Zkoumání farmakologické léčby chronické idiopatické zácpy u dospělých: Pohled zpět do budoucnostiⅡ
Sep 05, 2023
3. Komerčně dostupné léky s prokázanou účinností na CIC
3.1. Hořčíkové soli
Farmaceutické přípravky obsahující hořčík (dusičnan hořečnatý, síran hořečnatý, oxid hořečnatý, hydroxid hořečnatý a citrát hořečnatý) se ve východních a západních zemích používají minimálně od 8. století [13]. Použití hořečnatých solí však bylo více založeno na neoficiálních než na skutečných vědeckých důkazech [14]. Některé malé pediatrické studie ukázaly, že hydroxid hořečnatý je při zmírňování příznaků u dětí stejně účinný jako makrogol [15,16], ale nebyly k dispozici žádné údaje o dospělých pacientech s CIC. V poslední době se díky své bezpečnosti, dostupnosti a podstatně nízkým nákladům (alespoň ve srovnání s jinými laxativy) obnovil zájem o hořečnaté soli.
Nedávno se v literatuře objevily dvě randomizované klinické studie o účincích oxidu hořečnatého u dospělých pacientů s CIC. Ve dvojitě zaslepené randomizované kontrolované studii pacienti dostávali oxid hořečnatý (0,5 g třikrát denně) nebo placebo po dobu 28 dnů; první skupina měla významné zlepšení v celkovém skóre zácpy ve srovnání s placebem (70,6 % vs. 25 %, p=0,015), významné celkové zvýšení spontánních pohybů střev (SBM , 6,07 ± 2,26 vs. 2.86 ± 2,42, p=0,002) a zlepšení kvality života a také doby průchodu tlustým střevem [17]. Ve druhé randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii pacienti dostávali po dobu 28 dnů oxid hořečnatý (1,5 g per os), sennu (1 g) nebo placebo. Analýza dat studie odhalila, že celkové zlepšení symptomů bylo dokumentováno u 68,3 % pacientů, kteří dostávali oxid hořečnatý, 69,2 % pacientů, kteří dostávali sennu, a 11,7 % pacientů, kteří dostávali placebo (p < 0,0001) [18].
Ve srovnání s placebem se SBM významně zvýšila u pacientů užívajících hořčík a sennu (p < {{0}}.001) a totéž bylo zdokumentováno pro kompletní SBM (p < 0.01). Dále bylo zaznamenáno významné zlepšení kvality života u senny (p < 0,05) a hořčíku (p < 0,001) ve srovnání s placebem. U obou laxativ nebyly hlášeny žádné významné nežádoucí účinky. Je zajímavé, že navzdory dlouhé historii léčby CIC přírodními minerálními vodami bohatými na síran hořečnatý [19] nebyly donedávna k dispozici žádné kontrolované studie na toto téma. Některé nedávné studie však prokázaly výhody této léčby u subjektů se zácpou. V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 244 žen se zácpou (kritéria Řím III) randomizováno k pití 1,5 l přírodní nízkominerální vody (kontroly), 0,5 l přírodní minerální vody bohaté na síran hořečnatý (Hépar) plus 1 l přírodní nízkominerální vody nebo 1 l Hépar plus 0,5 l přírodní nízkominerální vody denněpo dobu čtyř týdnů [20].
Byly získány informace o počtu a typu stolice (podle Bristolovy škály), bolestech břicha, nežádoucích účincích a záchranných lécích. Analýza výsledků ukázala, že po prvním týdnu nedošlo k žádným změnám parametrů střev. Po dvou týdnech se zácpa zlepšila u asi 20 % kontrol, asi u 31 % ve skupině Hépar 0,5 L a asi 38 % ve skupině s Hépar 1 L; obě skupiny Hépar vykazovaly významné rozdíly ve srovnání s kontrolami. Ve skupině Hépar 1 L došlo také k výraznému poklesu konzistence stolice a použití záchranných léků ve srovnání s kontrolami. Bezpečnost tohoto přístupu byla zkoušejícími hodnocena jako velmi dobrá a nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky [20]. Tyto výsledky byly potvrzeny následným šetřením provedeným stejnou skupinou u 226 pacientů, randomizovaných k pití 1,5 l přírodní nízkominerální vody (kontroly) nebo 1 l Hépar plus 0,5 l přírodní nízkominerální vody během dvou týdnů [ 21].
