Aby se zabránilo vyvolání akutního poškození ledvin: Expozice Thomsen-Friedenreichova antigenu na renálních tubulech pacienta s infekcí kapnocytofága

Takahiro Uchida, Takashi Oda, Dan Inoue, Shuhei Komatsu, Tadasu Kojima, Tomohiro Tomiyasu, Noriko Yoshikawa a Muneharu Yamada

Abstraktní:ledvinové infekces bakteriemi produkujícími neuraminidázu může vést kakutní poškození ledvin(AKI). Uvádíme 74-letou ženu, u které se vyvinulo AKI v průběhuCapnocytophagainfekce, bakterie produkující neuraminidázu. Renální biopsie prokázala tubulointersticiální poškození doprovázené specifickou vazbou fluorescenčně konjugovaného arašídového lektinu na tubulární epiteliální buňky, což naznačuje expozici Thomsen-Friedenreichovu antigenu (T-antigen) na tubulech. Ačkoli AKI je často pozorována u pacientů infikovanýchCapnocytophaga, je málo známo o jeho etiologii a související patologii. Tento případ naznačuje, že tubulointersticiální poškození způsobené produkcí neuraminidázy a výsledná expozice T-antigenu je mechanismemCapnocytophagainfekcí vyvolané AKI.

klíčová slova:Akutní poškození ledvin, Capnocytophaga, Thomsen-Friedenreichův antigen, trombotická mikroangiopatie,funkce ledvin

Pro více informací prosím kontaktujte:joanna.jia@wecistanche.com

cistanche akteosidy léčí onemocnění ledvin Infekce kapnocytophaga, kliknutím sem získáte vzorek

Úvod

Capnocytophagasp. je gramnegativní tyčinkovitá bakterie, která se vyskytuje v normální orální flóře psů a koček a je často izolována od pacientů, u kterých se rozvinou infekce po kousnutí nebo poškrábání takovými zvířaty (1). Infekce způsobené touto bakterií se často projevují jako život ohrožující sepse s hypotenzí (septický šok) a/nebo septickou diseminovanou intravaskulární koagulací (DIC) a úmrtnost těchto pacientů je údajně vysoká (2).

Akutní poškození ledvin(AKI) je také často vidět v průběhuCapnocytophagainfekce a někdy vyžaduje renální substituční terapii. Hypotenze a DIC jsou považovány za hlavní příčinyCapnocytophagainfekcí indukovaná AKI (2), ale v některých zprávách byl popsán výskyt trombotické mikroangiopatie (TMA) nebo akutní tubulární nekrózy (3, 4). Málo je však známo o mechanismech nebo patologii souvisejících sCapnocytophagainfekcí vyvolané AKI.

Existují různé příčiny TMA, včetně bakteriálních infekcí. Escherichia coli produkující Shiga toxin je nejznámější příčinou TMA s průjmem. U infikovaných pacientů se často rozvine AKI a u takových pacientů je diagnostikován hemolytický uremický syndrom. Naproti tomu infekce bakteriemi produkujícími neuraminidázu mohou také způsobit TMA (a další formy renálního poškození) bez průjmu, při kterém se považuje expozice Thomsen-Friedenreichovu antigenu (T-antigenu) za důležitou roli (5).

Zde uvádíme pacienta s AKI způsobeným ainfekce ledvinsCapnocytophaga, což je bakterie produkující neuraminidázu. Tento pacient měl septický šok a DIC; renální biopsie však prokázala tubulointersticiální poškození se specifickou vazbou arašídového lektinu konjugovaného s fluorescein isothiokyanátem (FITC) na tubulární epitel, což naznačuje, že expozice T-antigenu byla zapojena do průběhu AKI.

Zpráva o případu

{{0}}letá žena, která se léčila na diabetes mellitus, měla horečku, nevolnost a průjem a byla převezena do naší nemocnice. Její výchozí funkce ledvin byla normální, tj. proteinurie nebyla zaznamenána, a její hladina kreatininu v séru byla 0,54 mg/dl. Při přijetí měla krevní tlak 76/40 mmHg a tělesnou teplotu 34,5 stupně. Tři dny před přijetím ji kousl pes do prstu.

