007).

10. Ben Mamou, C., Gamache, K. & Nader, K. NMDA receptory jsou rozhodující pro uvolnění konsolidovaných vzpomínek na sluchový strach. Nat. Neurosci. 9, 1237-1239 (2006).

11. Lopez, J., Gamache, K., Schneider, R. & Nader, K. Vyhledávání paměti vyžaduje pokračující syntézu proteinů a transport AMPA receptoru zprostředkovaný aktivitou NMDA receptoru. J. Neurosci. 35, 2465–2475 (2015).

12. Finnie, PS & Nader, K. Úloha mechanismů metaplasticity při regulaci destabilizace a rekonsolidace paměti. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 1667–1707 (2012).

13. Milton, AL a kol. Dvojitá disociace požadavku na NMDA receptory obsahující GluN2B a GluN2A při destabilizaci a restabilizaci rekonsolidační paměti. J. Neurosci. 33, 1109–1115 (2013).

14. Bernabeu, R. a kol. Na učení specifické, časově závislé zvýšení vazby [3H]forbolbutyrátu na proteinkinázu C ve vybraných oblastech krysího mozku. Brain Res. 685, 163-168 (1995).

15. Paratcha, G. a kol. Zapojení hipokampální izoformy PKCbetaI v rané fázi tvorby paměti inhibičního vyhýbavého učení. Brain Res. 855, 199-205 (2000).

16. Cammarota, M. a kol. Vztah mezi krátkodobou a dlouhodobou pamětí a krátkodobým a dlouhodobým vymíráním. Neurobiol. Učit se. Mem. 84, 25-32 (2005).

17. Rossato, JI a kol. O účasti hippocampu p38 mitogenem aktivované proteinkinázy na zániku a opětovném získání inhibiční vyhýbavé paměti. Neuroscience 143, 15–23 (2006).

18. Bonini, JS a kol. Histamin usnadňuje konsolidaci vyhynutí strachu. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1209–1217 (2011).

19. Hay, N. & Sonenberg, N. Proti proudu a po proudu od mTOR. Genes Dev. 18, 1926–1945 (2004).

20. Holehonnur, R. a kol. Zvýšení poměru GluN2A/GluN2B v neuronech myší bazální a laterální amygdaly inhibuje modifikaci existující stopy paměti strachu. J. Neurosci. 36, 9490–9504 (2016).

21. Haubrich, J. a kol. Rekonsolidace umožňuje, aby byla paměť strachu aktualizována na méně averzivní úroveň prostřednictvím začlenění apetitivních informací. Neuropsychopharmacology 40, 315–326 (2015).

22. Wells, AM a kol. Příspěvek SFK-zprostředkované signální dráhy v dorzálním hipokampu k rekonsolidaci kokainové paměti u potkanů. Neuropsychopharmacology 41, 675–685 (2016).

23. Hafenbreidel, M., Rafa Todd, C. & Mueller, D. Infralimbické NMDA receptory obsahující GluN2A modulují rekonsolidaci paměti samoadministrace kokainu. Neuropsychopharmacology 42, 1113–1125 (2017).

24. Lee, JL Rekonsolidace paměti zprostředkovává posílení vzpomínek dalším učením. Nat. Neurosci. 11, 1264–1266 (2008).

25. Hardingham, GE & Bading, H. Vazba extrasynaptických NMDA receptorů na CREB uzavírací dráhu je vývojově regulována. Biochim. Biophys. Acta 1600, 148–153 (2002).

26. Liu, L. a kol. Role podtypů NMDA receptorů v řízení směru hipokampální synaptické plasticity. Science 304, 1021–1024 (2004).

27. Mamiya, N. a kol. Aktivace genové exprese specifická pro oblast mozku nutná pro opětovné konsolidaci a zánik kontextové paměti strachu. J. Neurosci. 29, 402–413 (2009).

28. Clarke, JR, Cammarota, M., Gruart, A., Izquierdo, I. & Delgado-Garcia, JM Plastické modifikace vyvolané zpracováním paměti rozpoznáváním objektů. Proč. Natl. Akad. Sci. USA 107, 2652–2657 (2010).

29. Okubo-Suzuki, R. a kol. Frekvenčně specifické stimulace vyvolávají u volně se pohybujících potkanů ​​opětovné utužení dlouhodobé potenciace. Mol. Mozek 9, 36 (2016).

30. Falls, WA, Miserendino, MJ & Davis, M. Vyhasnutí strachem potencovaného úleku: blokáda infuzí antagonisty NMDA do amygdaly. J. Neurosci. 12, 854 – 863 (1992).