Opět nebyly vzneseny žádné obavy týkající se bezpečnosti a doba odezvy na zlepšení symptomů byla jeden týden. Další randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie se 100 pacienty s CIC (kritéria Řím III) hodnotila účinky minerální vody bohaté na síran hořečnatý (Ensinger Schiller Quelle), 1 l denně, ve srovnání se stejným množstvím syceného kohoutku. voda (jako placebo) po dobu šesti týdnů [22]. Primárním cílovým parametrem byla změna frekvence evakuací/týden mezi výchozí hodnotou a koncem studie, zatímco sekundárním cílem byla změna frekvence evakuací/týden mezi výchozí hodnotou a třemi týdny.
Analýza výsledků ukázala, že po šesti týdnech léčby nebyly zjištěny žádné významné rozdíly mezi těmito dvěma skupinami; po třech týdnech však byly zjištěny významné rozdíly ve skupině s aktivní léčbou ve srovnání s placebem (2.02 ± 2,22 vs. 0,88 ± 1,67 defekací/týden, p=0,005), což naznačuje, že účinek této minerální vody byl časově omezený. Další randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie zkoumala účinky jiné minerální vody bohaté na síran hořečnatý (Donat) na 106 pacientech s CIC (kritéria Řím III) po dobu šesti týdnů [23].
Pacienti byli randomizováni do čtyř ramen, dva pili 300 ml/den Donat nebo nízkominerální perlivou vodu (placebo) a dva pili buď 500 ml/den Donat nebo placebo, jak je uvedeno výše. Analýza dat neprokázala žádný významný přínos přípravku Donat v 300 ml rameni, které bylo po předběžné analýze uzavřeno, zatímco v 500 ml rameni pacienti pijící Donat vykazovali na konci období studie ve srovnání s placebem významné zlepšení v počtu úplné spontánní pohyby střev (p=0,036), konzistence stolice (p < 0,01) a subjektivně vnímané příznaky zácpy (p=0,005).
Vyšetřovatelé považovali léčbu celkově za bezpečnou. Dosud je použití oxidu hořečnatého v léčbě pacientů s CIC zmiňováno pouze v japonských guidelines s „silným“ doporučením [13,24]. Jiné hořečnaté soli jsou zmíněny v jiných doporučeních, ale se „slabým“ doporučením kvůli nízké úrovni důkazů pro tyto kombinace [13].
3.2. kolchicin
Kolchicin je přírodní alkaloid s dlouhým historickým využitím v lékařství pro léčbu zánětlivých onemocnění, jako je dna; jeho účinky na akceleraci gastrointestinálního tranzitu jsou dokumentovány po staletí [25]. Nedávný systematický přehled potvrdil, že kolchicin zvyšuje četnost gastrointestinálních nežádoucích účinků, zejména průjmu [26]. Posledně jmenovaný fakt, dobře známý mezi lékaři, podnítil zájem výzkumníků jako potenciálně užitečný efekt u pacientů s CIC.
Po předběžné zprávě o jeho účinnosti u tří pacientů s parkinsonskou nemocí s těžkou zácpou [27] byl tedy kolchicin testován v malé nekontrolované/pilotní studii k léčbě pacientů s CIC refrakterních na konvenční medikamentózní terapii. Verne a kolegové léčili sedm z těchto pacientů kolchicinem, 0,6 mg per os tid po dobu dvou měsíců, což dokumentuje významné zvýšení SBM ve srovnání s výchozí hodnotou (6,4 ± 0,7 vs. 1,7 ± { {9}}.5, p < 0.05) [28]. Následně byly provedeny dvě randomizované, placebem kontrolované studie na pacientech s těžkou zácpou, kteří nereagovali na lékařskou léčbu. V první studii bylo 16 pacientů randomizováno k podávání 0,6 mg kolchicinu třikrát denně nebo placeba po dobu jednoho měsíce [29].
Ve srovnání s placebem a výchozí hodnotou kolchicin významně zvýšil počet týdenních pohybů střev (2,7 ± 1,8 vs. 9,9 ± 5,3,p < {{0}}.0001) a zrychlený tranzit tlustým střevem (63,1 ± 12,9 vs. 29,1 ± 19,1 h, p < 0,0001). Ve druhé studii bylo 60 pacientů (30 v každé skupině) randomizováno k podávání kolchicinu (1 mg qid) nebo placeba po dobu dvou měsíců [30]. Na konci období studie bylo skóre symptomů (Knowles–Eccersley–Scot skóre) významně sníženo pro kolchicin ve srovnání s placebem (11,7 ± 4 vs. 18,7 ± 4, p=0 0,0001).