Výsledky jejích laboratorních testů jsou shrnuty v tabulce. Rozbor krve prokázal hemolytickou reakci. Vyskytla se výrazná trombocytopenie (počet krevních destiček: 1,3 × 104 /μl) doprovázená abnormalitami krevního koagulačního systému, což naznačuje DIC. Měla také těžké AKI (sérový kreatinin: 3,34 mg/dl; dusík močoviny v krvi: 45,5 mg/dl) a poškození jater. Bylo zaznamenáno podstatné zvýšení C-reaktivního proteinu a prokalcitoninu, zatímco hladiny imunoglobulinů (Ig) a komplementů byly normální. Její titr antinukleárních protilátek byl jen mírně zvýšený. Analýza moči nemohla být provedena, protože byla anurická. Kultivace stolice detekovala pouze normální flóru.

Klinický průběh pacientky je na obr. 1. U pacientky byl diagnostikován septický šok a DIC a ihned zahájila antibiotickou terapii meropenemem a klindamycinem, dále podávání vazopresorů, trombomodulinu alfa a transfuzi trombocytů. Objevila se u ní purpura fulminans v obličeji a na prstech a vykazovala další progresi AKI. Renální substituční terapie (zpočátku kontinuální hemodiafiltrace s následnou intermitentní hemodialýzou) tak byla prováděna od 2. dne hospitalizace. O několik dní později,Capnocytophagasp. byla izolována z její hemokultury a antibiotika byla změněna na ampicilin/sulbaktam.

Její celkový stav se následně zlepšil a renální substituční terapie byla ukončena 12 dní po zahájení; nicméně její renální dysfunkce (sérový kreatinin, 1,1 mg/dl; odhadovaná rychlost glomerulární filtrace, 37,9 ml/min/1,73 m 2 ) a masivní proteinurie (2-3 gramů za den) pokračovaly. Přestože schistocyty nebyly v krevním nátěru detekovány, při rutinním vyšetření krve byly opakovaně pozorovány hemolytické reakce. Analýza moči ukázala pouze malou izomorfní hematurii (1-4 červené krvinky/silné pole), ale skrytá krev v moči byla pozitivní, což naznačuje možnost falešně pozitivního výsledku.

Světelná mikroskopická analýza řezů z renální biopsie provedené perkutánně asi 2 měsíce po začátku onemocnění ukázala 15 glomerulů bez známek diabetické nefropatie. Čtyři glomeruly byly globálně sklerotické a jeden ze zbývajících glomerulů byl segmentálně sklerotický. Kromě toho bylo pozorováno značné tubulointersticiální poškození (obr. 2A) a ukládání hemosiderinu bylo pozorováno v některých tubulárních epiteliálních buňkách (obr. 2B). Nesklerotické glomeruly nevykazovaly proliferativní změny ani ztluštění stěn glomerulárních kapilár (obr. 2C). V peritubulárních kapilárách nebyla pozorována ani kapilaritida, ani tromby (obr. 2D). Imunobarvení neprokázalo žádné ukládání Ig nebo komplementu v glomerulech a elektronová mikroskopie neprokázala žádná elektronově denzní depozita nebo známky TMA, jako je otok glomerulárního endotelu, rozšíření subendoteliálního prostoru nebo dvojité obrysy glomerulární bazální membrány (obr. 2E). Naproti tomu fokální depozice IgM byla pozorována na tubulárních epiteliálních buňkách (obr. 3A). Dále bylo zjištěno, že arašídový lektin konjugovaný s FITC se specificky váže na tubulární epiteliální buňky (obr. 3B, C), zatímco nedochází k žádné specifické vazbě arašídového lektinu konjugovaného s FITC na tubulárních epiteliálních buňkách normální kontrolní renální tkáně (obr. 3D).

Vzhledem k výše uvedeným nálezům byla stanovena patologická diagnóza akutního tubulárního poranění s expozicí T-antigenu. Pacient byl poté konzervativně léčen blokátorem receptoru angiotenzinu II. Dva roky po renální biopsii byla její hladina sérového kreatininu 1,32 mg/dl (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace, 30,4 ml/min/1,73 m2) a její rychlost vylučování bílkovin byla 0,5 g/den. žádné abnormality sedimentu při vyšetření moči.

Diskuse

U pacientů s infekcí Capnocytophaga se často rozvine AKI, ale související mechanismus a patologie nebyly dostatečně prozkoumány. Došlo k předchozímu případu AKI způsobenéhoCapnocytophagabakteriémie, při které byla pozorována me-anxiolýza, stejně jako tubulární nekróza (4). Tento případ byl komplikovaný septickým šokem a DIC, které mohly ovlivnit renální patologii; podle našich znalostí se však jedná o první případ pacienta s tubulointersticiálním poškozením doprovázeným expozicí T-antigenu na renální tkáni.

