Gender a renální insuficience: příležitosti pro jejich terapeutické řízení?

Abstraktní:Akutní poškození ledvin(AKI) je hlavním klinickým problémem spojeným se zvýšenou morbiditou a mortalitou. Přes intenzivní výzkum zůstává klinický výsledek špatný a kromě podpůrné terapie žádný jinýexistuje specifická terapie. dáleakutní poškození ledvinzvyšujeriziko rozvoje chronického onemocnění ledvin(CKD) aonemocnění ledvin v konečném stádiu. Akutní tubulární poraněnípředstavuje nejčastější vnitřní příčinu AKI. Hlavním místem poranění je proximální tubul z důvodu jeho vysoké pracovní zátěže apoptávka po energii. Po poranění intratubulární subpopulace proximálních epiteliálních buněkproliferuje a obnovuje tubulární integritu. Nicméně i přes svou silnou regenerační schopnost ledviny ne vždydosáhnout své dřívější celistvostiafunkcea neúplné zotavení vede k přetrvávajícím aprogresivní CKD. Klinické a experimentální údaje prokazují sexuální rozdíly v renální anatomii, fyziologii a náchylnosti k ledvinovým onemocněním, včetně, ale bez omezení naischemicko-reperfuzní poškození. Některé údaje naznačují ochrannou roli ženských pohlavních hormonů, zatímco jiné zdůrazňují škodlivý účinek mužských hormonů na renální ischemicko-reperfuzní poškození. I když je významná role pohlavních hormonů zřejmá, přesné základní mechanismy zbývá objasnit. Tato recenze se zaměřuje na shromáždění aktuálních poznatků o sexuálním dimorfismu vpoškození ledvina příležitostí pro terapeutickou manipulaci se zaměřením na rezidentní renální progenitorové kmenové buňky aspotenciální nové terapeutické strategie. 

Klíčová slova:renální insuficience; rozdíly mezi pohlavími; hormony;poranění ledvin 

KLIKNĚTE ZDE A ZÍSKEJTE NOVOU BYLINNOU CISTANCHE PRO ONEMOCNĚNÍ LEDVIN

1. Pozadí

Akutní poškození ledvin (AKI) není samoomezující událostí, ale stále více důkazů v literatuře naznačuje, že jakékoli poškození vede k progresi do různého stupněchronické onemocnění ledvin(CKD) [1,2]. Patofyziologické důvody, spolu s buněčnými a molekulárními mechanismy, které jsou základem schopnosti jediné, zjevně sebeomezující, akutní události řídit progresi CKD, musí být ještě vysvětleny. Předchozí studie [3–5] navíc ukázaly, že závažnost, trvání a frekvence AKI jsou spojeny se zvýšeným rizikem progrese CKD. Tradičně bylo ženské pohlaví zahrnuto jako rizikový faktor v modelech vyvinutých k predikci rizika rozvoje AKI v CKD spojené s kardiovaskulárními operacemi, nefrotoxicitou z použití aminoglykosidových antibiotik, rhabdomyolýzou a podáváním kontrastních látek k provedení radiologických vyšetření. Metaanalýza, která shromáždila soubor studií poskytujících genderově rozvrstvený výskyt AKI, prokázala, že ženské pohlaví hraje ochrannou roli s ohledem na nástup AKI. Výsledky této metaanalýzy přiměly vědecký svět, aby znovu zvážil zavedené důkazy, že ženské pohlaví je významným rizikovým faktorem pro AKI. Akutní ischemická tubulární nekróza je často nejčastějším aspektem AKI a právě v tomto kontextu se renoprotekce nabízená ženským pohlavím jeví jako robustnější [6]. Dále studie založená na populaci hospitalizovaných pacientů s velikostí vzorku třikrát větší než všechny kohorty dříve zvažované tradičními publikacemi zkoumala potřebu dialýzy v pozdějších fázích poklesu renálních funkcí. Studie uvádí, že mužské pohlaví je spojeno se zvýšeným výskytem nemocničního AKI, přehodnocuje protektivní roli ženského pohlaví v AKI a ověřuje větší využívání dialýzy u mužů ve srovnání s jejich ženskými protějšky [7]. Některé údaje [8–10] potvrzují, že ženské pohlaví je více chráněno před poškozením ledvin a naznačují ochrannou roli ženských pohlavních hormonů jako vysvětlení tohoto jevu, zatímco jiné zdůrazňují škodlivý účinek mužských hormonů na přispívání k poškození ledvin. Ačkoli je role pohlavních hormonů zřejmá, základní mechanismy, kterými tyto látky uplatňují svou ochrannou roli u žen a jejich vysvětlovací roli u mužů, zbývá objasnit. Tento přehled se zaměřuje na shromáždění aktuálních poznatků o sexuálním dimorfismu u AKI s důrazem na molekulární mechanismy a potenciální terapeutické strategie.

