Zkoumání molekulárních cílů u diabetického onemocnění ledvin Ⅱ
Sep 22, 2023
Nové molekulární cíle a možnosti léčby
Bylo vyvinuto mnoho nových prospektivních terapeutických činidel a některé z nich byly podrobeny klinickým studiím.
KLIKNĚTE ZDE A ZÍSKEJTE NEJLEPŠÍ KVALITNÍ 25% ECHINACOSIDE CISTANCHE PRO FUNKCI LEDVIN
Bardoxolon methyl
Léčba DKDse zaměřila na potlačení poklesu funkce ledvin. Bardoxolon methyl byl první látkou, která v klinických studiích prokázala zlepšení GFR, což přitáhlo pozornost.
Bardoxolon methyl je syntetický triterpenoid, který aktivuje transkripční faktor nukleární faktor erytroidní 2-příbuzný faktor 2 (Nrf2), který má protizánětlivé a antioxidační účinky. Kelch-like ECH-asociovaný protein 1 (Keap1) tvoří komplex ubikvitin E3 ligázy s Cul lin3 a polyubikvitinuje Nrf2 v cytoplazmě. Za normálních podmínek je Nrf2 neustále degradován. Při oxidativním stresu jsou však reaktivní cysteinové zbytky Keap1 přímo modifikovány a aktivita ubikvitin E3 ligázy klesá, což vede ke stabilizaci Nrf2. Nrf2 se pak translokuje do jádra a váže se na prvek antioxidační odezvy s malým muskuloaponeurotickým fibrosarkomem a indukuje expresi svých cílových genů [41]. Nrf2 reguluje expresi více než 250 genů, včetně těch, které kódují antioxidační a detoxikační enzymy fáze 2 a příbuzné proteiny, jako je kataláza, superoxiddismutáza, uridin-5'-difosfo-glukuronosyltransferáza, NAD(P)H: chinonoxidoreduktáza{23 }}, hemoxygenáza-1, glutamátcysteinligáza, glutathion-S-transferáza, glutathionperoxidáza a thioredoxin [42]. Bardoxolon methyl indukuje konformační změny v Keap1, které umožňují Nrf2 translokovat se do jádra a vykazovat protizánětlivé a antioxidační účinky. Bylo publikováno, že Nrf2 potlačuje zánětlivou odpověď makrofágů blokováním transkripce prozánětlivých cytokinů [43]. Bardoxolon methyl také blokuje NF-κB dráhu supresí inhibitoru podjednotky NF-κB kinázy [44].
Bardoxolon methyl byl poprvé vyvinut jako protinádorové činidlo. V klinické studii pro malignitu však bylo zjištěno, že zvyšuje eGFR, takže se studie rozšířila na oblast ledvin. Bardoxolon methyl souvisí s protizánětlivými a antioxidačními faktory; proto byla zvažována jeho účinnost u DKD, protože oba faktory ovlivňují progresi DKD. V klinické studii fáze 2 BEAM (52-Week Bardoxol one Methyl Treatment: Renal Function in CKD/Type 2 Diabetes) bardoxolon methyl významně zvýšil eGFR pacientů s diabetem 2. typu a CKD, jejichž eGFR bylo 20 až 45 ml za minutu na 1,73 m2 tělesného povrchu [45]. Nicméně klinická studie fáze 3 BEACON (Bardoxolone Methyl Evaluation u pacientů s CKD a diabetes mellitus 2. typu: výskyt renálních příhod), do níž byli zařazeni pacienti s diabetem 2. typu a CKD 4. stupně, byla předčasně ukončena z důvodu vysokého počtu kardiovaskulárních příhod v pacientů užívajících bar doxolon methyl [46]. Následné analýzy odhalily, že zvýšená výchozí hodnota natriuretického peptidu typu B a předchozí hospitalizace pro srdeční selhání byly rizikovými faktory kardiovaskulárních příhod spojených s léčbou bardoxolon-methyl [47]. V Japonsku byla zahájena další klinická studie fáze 2, studie TSUBAKI (The Phase 2 Study of Bardoxolone Methyl in Pacienti s CKD a diabetem 2. typu), která zahrnovala pouze pacienty s diabetem 2. typu a CKD stadia 3–4 bez předchozích kardiovaskulárních rizikových faktorů. [48]. Skupina bardoxolon-methyl v této studii zaznamenala významné zvýšení GFR měřené clearance inulinu bez jakýchkoli kardiovaskulárních úmrtí nebo případů srdečního selhání. Tato studie naznačila, že bardoxolon-methyl by mohl být bezpečný a účinný lék pro pacienty s DKD bez relevantních rizikových faktorů. Aby se prověřila jeho bezpečnost a účinnost v delším časovém horizontu, studie fáze 3, AYAME (A Phase 3 Study of Bardoxolone Methyl in Pacienti sDiabetické onemocnění ledvin) zkušební, právě probíhá.