U pacientů infikovaných bakteriemi produkujícími neuraminidázu se může vyvinout TMA. V této situaci se má za to, že T-antigen, který je za normálních podmínek skryt kyselinou neuraminovou, je vystaven aktivitě neuraminidázy. Preformované IgM protilátky infikovaného hostitele se poté navážou na exponovaný T-antigen na povrchu červených krvinek, krevních destiček a endoteliálních buněk, čímž spustí kaskádu událostí vedoucích k TMA (5). Infekce Streptococcus pneumoniae je dobře známou příčinou takové TMA, která je údajně často spojena se sepsí/bakteriémií (6). Existuje však několik patogenů, které mají aktivitu neuraminidázy, a zajímavé je,Capnocytophagasp. je jedním takovým typem bakterií (7, 8).

S. pyogenes je další bakterií produkující neuraminidázu, která může podobnými mechanismy způsobovat TMA (9). Nedávno jsme se totiž setkali se zajímavým případem pacienta s infekcí S. pyogenes, u kterého došlo ke souběhu TMA s pozitivním tubulárním FITC-konjugovaným arašídovým lektinem a poststreptokokovou akutní glomerulonefritidou s pozitivním glomerulárním barvením plasminového receptoru spojeného s nefritidou, nefritogenním streptokokový protein a související aktivita plasminu (10) byla pozorována (rukopis se připravuje). TMA vyvolaná expozicí T-antigenu se tak může vyskytovat společně s jinými formami poškození ledvin.

Bylo prokázáno, že arašídový lektin má vysokou afinitu k T antigenu, takže expozice T-antigenů může být hodnocena pomocí značeného arašídového lektinu jako sondy. Použitím biotinem značeného arašídového lektinu a FITC-konjugovaného streptavidinu jako sond Shimizu et al. prokázali expozici T-antigenu v glomerulech i tubulech pacienta s hemolyticko-uremickým syndromem asociovaným s S. pyogenes (9). Naproti tomu s použitím arašídového lektinu značeného FITC jako sondy Alon et al. prokázali přítomnost expozice T-antigenu pouze v tubulárním epitelu pacienta s hemolyticko-uremickým syndromem asociovaným s S. pneumoniae, podobně jako u tohoto pacienta (11). Náš pacient nevykazoval typické patologické nálezy TMA; bylo však pozorováno zvýšení hladiny laktátdehydrogenázy spolu s opakovanými hemolytickými reakcemi při vyšetření krve a možným falešně pozitivním výsledkem skryté krve v moči, které všechny naznačovaly TMA. Kromě toho bylo také pozorováno ukládání hemosiderinu v buňkách tubulárního epitelu, které je možnou známkou hemolýzy. Schistocyty nebyly v krevním nátěru pacienta detekovány, ale to může být způsobeno nízkou citlivostí tohoto testu. Je tedy možné, že léze TMA byly skutečně přítomny, ale nebyly detekovány perkutánní jehlovou biopsií. Je také možné, že načasování, ve kterém byla renální biopsie provedena, ovlivnilo renální histologii, protože biopsie současného pacienta nebyla provedena v časném klinickém průběhu.

Další důležitou otázkou jsou možnosti léčby. Přestože jsme u pacientky zpočátku diagnostikovali septický šok a DIC, nepodařilo se zcela vyloučit možnost trombotické trombocytopenické purpury. Protože však byla pravděpodobnější sekundární TMA vyvolaná infekcí, plazmaferézu jsme neprováděli. Místo toho jsme považovali transfuzi krevních destiček za nezbytnou, protože pacient při přijetí vykazoval těžkou trombocytopenii (1,3×104 /μl), zatímco my jsme museli provádět invazivní výkony, jako je zavedení centrálního žilního katétru. Při léčbě pacientů sInfekce kapnokyanofágem, může být výhodnější zvolit pro transfuzi promyté krevní produkty, protože transfuze krevních produktů obsahujících plazmu může být škodlivá kvůli přítomnosti dárcovských IgM protilátek proti T-antigenu. V budoucnu budou vyžadovány další studie takových případů, aby bylo možné prozkoumat bezpečnější a účinnější léčbu.