2. Metody

Klinické studie byly v PubMed identifikovány do 28. září 2022. Klíčová slova pro vyhledávání byly rozdíly mezi pohlavími,akutní poškození ledvin, achronické onemocnění ledvin. Studie byly vybrány a jejich reference byly přezkoumány pro potenciální zařazení. Studie psané v jiných jazycích než v angličtině byly vyloučeny. Dva autoři (PC, TC) přezkoumali všechny abstrakty studií. Všechny vybrané studie byly kvalitativně analyzovány.

3. Etapy ve vývoji poškození ledvin

Evoluce akutního poškození ledvin v chronické poškození ledvin zahrnuje různá po sobě jdoucí stadia až po procesy reparace poškození, úplné nebo částečné v závislosti na závažnosti poškození. Tyto procesy následují jeden po druhém s pravděpodobnostními a časově závislými mechanismy prostřednictvím různých fází, které zahrnují:

• Endotel;

• Zánětlivá odpověď na poškození endotelu;

• Rozvoj fibrózy;

• Oprava poškození a pokusy o obnovení funkce.

Z patofyziologického hlediska jsou mikrovaskulární integrita, změny v chování leukocytů a pericytů, schopnost přežití a snaha obnovit funkci tubulárních buněk, to vše jsou charakteristiky jak AKI, tak chronického selhání ledvin. Mezi hlavní patologické mechanismy, které pomáhají vysvětlit přechod z AKI na CKD, patří:

(i) endoteliální dysfunkce, vazokonstrikce a vaskulární kongesce [11];

(ii) Intersticiální zánět a související infiltrace monocytů/makrofágů, neutrofilů, T a B buněk [12,13];

(iii) Fibróza prostřednictvím získávání myofibroblastů a ukládání matrice [14,15];

(iv) Poškození tubulárního epitelu a dysregulovaná oprava [16]. Bylo tedy popsáno, že po ischemickém poranění ztráta hmoty nefronu s hyperfiltrací reziduálního nefronu, aktivace systému renin-angiotenzin (RAS), systémová hypertenze a následná glomeruloskleróza dláždí cestu od AKI k chronickému selhání ledvin [17 –20].

Bez ohledu na počáteční inzult jsou známky ztráty tubulárních buněk a zjizvení, náhrada kolagenu a infiltrace makrofágů spojeny s další ztrátou funkce ledvin a progresí do konečného stadia renálního selhání. Experimentální modely ukázaly, že selektivní poškození epitelu může řídit vzácnost kapilár, intersticiální fibrózu, glomerulosklerózu a progresi do chronického selhání ledvin, což potvrzuje přímou roli poškozených tubulárních epiteliálních buněk (TEC) [19]. Tubulární epiteliální buňky proto přitahují stále větší pozornost. Interakce mezi endoteliálními buňkami, makrofágy a dalšími imunitními buňkami, pericyty a fibroblasty se často sbíhají v buňkách tubulárního epitelu, které hrají ústřední roli [19]. Nedávné důkazy posílily tento koncept tím, že ukázaly, že poškozené tubuly reagují na akutní tubulární nekrózu dvěma hlavními mechanismy:

Polyploidizace tubulárních buněk;

• Proliferace malé populace samoobnovujících se renálních progenitorů [19]