Některé klinické studie uvádějí, že bardoxolon-methyl zvyšuje albuminurii [49], pravděpodobně v důsledku zvýšení GFR [50]. Snížení reabsorpce albuminu v proximálních tubulech zmírňuje zánět proximálních tubulů, což může souviset se zlepšením GFR [49,50]. Stále však není dobře pochopeno, zda zvýšení GFR a albuminurie protektivně ovlivňují DKD po dlouhou dobu. Očekává se, že soud AYAME tyto body objasní.
Antagonisté endotelinového-1 receptoru A
ET-1 je vazokonstrikční peptid, který se vylučuje hlavně z endoteliálních buněk a působí prostřednictvím dvou typů receptorů: receptorů ET-A a ET-B. Bylo hlášeno, že ET-1 stahuje aferentní arterioly silněji než eferentní arterioly prostřednictvím ET-A receptorů na myším modelu [51]. Aktivace ET-A receptoru také přispívá k proapoptóze, což vede ke ztrátě podocytů, albuminurii a destrukci glomerulárních kapilár in vivo [52]. ET-1 poškozuje vaskulaturu, vyvolává fibrózu a podporuje infiltraci zánětlivých buněk a v mezangiálních buňkách způsobuje ET-1 proliferaci a akumulaci extracelulární matrix [53]. Proto se předpokládá, že antagonisté ET-A receptoru mohou být terapeutickými činidly pro DKD. Nicméně ASCEND (randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, paralelní skupinová studie k posouzení účinku antagonisty endotelinového receptoru Avosentanu na čas do zdvojnásobení sérového kreatininu, konečné stadium renálního onemocnění nebo úmrtí u pacientů s diabetem 2. Klinická studie fáze 3 Mellitus and Diabetic Nephropathy) byla předčasně ukončena z důvodu zvýšeného výskytu kardiovaskulárních příhod ve skupině s avosentanem, zejména městnavého srdečního selhání a přetížení tekutinami [54]. Vysoká dávka avosentanu může být neadekvátně selektivní pro receptor ET-A a blokovat receptory ET-B, které inhibují reabsorpci sodíku v proximálních tubulech a sběrných kanálcích. Na základě tohoto výsledku byl krátkodobě vyšetřen antagonista s vyšší účinností a selektivitou pro receptor ET-A, atrasentan, a bylo zjištěno, že snižuje albuminurii, aniž by způsobil významnou retenci tekutin [55]. Poté byla zahájena klinická studie fáze 3 SONAR s atrasentanem [56]. Do studie SONAR (Study Of Diabetic Nephropathy With Atrasentan) byli zařazeni a randomizováni respondenti na atrasentan, kteří zaznamenali sníženou albu minurii bez retence tekutin během úvodního 6-týdenního otevřeného období. Během střední doby sledování 2,2 roku atrasentan významně snížil riziko zdvojnásobenísérového kreatininuaESKDve srovnání s placebem. I při tomto preventivním přístupu byla hospitalizace pro srdeční selhání vyšší ve skupině s atrasentanem, což ukazuje na nutnost pečlivého sledování. Antagonisté ET-1 receptoru A vyžadují strategii kontroly zadržování tekutin, aby bylo umožněno bezpečné použití.
V současné době je ve fázi 3 klinických studií proti fokální segmentální glomeruloskleróze (DUPLEX [A Randomized, Multicenter, Dvojitě zaslepená, paralelní studie s aktivní kontrolou účinků sparsentanu, duálního endotelinového receptoru a blokátoru receptoru angiotenzinu, na renální výsledky u pacientů s primární fokální segmentální glomerulosklerózou] a nefritidou imunoglobulinu A (PROTECT [studie of the the Účinek a bezpečnost Sparsentanu při léčbě pacientů s IgA nefropatií]. Jakmile budou k dispozici, mohou tyto výsledky poskytnout pohled na strategie pro kontrolu zadržování tekutin.