Několik omezení spojených s touto studií si zaslouží zmínku. Nezískali jsme klíčová laboratorní data ve fázi akutního onemocnění, jako je aktivita typu disintegrinu a metaloproteinázy s motivem 13 trombospondinu typu 1 (ADAMTS13), hladina IgG asociovaného s krevními destičkami, hladina haptoglobinu a výsledky Coombsova testu. Je třeba také zdůraznit, že jsme nebyli schopni stanovit definitivní diagnózu TMA kvůli nedostatku těchto dat. Tyto faktory jsme však měřili asi tři roky po nástupu onemocnění a nedošlo k žádnému poklesu aktivity ADAMTS13 a hladina IgG asociovaného s krevními destičkami byla v referenčním rozmezí. Zatímco Coombsův test byl pozitivní, pacient v té době nebyl anemický. Coombsův test je často pozitivní u pacientů s TMA vyvolanou infekcí S. pneumoniae (9). Proto jsme se domnívali, že Coombsův test se mohl stát pozitivním v souvislosti s infekcí kapnocytofágem a pacientův Coombsův test je od té doby nepřetržitě pozitivní. Je známo, že v souvislosti s DIC dochází k hemolýze a existuje možnost, že naše pacientka měla TMA s DIC a její poškození ledvin mohlo být jednoduše způsobeno ATN vyvolanou sepsí.

Na závěr jsme se setkali s pacientem, u kterého se vyvinula AKI v průběhuCapnocytophagainfekce, kdy renální biopsie prokázala tubulointersticiální poškození doprovázené expozicí T-antigenu. Tento případ naznačuje, že tubulointersticiální poškození způsobené produkcí neuraminidázy a výsledná expozice T-antigenu je mechanismemCapnocytophagainfekcí vyvolané AKI.

Autoři uvádějí, že nemají žádný střet zájmů (COI).

Potvrzení

Děkujeme paní Sachiko Iwama za její odbornou technickou pomoc s histologickými analýzami.

Reference

1. Tani N, Nakamura K, Sumida K, Suzuki M, Imaoka K, Shimono N. Imunokompetentní případCapnocytophagacanimorsus infekce komplikována sekundární trombotickou mikroangiopatií a diseminovanou intravaskulární koagulací. Intern Med 58: 3479- 3482, 2019.

2. Mulder AH, Gerlag PG, Verhoef LH, van den Wall Bake AW. Hemolyticko-uremický syndrom pokapnocytofágacanimorsus (DF-2) septikémie. Clin Nephrol 55: 167-170, 2001.

3. Finn M, Dale B, Isles C. Pozor na psa! Syndrom připomínající trombotickou trombocytopenickou purpuru spojený se septikémií Capnocytophaga canimorsus. Nephrol Dial Transplant 11: 1839-1840, 1996.

4. Tobe TJ, Franssen CF, Zijlstra JG, de Jong PE, Stegeman CA. Hemolyticko-uremický syndrom způsobenýCapnocytophagaBakterémie canimorsus po kousnutí psem. Am J Kidney Dis 33: e5, 1999.

5. von Vigier RO, Seibel K, Bianchetti MG. Pozitivní Coombsův test u hemolytického uremického syndromu souvisejícího s pneumokoky. Přehled literatury. Nephron 82: 183-184, 1999.

6. Veesenmeyer AF, Edmonson MB. Trendy hospitalizací v USA pro hemolyticko-uremický syndrom spojený s Streptococcus pneumonia. Pediatr Infect Dis J 32: 731-735, 2013.

7. Moncla BJ, Braham P, Hillier SL. Aktivita sialidázy (neuraminidázy) mezi gramnegativními anaerobními a kapnofilními bakteriemi. J Clin Microbiol 28: 422-425, 1990.

8. Mally M, Shin H, Paroz C, Landmann R, Cornelis GR.Capnocytophagacanimorsus: lidský patogen živící se na povrchu epiteliálních buněk a fagocytů. PLoS Pathog 4: e1000164, 2008.

9. Shimizu M, Yokoyama T, Sakashita N, et al. Expozice antigenu Thomsen-Friedenreich jako příčina hemolyticko-uremického syndromu spojeného se Streptococcus pyogenes. Clin Nephrol 78: 328-331, 2012.

10. Uchida T, Oda T. Glomerulární depozice receptoru plazminu spojeného s nefritidou (NAPlr) a související aktivita plazminu: Klíčové diagnostické biomarkery glomerunefritidy související s bakteriální infekcí. Int J Mol Sci 21: 2595, 2020.

11. Alon U, Adler SP, Chan JC. Hemolyticko-uremický syndrom spojený se Streptococcus pneumonia. Zpráva o případu a přehled literatury. Am J Dis Child 138: 496-499, 1984.