3.1. Endoteliální dysfunkce a vaskulární kongesce

Endoteliální dysfunkce je charakterizována ztrátou mechanismů, které regulují vazodilataci a vazokonstrikci, zprostředkovanou aktivitou závislou na endotelu a vyvíjenou oxidem dusnatým (NO), v reakci na vazomotorické podněty, které zahrnují změny v systémovém průtoku krve. Endoteliální NO je fyziologicky produkován aktivitou eNOS (endoteliální syntáza oxidu dusnatého) [19,20]. Uvolňování NO zahrnuje víceúrovňovou odpověď snížením tonusu hladkého svalstva cév indukcí vazodilatace, inhibicí agregace krevních destiček a podporou aktivace leukocytů. V etiopatogenezi renálního poškození je kapilární vzácnost a tedy ztráta produkce NO tradičně považována za důležitý prvek spojený s potenciální progresí chronického renálního poškození. Snížení přísunu kyslíku totiž vede k zánětlivé reakci, ischémii a nekróze, čímž se ledvinové buňky stávají zranitelnými, které v sevření hypoxie ztrácejí svoji funkci především blokádou mitochondriální aktivity [19,21]. Zánětlivá infiltrace vyplývající z tohoto poškození následně generuje náhradu funkčně aktivních buněk fibrotickou tkání [22]. Kapilární redukce však určitým způsobem indukuje reparativní odpověď zprostředkovanou zejména vaskulárním endoteliálním růstovým faktorem (VEGF), endogenním cytokinem produkovaným epiteliálními buňkami a zaměřeným na endoteliální buňky. Jeho produkce by mohla představovat kompenzační odpověď na mikrovaskulární dysfunkce a morfologické změny v nefronu, ale mechanismy, kterými se tento proces řídí, musí být dosud známy [23,24]. Zvýšení produkce a aktivity endotelově specifického transformačního růstového faktoru (TGF-) a pericytů růstového faktoru včetně PDGF (platelet-derived growth factor), angiopoetinu, TGF-, VEGF a sfingosin-1-fosfátu Bylo pozorováno, že přispívá k intersticiální fibróze, a tudíž k chronickému poškození [25]. Pericyty jsou buňky nediferencovaného mezenchymového původu, s kontraktilní funkcí, částečně obklopující endoteliální buňky (19). Jako nediferencované mezenchymální buněčné elementy mohou v reakci na poškození opustit své perivaskulární místo diferenciací na myofibroblasty a přispívat jak k vaskulární vzácnosti, tak ke zvýšení fibrózy [26].

3.2. Intersticiální zánět a role související infiltrace monocytů/makrofágů, neutrofilů, T a B buněk

Po počáteční fáziakutní poškození ledvin, po časném zánětu následuje infiltrace zprostředkovaná pericytyjak rezidentů, tak infiltrujících cirkulujících buněk, které, jak jsme uvedli, přispívají k progresi onemocnění [27,28]. Vezmeme-li v úvahu jejich aktivitu v regulaci zánětu, mohou neutrofily vzhledem k jejich parakrinním účinkům na tubulární epiteliální buňky a makrofágy hrát důležitou roli jako determinanty výsledků AKI. Ve skutečnosti může podskupina regulačních T buněk (Treg) působit jako induktor autotolerance a potlačit zánět zlepšením imunitní homeostázy. CD4 + a CD8 + T lymfocyty by také mohly hrát ochrannou roli a ovlivnit přirozenou historii AKI, ačkoli to bylo prokázáno pouze na myších modelech [29,30]. Naopak B lymfocyty a makrofágy byly popsány jako prvky schopné podpořit evoluci poškození ledvin a učinit je závažnějším, což přispívá k progresi akutního poškození ledvin k chronickému [31]. Zvýšená přítomnost makrofágů proto také souvisí s fibrózou a nepříznivými výsledky [32].