3.3. misoprostol
Analog prostaglandinu E1, misoprostol, se někdy používá v gastroenterologii jako preventivní prostředek proti nežádoucím účinkům nesteroidních antiflogistik [31]. Vzhledem ke svým účinkům na urychlení gastrointestinálního tranzitu [32,33] misoprostol často způsobuje průjem, zejména ve vyšších dávkách, a tento účinek byl využíván jako možná léčba CIC [34]. Byly provedeny dvě malé studie u pacientů se závažnými příznaky a refrakterními na jinou léčbu. První byla třítýdenní dvojitě zaslepená, randomizovaná, zkřížená studie s devíti pacienty [35]. Ve srovnání s placebem misoprostol (1200 mcg/den) významně zvýšil počet týdenních evakuací (6,5 ± 1,3 vs. 2,5 ± 0,11, p=0 0,001), celkovou týdenní hmotnost stolice ( 976,5 ± 289 g vs. 434,6 ± 190,5 g, p=0,001) a doba průchodu tlustým střevem (66 ± 10,2 h vs. 109,4 ± 8 h, p=0,0005).
Druhá otevřená studie trvala čtyři týdny a byla provedena u 18 pacientů s CIC s refrakterními symptomy, kterým byl jako přídatná terapie podáván misoprostol (600–2400 mcg/den) [36]. Protože šest pacientů ze studie vypadlo kvůli nežádoucím účinkům (křeče a břišní diskomfort), byla data získána od zbývajících 12; u těchto pacientů bylo hlášeno významné snížení průměrného intervalu mezi frekvencí defekací ve srovnání s výchozí hodnotou (4,8 vs. 11,2 dne, p=0,0004). U malé podskupiny pacientů (N=4) v této studii byl hodnocen účinek jedné dávky (400 mcg/den) léku na postprandiální motorickou aktivitu tlustého střeva a porovnán s výsledky získanými u pěti zdravých řízení.
Misoprostol významně zvýšil motorickou odpověď tlustého střeva na jídlo v celém tlustém střevě s větší odpovědí v levém než pravém segmentu tlustého střeva. Navzdory potenciální užitečnosti misoprostolu pro léčbu osob se zácpou, vzhledem k jeho abortivním účinkům [37] a skutečnosti, že většinu pacientů tvořily ženy, nebyl tento lék dále využíván v jiných randomizovaných kontrolovaných studiích pro léčbu CIC.
3.4. Antibiotika
Ačkoli existují nedávné důkazy, že střevní mikrobiom může být abnormální a hrát důležitou klinickou roli u pacientů s CIC [38–40], účinky jeho nerovnováhy způsobené různými faktory (včetně antibiotické terapie [41]) byly zkoumány pouze v omezený počet studií. V malé nekontrolované studii bylo osmi ženám s CIC rezistentními na dietní vlákninu podávána ispaghula po dobu čtrnácti dnů, po níž následoval perorální vankomycin (250 mg třikrát denně) po dobu dalších dvou týdnů, přičemž pokračovalo užívání vlákninového doplňku [42].
Během dvou studijních období byly shromažďovány denní střevní příznaky (deník) a stolice. Doba průchodu celým střevem a doba průchodu orocekálním střevem (dechový vodíkový test) po standardním jídle byly měřeny na konci každého období spolu s gastrointestinálními symptomy (vizuální analogová stupnice). Podávání vankomycinu významně zvýšilo frekvenci a zlepšilo konzistenci stolice, snadné vyprazdňování a množství stolice, které pacienti cítili, že ji tvoří. Objektivní měření hmotnosti stolice a doby průchodu celým nebo orocekálním střevem však neukázaly žádné významné rozdíly.
V kontrolované pilotní studii byli 30 pacienti s CIC nereagující na dietní vlákninu randomizováni k perorálnímu podávání linkomycinu (500 mg) a vlákniny nebo placeba s vlákninou po dobu 10 dnů, po kterých následovalo 10-denní období které pouze přijímaly vlákna [43]. Ve skupině s linkomycinem se frekvence týdenních defekací zvýšila z 2,6 na 4,4 (p < 0,02), zatímco ve skupině s placebem zůstala nezměněna (2,9). Jiná pilotní studie, randomizovaná a placebem kontrolovaná, zkoumala účinek rifaximinu (400 mg třikrát denně) na průchod tlustým střevem a produkci metanu u 23 pacientů s CIC [44].
Po 14 dnech léčby měli pacienti léčení rifaximinem významně snížené tlusté střevotranzit ve srovnání s placebem, zatímco týdenní frekvence stolice (deník) a forma (stupnice stolice Bristol) měly tendenci se zlepšovat a produkce metanu byla snížena. Dvě studie provedené stejnou skupinou ukázaly, že eradikace Helicobacter pylori u pacientů s přidruženou CIC může zlepšit příznaky zácpy. V krátkodobé studii podstoupilo eradikaci 166 pacientů (vonoprazan plus amoxicilin/klaritromycin nebo amoxicilin/metronidazol nebo amoxicilin/sitafloxacin) a symptomy související se zácpou byly hodnoceny pomocí skóre hodnotící škály gastrointestinálních symptomů [45].