Pentoxifylin
Pentoxifylin je nespecifický inhibitor fosfodiesterázy (PDE) používaný klinicky k léčbě onemocnění periferních cév. Inhibice aktivity PDE zvyšuje hladiny cyklického adenosinu-3,{1}}monofosfátu a aktivuje proteinkinázu A, což vede ke snížení produkce prozánětlivých cytokinů. Pentoxifylin moduluje hladiny TNF a dalších prozánětlivých cytokinů, včetně IL-1, IL-6, interferonu a dalších molekul, jako je ICAM1, vaskulární buněčná adhezní molekula 1 (VCAM1) a C-reaktivní protein [ 57]. Jeho protizánětlivý účinek by mohl chránit před DKD a mnoho klinických studií prokázalo, že má terapeutické účinky u DKD. Studie PREDIAN (Pentoxifylline for Renoprotection in Diabetic Nephropathy) u pacientů s diabetem 2. typu a CKD G3–4 užívajících standardní inhibitory RAS uvádí, že 2 roky léčby pentoxifylinem významně zpomalilo pokles eGFR a snížilo albuminurii a vylučování TNF močí- [58 ]. Nedávno bylo publikováno, že prozánětlivé cytokiny TNF a slabý induktor apoptózy podobný tumor nekrotizujícímu faktoru snižují renální Klotho expresi zprostředkovanou NF-κB u myší a buněčné kultury [59]. Nedávná post hoc analýza studie PREDIAN také prokázala významné zvýšení koncentrací Klotho v séru a moči [60]. To může také souviset s renálními účinky pentoxifylinu. Probíhá rozsáhlejší randomizovaná klinická studie (gov Identifier: NCT03625648), která má zkoumat dobu do ESKD nebo úmrtí.
Inhibitory kinázy regulující signál apoptózy-1
Kinasa regulující signál apoptózy (ASK)-1, serin/threonin kináza, je upstream signalizační kináza p38 MAPK a c-Jun N-terminální kinázy (JNK). ASK-1 je normálně vázán a potlačován thioredoxinem, antioxidačním proteinem. Při oxidačním stresu se však oxidovaný thioredoxin disociuje z ASK-1 a aktivuje jej. Dráhy downstream p38 MAPK a JNK indukují apoptotickou, zánětlivou a fibrotickou signalizaci. Zvýšená aktivace p38 MAPK v DKD byla prokázána v analýzách biopsie lidské ledviny [61]. V eNOS knockout myším modelu DKD zastavila farmakologická inhibice ASK{10}} progresivní pokles GFR a snížila albuminurie snížením apoptózy a fibrózy v glomerulárních a tubulointersticiálních kompartmentech a zachováním hustoty podocytů [61]. Klinická studie fáze 2 se selonsertibem, selektivním inhibitorem ASK-1, nezjistila žádný rozdíl v primárním výsledku, změně eGFR od výchozí hodnoty ve 48. týdnu, mezi skupinami se selonsertibem a placebem [62]. Neočekávaný akutní pokles eGFR byl však pozorován v prvních 4 týdnech ve skupině 18-mg selonsertibu, což mohlo ovlivnit primární výsledek. Předpokládá se, že akutní účinek selonsertibu na koncentraci kreatininu je výsledkem inhibice proteinů 1 a 2 K vytlačujících více léčiv a toxinů. Post hoc analýza odhalila, že rychlost poklesu eGFR mezi 4. a 48. týdnem byla snížena o 71 % pro { {23}}mg selonsertibu ve srovnání se skupinou s placebem. Účinky na poměr albuminu ke kreatininu v moči nebyly potvrzeny. Pokračuje klinická studie fáze 2b MOSAIC (Study Evaluating the Efficacy and Safety of Selonsertib in Participants With Moderate to Advanced Diabetic Kidney Disease) fáze 2b u pacientů s diabetem 2. typu se středně pokročilou až pokročilou DKD s cílem vyhodnotit, zda selonsertib může zpomalit pokles funkce ledvin.
Inhibitory CC chemokinového receptoru 2
Ligand 2 chemokinového motivu CC (CCL2), také známý jako monocytový chemoatraktant protein-1, je chemoatraktant pro monocyty, paměťové T buňky a přirozené zabíječské buňky, který funguje tak, že aktivuje CC chemokinový receptor 2 (CCR2) a CCR4. CCL2 byl navržen jako potenciální marker DKD [63]. Inhibice CCL2 a CCR2 různými metodami, jako jsou neutralizační protilátky, antagonisté receptorů, inhibitory, DNA vakcíny, mutantní geny a enantiomerní RNA oligonukleotidy, snižuje albuminurii, poškození ledvin a zánět v experimentálních modelech onemocnění ledvin, včetně DKD [64]. Některé z testovaných metod postoupily do klinických studií.