3.3. Fibróza

Interakce mezi aktivovanými makrofágy, poškozenými buňkami, endoteliálními buňkami a růstovými faktory spojenými s poškozením je zodpovědná za vývoj profibrotického prostředí. Toto prostředí aktivuje pericyty k proliferaci a evoluci na myofibroblasty, dále indukuje ukládání extracelulární matrix, ukládání kolagenu, fibronektinu a dalších glykoproteinů, a proto rozšiřuje renální fibrózu a podporuje následnou evoluci CKD [33]. I když je fibróza uznávána jako hlavní prognostický faktor CKD, podle současných studií je fibróza ve svém procesu považována za samoudržující a příčinný vztah mezi ukládáním ECM, fibrózou a poškozením nebyl dosud identifikován u chronického poškození ledvin [34]. . Podle některých studií by předčasná přítomnost fibrózy po počátečním poškození mohla být pozitivním prvkem schopným stimulovat procesy hojení tím, že představuje demarkační zónu mezi poškozenými buněčnými elementy a těmi, které jsou ušetřeny nebo nejsou postiženy poškozením [35]. Zdá se tedy, že fibróza není tak důležitým prvkem při přechodu z AKI na CKD a že progrese renálního poškození vyžaduje další jevy nezávislé na apozici fibrotické tkáně. Jiní autoři na základě experimentálních modelů prokázali, že selektivní poškození epitelu indukující intersticiální fibrózu a glomerulosklerózu neúprosně vedlo k progresi chronického renálního selhání, což potvrzuje přímou roli fibrózy při ztrátě renálních funkcí [19]. Dále je nutné upřesnit, že i role myofibroblastů je v situacích vývoje renálního poškození poněkud nejednoznačná. Je tomu tak proto, že pokud jsou přirozeně hlavními buněčnými elementy, které spouštějí a podmiňují závažnost a rozsah fibrózy, mohou naopak získat schopnost produkovat kyselinu retinovou, čímž podporují integritu a opravu epitelu a snižují prozánětlivou aktivitu makrofágy [36]. Některé studie [37,38] naznačují, že pro vývoj terapeutických strategií k zastavení progrese AKI do CKD je nezbytné lépe porozumět buněčným a molekulárním procesům, které jsou základem fibrózy u AKI. Bylo by však užitečné nejprve stanovit přesnou úlohu fibrózy a také identifikovat prvky nebo mechanismy, které jsou základem odolnosti renálních buněk vůči akutnímu poškození.

3.4. Kapacita trubkového poškození a odolnosti proti poškození

Všechny dosud popsané molekulární a buněčné mechanismy vedou k dysfunkci tubulárních epiteliálních buněk, což představuje skutečnou příčinu progrese renálního poškození směrem k CKD [39]. Neschopnost obnovit integritu tubulární struktury je ve skutečnosti přímo úměrná riziku rozvoje a progrese CKD, což je zase úzce spojeno se závažností akutní epizody [39]. Závažnost akutní epizody však není jediným určujícím faktorem progresepoškození ledvin. Má se za to, že důležitý může být i věk postiženého, ​​zejména v procesech přežití a odolnosti ledvinových buněk i obnovení normální činnosti [40]. K nejakutnějšímu poškození ledvinových buněk dochází v tubulárních epiteliálních buňkách proximálního segmentu S3 vnějšího pruhu provazce. Tyto buňky vykonávají intenzivní aktivitu a vyžadují enormní metabolický a energetický potenciál, který pochází pouze v omezené míře z