U pacientů s úspěšnou eradikací se skóre významně zlepšilo dva měsíce po eradikaci ve srovnání s výchozí hodnotou (8.00 ± 2,8 vs. 6,16 ± 3, p < 0,01), zatímco skóre u pacientů s neúspěšná eradikace byla podobná před a po eradikaci. Stejná skupina provedla další takovou studii po dlouhou dobu (2 a 12 měsíců) [46]. Dvě stě sedmdesát osm pacientů pozitivních na Helicobacter pylori podstoupilo eradikaci jako v první studii.
Skóre související se zácpou, měřená výše uvedeným způsobem, ukázala, že úspěšně eradikovaní pacienti se významně zlepšili ve srovnání s výchozí hodnotou dva měsíce (7,91 ± 3,15 vs. 6.07 ± 2,75, p < 0,01) a jeden rok po léčbě (6,85 ± 3,46, p=0,04). U pacientů se zlepšeným skóre dva měsíce po léčbě bylo pozorováno zlepšení jeden rok po léčbě. Naproti tomu pacienti bez zlepšení po dvou měsících nevykázali zlepšení po jednom roce.
3.5. Pyridostigmin
Inhibitory acetylcholinesterázy, jako je neostigmin a pyridostigmin, zpomalují degradaci acetylcholinu v synaptické štěrbině. Bylo prokázáno, že toto zvýšení acetylcholinu zvyšuje motilitu střev, což vedlo k jejich použití při dysmotilitě gastrointestinálního traktu [47], včetně CIC. V nekontrolované pilotní studii bylo 10 pacientů s CIC s autonomní neuropatií léčeno placebem po dobu čtrnácti dnů a poté jim byl podáván pyridostigmin až do maximální tolerované dávky (180 až 540 mg/den) po dobu šesti týdnů [48]. Analýza výsledků ukázala, že lék byl u většiny pacientů dobře snášen, ale symptomy (skóre závažnosti zácpy) se zlepšily pouze u 40 % pacientů a tranzit tlustým střevem se zrychlil pouze u 30 % případů. V jiné malé nekontrolované studii bylo šesti pacientům s CIC zpočátku podáváno 10 mg pyridostigminu dvakrát denně, přičemž tato dávka byla na několik týdnů zvýšena na 30 mg dvakrát denně, pokud byla počáteční dávka neúčinná [49].
Pouze jeden pacient se zácpou vykazoval přechodné výhody z léčby. V dalším randomizovaném kontrolovaném šetření bylo 30 pacientům s diabetem mellitus se zácpou CIC (18 typu 1, 12 typu 2) podáváno buď placebo, nebo pyridostigmin (60 mg třikrát denně na začátku a zvýšený o 60 mg každý třetí den až do maximální tolerované dávky nebo 120 mg třikrát denně, přičemž tato dávka se udržuje po dobu jednoho týdne) [50].
Pacienti byli hodnoceni klinicky a scintigrafií gastrointestinálního traktu a tranzitu tlustého střeva na začátku léčby a v posledních třech a sedmi dnech léčby. Analýza výsledků ukázala, že pyridostigmin významně zlepšil denní frekvenci stolice ({{0}},95 ± 0,2 vs. 1,5 ± 0,2, p=0 .02), konzistence (Bristolova stupnice, 2,5 ± 0,3 vs. 3,4 ± 0,2, p < 0.0{{ 33}}5) a snadnost průchodu stolicí (3,5 ± 0,2 vs. 3,8 ± 0,5, p < 0,04). Kromě toho lék významně zrychlil tranzit tlustým střevem po 24 hodinách (1,96 ± 0,18 vs. 2,45 ± 0,20, p < 0,01), ale nevykazoval žádné významné účinky ve srovnání s placebem na tranzit žaludkem nebo tenkým střevem.
Novější dvojitě zaslepená studie porovnávala účinky pyridostigminu a bisacodylu u pacientů s CIC refrakterních na konvenční léčbu. Za tímto účelem bylo 68 z těchto pacientů (34 na skupinu) náhodně rozděleno na pyridostigmin (60 mg třikrát denně) nebo bisacodyl (5 mg třikrát denně) po dobu čtyř týdnů [51]. Ve srovnání s výchozí hodnotou se počet týdenních defekací významně zlepšil jak ve skupině s pyridostigminem (1,55 ± 1,28 vs. 5,96 ± 1,84, p=0,005), tak ve skupině s bisacodylem (2,26 ± 1,48 vs. 5,16 ± 5,16 ±=0.005).