Bylo hlášeno, že CCX140-B, selektivní inhibitor CCR2, snižuje poměr albuminu ke kreatininu v moči po 52 týdnech léčby u pacientů s diabetem 2. typu na inhibitorech RAS. V klinické studii fáze 2 snížilo 5 mg CCX140-B poměr albuminu a kreatininu v moči o 16 % ve srovnání s placebem bez větších vedlejších účinků. Změna eGFR nebyla významná ve srovnání se skupinou s placebem [65].
Inhibice dráhy CCL2/CCR2 by mohla být slibným terapeutickým přístupem pro DKD. Je však zapotřebí více studií, aby se zhodnotilo, zda může oddálit nebo zastavit progresi DKD.
inhibitory Janus kinázy{0}/2
Převodník signálu a aktivátor transkripce (STAT) JAK se podílí na přenosu signálů, jako jsou cytokiny a chemokiny, z extracelulárních ligandů přímo do jádra a indukuje řadu buněčných odpovědí. V ledvinách pacientů s DKD je zvýšená exprese více členů rodiny JAK-STAT [66]. Předklinické experimenty navíc ukázaly, že podocytově specifická nadměrná exprese JAK2 zhoršuje poškození ledvin [67] a knockdown model Stat3 snižuje albuminurii a zánět ledvin u diabetických myší [68]. Na základě těchto důkazů aktivace JAK-STAT u DKD byla provedena klinická studie fáze 2 s inhibitorem JAK1/2 baricitinibem a 24týdenní léčba baricitinibem významně snížila albuminurii [69]. Při léčbě baricitinibem zánětlivé biomarkery, jako je urinární CXC motiv chemokin 10, urinární CCL2, receptory 1 a 2 pro rozpustný tumor nekrotizující faktor v plazmě, sérový amyloid A, VCAM1 a ICAM1, klesaly v závislosti na dávce od výchozí hodnoty. Snížení lokálního zánětu může zvýšit progresi DKD. Sérovým kreatininem, 24-hodinovou clearance kreatininu v moči nebo eGFR na bázi cystatinu C však nebylo možné změřit žádnou změnu funkce ledvin. Navíc po 6 měsících měla skupina s vysokou dávkou baricitinibu statisticky významný pokles hemoglobinu ve srovnání se skupinou s placebem, což byl důležitý nežádoucí účinek. Anémie může být přisuzována dalšímu snížení účinku erytropoetinu inhibicí JAK2 u těch, kteří již mají nízké hladiny erytropoetinu.
Dalšími důležitými regulátory JAK-STAT signalizace jsou supresory cytokinové signalizace (SOCS). Zvýšení exprese SOCS inhibuje signalizaci JAK-STAT a mohlo by pomoci zabránit progresi DKD [70].
Rozpustné stimulátory a aktivátory guanylátcyklázy
Rozpustná guanylátcykláza (sGC) tvoří heterodimer sestávající ze dvou podjednotek a . Oxid dusnatý (NO) aktivuje sGC vazbou na hemovou skupinu přítomnou na podjednotce, což vede ke zvýšení cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP). Zvýšený cGMP podporuje vazodilataci a inhibuje proliferaci hladkého svalstva, nábor leukocytů, agregaci krevních destiček a vaskulární remodelaci [71]. NO/cGMP reguluje průtok krve ledvinami a zvýšený cGMP rozšiřuje eferentní arterioly, což se zdá být prospěšné pro prevenci glomerulárního poškození a glomerulosklerózy. Zvýšení signalizace NO/sGC/cGMP by mohlo inhibovat zánět ledvin a fibrózu [72] a potenciálně tak zabránit nebo zpomalit progresi DKD.
Stimulátory a aktivátory sGC se liší v závislosti na cíli. Hem v sGC je náchylný k oxidaci při oxidačním stresu, což vytváří formu sGC bez hemu. Stimulátory sGC a aktivátory sGC stimulují sGC obsahující hem, respektive sGC bez hemu, způsobem nezávislým na NO. Aktivace signalizace sGC pomocí cinaciguatu, aktivátoru sGC, výrazně zlepšila GFR, sérový kreatinin, mezangiální expanzi a fibrózu ledvin u diabetických eNOS knockout myší vyvolaných streptozocinem [73]. Aktivace sGC pomocí cinaciguatu obnovila obsah glomerulárního cGMP a snížila expresi TGF- 1 a fosforylaci ERK1/2, zmírnila poškození podocytů, proteinurii, proliferaci glomerulárních buněk a apoptózu u potkaního modelu diabetu typu-1 [74 ]. Ve studii fáze 2 sGC stimulátor praliciguat významně nesnížil albuminurii ve srovnání s placebem. Na druhé straně byl praliciguát spojen s mírným snížením krevního tlaku, hemoglobinu A1c a cholesterolu, což by mohlo podpořit další výzkum praliciguátu u DKD [75].