produkce ATP, a proto využívají energetické substráty získané v anaerobióze nebo z alternativních metabolických drah [19]. Právě z tohoto důvodu jsou tyto buňky extrémně citlivé na hypoperfuzi, renální hypoxii a poškození mitochondrií [19]. Po akutním poranění může ledvina překonat poranění a obnovit svou funkčnost ve správném stavu [41–43]. Ve skutečnosti se po lehkém úrazu může ledvina vrátit do strukturálního a funkčního stavu, který je nerozeznatelný od normálního. Kůra i dřeň ledvinové tkáně mohou být senescentní, včetně renálních tubulárních epiteliálních buněk (TEC), podocytů, buněk hladkého svalstva cév, endoteliálních buněk a mezenchymálních buněk, mezi nimiž jsou ledvinové TEC nejčastější buňky, které podléhají stárnutí [41 ,42]. To je způsobeno silnou kompenzační schopností zralých ledvinových buněk, které mohou rychle znovu vstoupit do buněčného cyklu z klidového stavu během 24 hodin po poranění. Pokud je ledvina vážně narušena nebo poškozena, způsobí řadu patologických změn a intersticiální fibrózu [41,42]. Bylo pozorováno, že nejzranitelnější buněčné elementy, jakmile jsou poškozeny, procházejí procesem dediferenciace. To jim umožňuje vrátit se do nediferencovaného stavu, a proto jsou schopné generovat nové buněčné elementy, které provádějí rychlou opravu v případě akutních poranění, a tím předcházejí chronickému poškození [44]. Je známo, že buněčné přeprogramování je procesem návratu diferencovaných buněk do pluripotentního stavu a pluripotentní stav lze diferencovat na různé funkční buňky [45]. Existují různé způsoby přeprogramování. Buňky se mohou nejprve vrátit do pluripotentního stavu a poté se diferencovat do požadovaných linií. Alternativně může jeden buněčný typ přímo konvertovat na jinou buněčnou linii expresí specifických faktorů [45]. Senescence lze zlepšit zahájením přeprogramování, které hraje zásadní roli v blokování progrese AKI do CKD. Akutní stárnutí způsobuje dočasné zablokování buněčného cyklu, což pomáhá buňkám vyhnout se nekontrolované mitóze a poskytuje více času na opravu DNA [46]. Jiné studie prokázaly, že stárnutí buňky v procesu proliferace a opravy AKI není nevratný proces a její buněčný fenotyp se dynamicky mění. V procesu poškození a opravy tkáně je stárnutí buněk po poranění důležitým faktorem vedoucím k přeprogramování buněk [47,48]. Regenerace tubulárních epiteliálních buněk je způsobena především větší populací renálních progenitorů v segmentu S3 proximálního tubulu. To vysvětluje vysokou proliferaci tubulárních epiteliálních buněk pozorovanou v této oblasti, ale taková aktivita byla pozorována také v segmentu S2 proximálního tubulu a v dalších neporaněných oblastech nefronu [49–51]. Zdá se však, že vstup těchto buněk do fáze stárnutí nezahrnuje opětovné přijetí, a tedy tvorbu dvou nových diferencovaných dceřiných buněk. Přesto podstupují endoreplikační program, kterým buňky replikují svůj genom bez dělení a stávají se polyploidními. Polyploidizace zvyšuje replikaci genů v reakci na zvýšené metabolické požadavky, přičemž neustále udržuje diferencované a specializované buněčné funkce. To umožňuje hypertrofii a funkční zotavení [49,52].