3.6. trimebutin
Trimebutin maleát je spasmolytikum, které působí na gastrointestinální trakt agonistickým účinkem na periferní mu, kappa a delta opioidní receptory, uvolňováním gastrointestinálních peptidů (motilin) a modulací uvolňování jiných peptidů (gastrin,glukagon a vazoaktivní střevní peptid) [52].
Lék je účinný při stimulaci motility tlustého střeva u experimentálních zvířat [53]. Účinky trimebutinu u pacientů s CIC byly analyzovány ve dvojitě zaslepené zkřížené studii 24 pacientů. Frekvence stolice, doba průchodu tlustým střevem a elektromyografická aktivita tlustého střeva byly hodnoceny na začátku studie a po podávání trimebutinu (200 mg denně) nebo placeba po dobu jednoho měsíce [54].
Ve srovnání s placebem se (a) frekvence stolice po léčbě trimebutinem nelišila, ačkoli obě významně zvýšily frekvenci stolice, což naznačuje placebo efekt na tuto proměnnou; (b) doba průchodu tlustým střevem se významně snížila (z 105 ± 19 na 60 ± 11 h) pouze u pacientů se zpožděným průchodem; (c) trimebutin, opět u pacientů se zpožděným tranzitem, významně zvýšil počet postprandiálních množících se vzplanutí (ze 2.1 +/− 0,3 výbuchů/h na 3.5 +/− 0,6 výbuchů/ h), události spojené s transportem obsahu do tlustého střeva a defekačními podněty [55].
Přírodní bylinná medicína pro zmírnění zácpy-Cistanche
Cistanche je rod parazitických rostlin, který patří do čeledi Orobanchaceae. Tyto rostliny jsou známé pro své léčivé vlastnosti a po staletí se používají v tradiční čínské medicíně (TCM). Druhy Cistanche se vyskytují převážně v suchých a pouštních oblastech Číny, Mongolska a dalších částí Střední Asie. Rostliny cistanche jsou charakteristické svými masitými, nažloutlými stonky a jsou vysoce ceněny pro své potenciální zdravotní přínosy. V TCM se věří, že Cistanche má tonizující vlastnosti a běžně se používá k výživě ledvin, zvýšení vitality a podpoře sexuálních funkcí. Používá se také k řešení problémů souvisejících se stárnutím, únavou a celkovou pohodou. Zatímco Cistanche má dlouhou historii používání v tradiční medicíně, vědecký výzkum jeho účinnosti a bezpečnosti stále probíhá a je omezený. Je však známo, že obsahuje různé bioaktivní sloučeniny, jako jsou fenylethanoidní glykosidy, iridoidy, lignany a polysacharidy, které mohou přispívat k jeho léčivým účinkům.
Wecistanche'scistanche prášek, cistanche tablety, cistanche kapsle, a další produkty jsou vyvíjeny s použitím pouštní cistanche jako suroviny, z nichž všechny mají dobrý účinek na zmírnění zácpy. Specifický mechanismus je následující: Předpokládá se, že Cistanche má potenciální přínos pro zmírnění zácpy na základě jeho tradičního použití a určitých sloučenin, které obsahuje. Zatímco vědecký výzkum konkrétně o účinku Cistanche na zácpu je omezený, předpokládá se, že má více mechanismů, které mohou přispět k jeho potenciálu zmírnit zácpu. Laxativní účinek:Cistanchese již dlouho používá v tradiční čínské medicíně jako lék na zácpu. Předpokládá se, že má mírný projímavý účinek, který může pomoci podpořit pohyby střev a vyvolat zácpu. Tento účinek lze přičíst různým sloučeninám nacházejícím se v Cistanche, jako jsou fenylethanoidové glykosidy a polysacharidy. Zvlhčení střev: Na základě tradičního použití se má za to, že Cistanche má zvlhčující vlastnosti, konkrétně zaměřené na střeva. Podpora hydratace a lubrikace střev může pomoci změkčit nástroje a usnadnit průchod, a tím zmírnit zácpu. Protizánětlivý účinek: Zácpa může být někdy spojena se zánětem v trávicím traktu. Cistanche obsahuje určité sloučeniny, včetně fenylethanoidních glykosidů a lignanů, o kterých se předpokládá, že mají protizánětlivé vlastnosti. Snížením zánětu ve střevech může pomoci zlepšit pravidelnost stolice a zmírnit zácpu.