Jiné léky v preklinických studiích
Mnoho dalších léků, které se zaměřují na molekuly související s patologií DKD, je ve vývoji a některé z nich prokázaly slibné účinky v experimentech na zvířatech.
Inhibitory prolylhydroxylázy indukovatelného faktoru hypoxií (HIF-PH) například ruší změny energetického metabolismu, ke kterým dochází v časných stádiích DKD u potkanů a myší, a zlepšují akumulaci glykolýzy a metabolitů cyklu trikarboxylových kyselin v diabetické renální kortikální tkáni, která předpokládá se, že ovlivňuje progresi DKD [76]. V modelu obézních myší s diabetem 2. typu zlepšily inhibitory HIF-PH inzulínovou senzitivitu, snížily albuminurii a zlepšily poškození glomerulárního epitelu a endotelu [77].
AGE-RAGE inhibiční modality mají terapeutický potenciál, ale jejich klinická účinnost čeká na potvrzení. Podobně jsou zkoumány přístupy zacílené na epigenetiku, jako jsou inhibitory histondemetylázy, inhibitory DNA metyltransferázy a farmakologické umlčování mikro RNA, přičemž některé z nich prokázaly renoprotektivní vlastnosti v experimentech na zvířatech.
Závěr
Inhibitory RAS jsou v centru léčby DKD již dlouhou dobu. Nedávné studie kardiovaskulárních výsledků s látkami snižujícími hladinu glukózy, jako jsou inhibitory SGLT2 a agonisté receptoru GLP-1, prokázaly renoprotektivní roli těchto látek. Bezpečnost a účinnost nesteroidních MRA jsou testovány ve velkých klinických studiích. Odhalení patofyziologie DKD by mohlo umožnit identifikaci nových terapeutických cílů, kterými lze zabránit nebo zpomalit progresi DKD.
Reference
1. Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW a kol. Diabetické onemocnění ledvin:zpráva z konference ADA Consensus Conference.Péče o diabetes2014;37:2864–2883.
2. Mogensen CE, Christensen CK, Vittinghus E. Stupně vdiabetické renální onemocnění: s důrazem na fázi počínajícídiabetická nefropatie.Cukrovka1983;32 Suppl 2:64–78.
3. Tervaert TW, Mooyaart AL, Amann K a kol. Patologická klasifikacediabetické nefropatie.J Am Soc Nephrol 2010;21:556–563.
4. Afkarian M, Zelnick LR, Hall YN a kol. Klinické projevyonemocnění ledvin u dospělých s diabetem v USA, 1988-2014.JAMA 2016;316:602–610.
5. Tonneijck L, Muskiet MH, Smits MM a kol. Glomerulární hyperfiltraceu diabetu: mechanismy, klinický význam a léčba. J Am Soc Nephrol2017;28:1023–1039.
6. Chagnac A, Zingerman B, Rozen-Zvi B, Herman-Edelstein M.Důsledky glomerulární hyperfiltrace: role fyzikálnísíly v patogenezi chronického onemocnění ledvin u diabetua obezita.Nefron 2019;143:38–42.
7. Brownlee M. Biochemie a molekulární buněčná biologie diabetuic komplikace.Příroda 2001;414:813–820.
8. Rayego-Mateos S, Morgado-Pascual JL, Opazo-Ríos L a kol.Patogenní cesty a terapeutické přístupy zaměřené na zánětu diabetické nefropatie.Int J Mol Sci2020;21:3798.
9. Jha JC, Banal C, Chow BS, Cooper ME, Jandeleit-Dahm K. Diabetesa onemocnění ledvin: role oxidačního stresu.Antioxid RedoxSignál2016;25:657–684. 10. Garrido AM, Griendling KK. NADPH oxidázy a angiotenzin IIreceptorová signalizace.Mol Cell Endocrinol2009;302:148–158.
Supporting Service Of Wecistanche-Největší vývozce cistanche v Číně:
E-mail:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Prodejna:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