Autoři uvedli, že zacílení polyploidizace TC (tubulárních buněk) po časné fázi AKI může zabránit přechodu AKI-CKD bez ovlivnění letality AKI. Senolytická léčba zabraňuje CKD blokováním opakovaných cyklů polyploidizace TC [53].

4. Genderové rozdíly v poškození ledvin

Sexuální dimorfismus při poškození ledvin je uznáván od 40. let 20. století a možná úloha pohlavních hormonů byla v posledních desetiletích intenzivně zkoumána [8]. Uvádí se, že patogeneze, klinické rysy a prognóza onemocnění ledvin se u mužů a žen liší. Zejména muži, zejména ve vyšším věku, mohou být vystaveni vyššímu riziku AKI, ale tato souvislost je omezena na případy nízké odhadované rychlosti glomerulární filtrace [54]. Pokyny pro klinickou praxi pro zlepšeníCelkové výsledky onemocnění ledvin(KDIGO) pro akutní poškození ledvin uvedli, že ženské pohlaví je náchylným faktorem, který uděluje vyšší riziko AKI, zejména pokud je spojeno s kardiochirurgickým výkonem, rhabdomyolýzou a nefrotoxickými látkami nebo léky [55].

4.1. Pohlavní rozdíly v renální anatomii a fyziologii

Rozdíly mezi pohlavími v etiopatogenezi poškození ledvin a jeho následné nápravě začínají u různých konstitucí a anatomických struktur ledviny. Ve skutečnosti je velikost orgánu u lidí větší, ačkoli poměr mezi délkou ledvin a tělesnou výškou je u obou pohlaví homogenní. Protichůdné jsou údaje o počtu funkčních jednotek, protože u některých studií nejsou rozdíly v počtu glomerulů, u jiných dochází ke snížení procenta glomerulů u žen v hodnotě až 15 % [8]. Hutchens a kol. [56] poznamenali, že ženy mají vyšší glomerulární hustotu v poměru k hmotnosti orgánu než muži. Munger a kol. [57] uvádějí, že ženy mají vyšší renovaskulární rezistenci, nižší absolutní GFR a nižší průtok plazmy ledvinami než muži. Tato data naznačují funkční sexuální rozdíl v obou výchozích hodnotách renální hemodynamiky a renální odpovědi na vazodilatační stimuly. Bylo zjištěno, že exprese endoteliální NO syntázy (eNOS) a superoxiddismutázy je vyšší u žen. Ačkoli sexuální dimorfismus těchto proteinů nebyl u lidí zdokumentován, mohou hrát důležitou roli v ochranných účincích proti poškození ledvin [8]. V závislosti na potřebách organismu prochází velké množství sloučenin buněčnou membránou nefronů, aby dosáhly tubulární úrovně, aby byly odstraněny z tubulární tekutiny a reabsorbovány do krve nebo uvolněny do tubulární tekutiny, aby byly vylučovány moč [8]. Zdá se, že tato aktivita je ovlivněna nejen potřebami organismu, ale také různými aktivitami různých tubulárních transportérů. Je nutné zdůraznit, že u samců hlodavců je exprese komplexů transportních proteinů se sekreční funkcí vyšší, zatímco exprese reabsorpčních transportérů je nižší. To ukazuje, že u mužů převládá převážně sekreční aktivita na tubulární úrovni, zatímco u žen převládá resorpční funkce na tubulární úrovni [8].

4.2. Vliv pohlavních hormonů na činnost ledvin

Mnoho aspektů funkce ledvin závisí na rozdílných hormonálních strukturách existujících mezi oběma pohlavími. Potenciální mechanismy regulované pohlavními hormony jsou:

Změny renální hemodynamiky v reakci na exogenní i endogenní události; • Zhoršené uvolňování vazoaktivních faktorů souvisejících se zánětlivou odpovědí (transkripční faktory, prozánětlivé a profibrotické cytokiny) [58]; • Výroba látek s antioxidačními vlastnostmi [59]; • Výroba látek s ochrannou funkcí protipoškození ledvin a infekce

Charakteristickým znakem zdravého endotelu je vhodná syntéza oxidu dusnatého (NO) a následná relaxace vaskulárními endoteliálními buňkami v reakci na vazodilatační stimul. Zatímco syntéza NO a dilatace zprostředkovaná NO jsou nezbytnými požadavky pro normální funkci endotelu, rozdíly mezi pohlavími ve vaskulární reaktivitě endotelinu-I (ET-I) jsou zprostředkovány, alespoň částečně, rozdíly v expresi a umístění ET-I receptoru. podtypy. Obecně platí, že ženy mají vyšší podíl endoteliálních ET~R než ET-1 receptorů v hladkém svalstvu cév, což upřednostňuje větší dilataci pro zmírnění systémových vazokonstrikčních stimulů. Ženy mají vyšší expresi cyklooxygenázy-2 a produkují více prostaglandinů a tromboxanu v renální medulární vrstvě [59]. Kromě toho, na rozdíl od případů, kdy je produkce prostaglandinů citlivá na fyziologické změny testosteronu u mužů, u žen nedochází k žádným změnám ve vztahu ke koncentraci estrogenů v krvi [60]. Produkce prostanoidů je navíc základem mnoha mechanismů kontroly vaskulárního tonu, které jsou ovlivněny pohlavím [61]. Estrogeny významně přispívají k regulaci vazomotorického tonu u žen a podporují uvolňování oxidu dusnatého (NO) prostřednictvím endoteliální aktivace NO syntázy (eNOS); naopak androgeny nejsou schopny zvýšit uvolňování endoteliálního NO. Obecně expozice estradiolu u žen zvyšuje vaskulární relaxaci a endoteliální vazodilataci zvýšením průtoku krve. Estradiol může také zvýšit citlivost k vazodilatačním faktorům, jako je acetylcholin nebo prostaglandiny, a tím snížit koncentrace potřebné k vyvolání podobných vazodilatačních odpovědí [62]. Po menopauze však dochází ke snížení příznivého účinku ženských pohlavních hormonů na adrenergní receptory, což způsobuje zvýšené riziko hypertenze u postmenopauzálních žen [63]. Mechanismy přispívající k větší vaskulární relaxaci estradiolem tedy spočívají ve větší biologické dostupnosti NO spojené s vyšší adrenergní senzitivitou [63].