31. Burgos-Robles, A., Vidal-Gonzalez, I., Santini, E. & Quirk, GJ Konsolidace vyhynutí strachu vyžaduje prasknutí závislé na NMDA receptoru ve ventromediálním prefrontálním kortexu. Neuron 53, 871-880 (2007).

32. Lee, JL, Milton, AL & Everitt, BJ Rekonsolidace a zánik podmíněného strachu: inhibice a potenciace. J. Neurosci. 26, 10051–10056 (2006).

33. Walker, DL, Ressler, KJ, Lu, KT & Davis, M. Usnadnění podmíněného zániku strachu systémovým podáváním nebo intraamygdalovými infuzemi D-cykloserinu, jak bylo hodnoceno strachem potencovaným úlekem u potkanů. J. Neurosci. 22, 2343-2351 (2002).

34. Heresco-Levy, U. et al. Placebem kontrolovaná studie D-cykloserinu přidaného ke konvenčním neuroleptikům, olanzapinu nebo risperidonu u schizofrenie. Dopoledne. J. Psych. 159, 480-482 (2002).

35. Difede, J. a kol. D-cykloserin augmentace expoziční terapie pro posttraumatickou stresovou poruchu: pilotní randomizovaná klinická studie. Neuropsychopharmacology 39, 1052–1058 (2014).

36. Rodrigues, H. a kol. Zvyšuje D-cykloserin expoziční terapii úzkostných poruch u lidí? Metaanalýza. PLoS ONE 9, e93519 (2014).

37. Davis, M. NMDA receptory a zánik strachu: důsledky pro kognitivně behaviorální terapii. Dialogy Clin. Neurosci. 13, 463–474 (2011).

38. Tart, CD a kol. Rozšíření expoziční terapie o podávání D-cykloserinu po sezení. J. Psychiatr. Res. 47, 168–174 (2013).

39. Woods, AM & Bouton, ME D-cykloserin usnadňuje zánik, ale neeliminuje obnovu podmíněné emocionální reakce. Chovej se. Neurosci. 120, 1159–1162 (2006).

40. Guastella, AJ, Lovibond, PF, Dadds, MR, Mitchell, P. & Richardson, RA randomizovaná kontrolovaná studie účinku D-cykloserinu na vymírání a podmiňování strachu u lidí. Chovej se. Res. Ter. 45, 663-672 (2007).

41. Mickley, GA a kol. Akutní, ale ne chronická expozice d-cykloserinu usnadňuje zánik a moduluje spontánní obnovení podmíněné averze k chuti. Physiol. Chovej se. 105, 417–427 (2012).

42. Hofmann, SG a kol. Účinek d-cykloserinu na trénink vyhasínání strachu u dospělých se sociální úzkostnou poruchou. PLoS ONE 14, e0223729 (2019).

43. Fitzgerald, PJ, Seemann, JR & Maren, S. Lze vymírání strachu posílit? Přehled farmakologických a behaviorálních nálezů. Brain Res. Býk. 105, 46–60 (2014).

44. Goode, TD, Holloway-Erickson, CM & Maren, S. Vyhynutí poté, co reaktivace paměti strachu nedokáže eliminovat obnovu u krys. Neurobiol. Učit se. Mem. 142, 41–47 (2017).

45. Chalkia, A. a kol. Žádné trvalé zeslabení vzpomínek strachu u lidí: Registrovaná replikace účinku reaktivace-zániku. Cortex 129, 496–509 (2020).

46. ​​Gisquet-Verrier, P. & Riccio, DC Účinky reaktivace paměti nezávislé na opětovné konsolidaci. Učit se. Mem. 19, 401–409 (2012).

47. Hönack, D. & Löscher, W. Pohlavní rozdíly v odpovědích zprostředkovaných NMDA receptorem u potkanů. Brain Res. 620, 167-170 (1993).

48. Zhao, X. a kol. Účinky stárnutí na podjednotky N-methyl-D-aspartátových receptorů v synaptické membráně a vztahy k dlouhodobé prostorové paměti. Neuroscience 162, 933–945 (2009).

49. Magnusson, KR Pokles exprese mRNA různých podjednotek může být odpovědný za rozdílné účinky stárnutí na vazbu agonistů a antagonistů na NMDA receptor. J. Neurosci. 20, 1666–1674 (2000).

50. Tolin, DF & Foa, EB Pohlavní rozdíly u traumatu a posttraumatické stresové poruchy: kvantitativní přehled 25 let výzkumu. Psychol. Býk. 132, 959-992 (2006).

51. Velasco, ER, Florido, A., Milad, MR & Andero, R. Pohlavní rozdíly ve vymírání strachu. Neurosci. Biobehav. Rev. 103, 81–108 (2019).