Pokud jde o zánětlivou a profibrotickou odpověď a produkci antioxidantů, některá pozorování u pokusných zvířat a u lidí ukázala, že rychlost progrese onemocnění ledvin je ovlivněna pohlavím. Zhoršení funkce ledvin u pacientů s chronickým onemocněním ledvin je rychlejší u mužů než u žen. Potenciální mechanismy, které jsou základem tohoto jevu, zahrnují účinky zprostředkované receptorem pohlavních hormonů na glomerulární hemodynamiku, proliferaci mesangiálních buněk a akumulaci matrix, stejně jako účinky na syntézu a uvolňování cytokinů, vazoaktivních látek a růstových faktorů. Kromě toho mohou estrogeny vykazovat silné antioxidační účinky v mezangiálním mikroprostředí, což může přispět k ochrannému účinku protipoškození ledvintypické pouze pro ženské pohlaví [64]. Podávání estradiolu také zmírňuje vaskulární reakce proti acetylcholinu u žen a suplementace estrogenem zlepšuje dilataci související s endotelem prostřednictvím zvyšující se hladiny dusitanů/dusičnanů u žen. Tyto nálezy nebyly pozorovány u mužů [59].

Podávání estradiolu zmírňuje glomerulosklerózu a tubulointersticiální fibrózu, a proto má příznivý účinek na omezení progresechronické poškození ledvin[65]. Kromě toho může estrogen být ochranný během akutních infekčních procesů. Naproti tomu byla vyslovena hypotéza, že testosteron má pro-fibrotické a proapoptotické vlastnosti tím, že podporuje zvýšenou aktivitu a citlivost ledvinových buněk k TNF- a může zhoršovat symptomy akutního zánětlivého procesu kvůli svým imunosupresivním účinkům, na rozdíl od ženy, které vykazují účinnější imunitní odpověď v případě těžkých infekcí [66–68]. V nedávné studii byla čísla z jednotky intenzivní péče a nemocniční úmrtnost srovnatelná mezi muži a ženami s AKI související se systémovou sepsí, což ukazuje na malou roli genderových rozdílů při ovlivňování klinického průběhu kriticky nemocných pacientů s poklesem renálních funkcí souvisejícím s sepse [69].

4.3. Apoptóza a pohlaví

Smrt renálních tubulárních buněk je klíčovým procesem během AKI a koreluje se ztrátou renálních funkcí [70]. Jak jsme již uvedli, smrt tubulárních buněk je spojena současně s dediferenciací a autoduplikací přežívajících tubulárních buněk [70]. Apoptóza byla popsána jako hlavní forma probíhající buněčné smrti v AKI. V posledním desetiletí však stále více důkazů ukazuje, že AKI je také založena na mechanismu regulované nekrózy [70]. Apoptóza a nekróza jsou vzájemně propojeny a inhibice jednoho by mohla aktivovat druhé [70]. Celkově regulovaná nekróza přispívá k poškození ledvin a může potenciálně řídit přechod z AKI na CKD, ale je také prvním krokem v opravě renálního parenchymu spolu s apoptózou. Navíc procesy apoptózy a programované nekrózy mohou podléhat určitým genderovým vlivům, regulovaným hormonálními mechanismy. Bylo skutečně prokázáno, že testosteron podporuje apoptózu v renálních tubulárních buňkách spuštěním aktivace kaspázy, upregulace Fas a exprese ligandu Fas [71,72]. Bylo navrženo, že aktivace fosfatidylinositol 3-kinázy/Akt dráhy chrání orgány nebo buňky před akutním poškozením a hypoxií prostřednictvím potlačení mechanismu buněčné smrti a je kritickým mediátorem přežití buněk v několika molekulárních drahách [73]. . Někteří autoři pozorovali, že bazální hladiny Akt jsou vyšší u žen, a proto jsou vysoce ochranné během těžkého poškození ledvin. Navíc v reakci na akutní poranění je prodloužená aktivace Akt vyvolána estrogeny a je přímo úměrná jejich koncentraci v krvi, zatímco je redukována testosteronem [74,75].

4.4. Senescence a pohlaví

V ledvinách je buněčná senescence proces popsaný v několika stavech renální opravy a regenerace, včetně časné AKI, přechodu z AKI na CKD a progrese CKD. Podle některých studií senescentní buňkyhromadí se při onemocnění ledvina aktivace mechanismů stárnutí v tubulárních buňkách vede k selhání regenerace po přechodu AKI nebo AKI-k-CKD [76,77]. Pro jiné autory [78], jak je vidět výše, je senescence místo toho proces zaměřený na přeprogramování tubulárních buněk vystavených poškození s cílem přispět k buněčné opravě. Potenciálně by toto zastavení buněčného cyklu tubulárních buněk po akutním poškození mohlo poskytnout důležitou ochranu tím, že zabrání dělení potenciálně poškozených buněk podporujících opravu renálního parenchymu tím, že rezidentní renální progenitorové buňky jsou prekurzory, kmenové buňky a senescentní buňky [70]. Pozorovali jsme, že dediferenciace renálních tubulárních epiteliálních buněk je předpokladem pro regenerační proliferaci po akutním poranění. Během procesu obnovy se přežívající renální buňky dediferencovaly na mezenchymální fenotyp a poté proliferovaly a migrovaly, aby nahradily ztracené buňky, což je běžně akceptováno jako proces mezenchymálního-epiteliálního přechodu [49,52]. Někteří autoři studovali na myších modelech variace exprese dvou markerů tkáňové remodelace nebo regenerace, vimentinu a jaderného antigenu proliferujících buněk (PCNA), přičemž pozorovali maximální vrchol po dvou dnech akutního poškození ledvin a prokázali intenzivní mitogenní aktivitu. Bylo také pozorováno, že exprese PCNA a vimentinu byla vyšší u samců potkanů ​​než u samic potkanů, což koreluje tento výsledek s větším poškozením ledvin [79,80]. Tyto výsledky podporují hypotézu, že hlavní přestavba tkáně převládající u samců potkanů ​​je spojena se závažností poškození ledvin. Překvapivě však po patnácti dnech od poškození ve skupině žen byl pozorován pokles obou markerů a konsenzuálně zlepšení tubulární funkce, zatímco u mužů zůstaly tyto markery zvýšené ve vztahu k přetrvávání hlavních tubulárních poruch. To podtrhuje genderové rozdíly v renálních tubulárních změnách a remodelaci tkáně po akutním poškození ledvin [80]. Přibývá důkazů, že mitochondrie hrají ústřední roli v reparačních mechanismech po AKI, zatímco ve spojení s expresí vimentinu je aktivita mitochondriálního enzymu vimentinu a translokátorového proteinu (TSPO) také výraznější v proximálních tubulech samců krys po 24 hodin reperfuze [80]. Zdá se, že tato vyšší aktivita přítomná u samců potkanů ​​je také způsobena větší závažností poškození ledvin ve srovnání s poškozením samic, aniž by to mělo vliv na různá hormonální nastavení mezi oběma pohlavími [80].

Nedávno bylo pozorováno, že u AKI se transformující růstový faktor- 1 (TGF{1}}) po uvolnění váže na svůj receptor a aktivuje downstream SMAD2 a SMAD3 k regulaci genů spojených s renální fibrózou. Podávání estrogenu potlačuje signální dráhy TGF tím, že podporuje degradaci Smad2 a Smad3, čímž zlepšuje odpověď napoškození ledvin[81]. Role TGF- 1 v renálním AKI je však stále nejasná. Někteří vědci zjistili, že TGF- 1 hraje ochrannou roli při akutním poranění, zatímco jiní prokázali, že akumulace TGF- 1 indukuje AKI [82–84]. Podle našeho názoru, s ohledem na dosud popsané důkazy, se ochranná role ženských pohlavních hormonů při omezení akutního poškození ledvin a omezení zánětlivé a fibrotické aktivity poškozeného parenchymu zdá jasná. Důkazy o genderových rozdílech, pokud jde o reparační procesy, se zdají slabší a v současnosti vylučují hormonální účast u těchto profcesses.

Podpůrná služba:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Prodejna:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop