Primární hyperoxalurie: Úhel pohledu dospělého nefrologa

ABSTRAKTNÍU dospělých,primární hyperoxalurie(PH) se ne vždy projevuje tak zjevně jako u dětí, což vede k opožděné nebo dokonce opomenuté diagnóze. Když je diagnostikován v dospělosti,PHobvykle postupuje pomaleji a důraz je kladen na prevenci recidivujících ledvinových kamenů stejně jako na zachování renálních funkcí. Nejtragičtější projev je, když je diagnóza stanovena po primární nefunkčnosti renálního štěpu pro léčbu dříve neznáménemoc ledvin. Opakující se kameny,nefrokalcinózaa rysy systémové oxalózy mohou všechny představovat rysy. Z těchto důvodů by se mělo uvažovat o screeningu tohoto vzácného stavu za použití biochemických a/nebo genetických prostředků, ale opatrně, aby se vyloučily běžné diferenciální diagnózy. Takové úsilí by mělo být synchronizováno s diagnostickými metodami pro ostatnívzácná onemocnění ledvin. 

Klíčová slova: klinický obraz, diagnostika vzácných onemocnění,ledvinové kameny, primární nefunkčnost, screening na vzácná onemocnění

KLIKNĚTE ZDE A ZÍSKEJTE BYLINKY CISTANCHE PRO FUNKCI LEDVIN

Primární hyperoxalurie(PH), pokud je diagnostikována u dětí, často vede k závažnému fenotypu, zejména pokud je diagnostikována u velmi malých dětí, a často vede konemocnění ledvin v konečném stádiu(ESRD) [1]. Naopak u většiny dospělých pacientů s PH je kladen důraz na prevenci recidivujících konkrementů minimálně stejně jako na zachování renálních funkcí, zejména u PH typu 2 a 3 [2, 3]. Progrese onemocnění je pomalejší u pacientů diagnostikovaných v dospělosti ve srovnání s těžkou infantilní formou [26], ale bohužel to může vést ke sníženému pocitu naléhavosti léčby, protože stav není vnímán jako „život ohrožující“. V souladu s tím se hlavní pozornost u dospělé populace týká toho, jak diagnostikovat pacienty s PH, kteří by jinak nikdy diagnózu nedostali.

SCREENING A KLINICKÁ PREZENTACE U DOSPĚLÝCH

Klinická vodítka u dospělých Způsob prezentace u dospělých je mnohem rozmanitější, pokud jde o symptomy, načasování a závažnost ve srovnání s dětmi, takže diagnostické strategie to musí brát v úvahu. Je důležité si uvědomit, že PH lze diagnostikovat v jakémkoli věku, dokonce i u starších osob, ale v mnoha případech může být zpětně zjištěna anamnéza kamenů v dřívějším životě (nebo dokonce v dětství). Zejména PH3 může chybět; např. PH3 byla diagnostikována u 78-letého muže po nekamenní nefrektomii [4]. Zde jsou některé běžné způsoby prezentace u dospělých:

• Primární nefunkčnost transplantátu ledviny – toto je bohužel stále běžný způsob diagnózy a existuje mnoho kazuistik [5, 6], z nichž všechny poukazují na to, že příjemce bez diagnózy ESRD, ale s anamnézou ledvinové kameny a/nebo nefrokalcinóza by měly být před zařazením k transplantaci ledviny vyšetřeny na primární hyperoxalurii.

• Kalcium-oxalátové kameny s progresivním chronickým onemocněním ledvin (CKD) – jedná se o jeden z nejsugestivnějších projevů, zvláště v případech, kdy je močový sediment nevýrazný. Kromě zvažování akutního poškození ledvin v důsledku akutní konkrementy nemusí nefrologové okamžitě uvažovat o souvislosti mezi anamnézou konkrementu (někdy v dávné minulosti) a probíhajícím progresivním neproteinurickým CKD. Tito pacienti by měli být odesláni na specializovanou metabolickou kliniku (pokud je k dispozici) nebo do specializovaného centra pro vyšetření, protože je třeba vzít v úvahu i Dentově onemocnění. V mnoha centrech to může vést k biopsii ledviny k získání histologické diagnózy, která může vykazovat znaky oxalózy [7]. Patří mezi ně krystaly šťavelanu vápenatého, často nejlépe oceněné v polarizovaném světle, a někdy příznaky akutního zánětu, které se u případů s nevýrazným močovým sedimentem neočekávají. V těchto případech důrazně doporučujeme zvážit biopsii ledvin.

• Nevysvětlitelné neproteinurické CKDnebo nefrokalcinóza – někdy je historie kamenů v dávné minulosti nebo vůbec, nebo si ji pacient nikdy ani nevšiml. V mnoha centrech by to opět vyvolalo biopsii ledviny, která by měla poskytnout vodítko k diagnóze [8]. I přítomnost jediného krystalu šťavelanu vápenatého v renální tkáni při světelné mikroskopii by měla být považována za abnormální a měla by podnítit další vyšetření. Velmi vzácně se u dospělých mohou projevit znaky systémové oxalózy, např. paraplegie [9] nebo kardiomyopatie (i když tomu tak bylo v případě PH2) [10].

• Rodinná anamnéza – protože primární hyperoxalurie jsou autozomálně recesivní, samotná rodinná anamnéza ledvinových kamenů je pro diagnostiku méně užitečná. Výjimkou je kaskádový screening po známém případu v rodině nebo v případě příbuzenství. • Každý pacient s kalcium-oxalátovými kameny (zejména jde-li o čistý kalcium-oxalát) – to je kontroverznější, protože většina ledvinových kamenů je samozřejmě tvořena kalcium-oxalátem a velká většina z nich nebude způsobena primární hyperox alurií. Analýza kamene (dokonce i starého kamene) může ukázat monohydrát šťavelanu vápenatého bez fosfátu a relativně jednotnou minerální hustotu v PH1, i když jsou možné odchylky. Stereomikroskopická analýza povrchu a vnitřku kalciumoxalátových kamenů poskytuje účinný způsob rozlišení mezi PH1 a ​​negenetickou hyperoxalurií [25]. Ale taková zařízení a odborné znalosti nejsou v mnoha centrech k dispozici a biochemické/genetické testy jsou často rychlejší. Přítomnost nefrokalcinózy u kalciumoxalátových konkrementů by měla zvýšit možnost vzniku neidiopatických konkrementů, jako jsou primární hyperoxalurie jakéhokoli typu [11–13]. Základem screeningu zůstává čtyřiadvacetihodinové testování exkrece oxalátů a mělo by být provedeno u každého pacienta s recidivujícími kalcium oxalátovými kameny [14].

• Hyperoxalurie zjištěná při rutinním vyšetření pacienta s kalcium oxalátovými kameny – to je obvykle po screeningu s 24-hodinovým sběrem moči, který odhalí přítomnost hyperoxalurie. Toto je jeden z nejčastějších důvodů pro vyžádání specifického testování primární hyperoxalurie a je podrobněji vysvětleno níže.

Vysoce výkonný screening

Je screening nutný k identifikaci dospělých s PH? U vzácného stavu s různorodou prezentací a často závažnými výsledky, které mohou být nyní léčitelné, má smysl zvážit širší screeningový program u potenciálně postižených pacientů. Požadavky jsou vysoká propustnost, vysoká citlivost, jasná definice vybrané populace a levný a snadno proveditelný test. Neexistuje jediný test, který by tato kritéria splňoval, ale možnosti zahrnují spotové testy moči a možná i stanovení krystalů moči, i když to druhé není široce používáno [15]. Kromě toho by testy musely zahrnovat detekci nejen PH1, ale také PH2 a PH3. Bodové testy moči na glykolát, glycerát a 4-hydroxy-2-oxoglutarát mají dobrou citlivost, zejména na PH2 a PH3 [16]. Musel by existovat mechanismus, který by se vypořádal s možnými falešně pozitivními výsledky a nabídl genetické testování těm, kteří mají pozitivní screening. Screening hyperoxalurických stavů by měl být také kombinován s identifikací dalších vzácných onemocnění s cílem zabránit dlouhodobému poškození koncových orgánů, např. jak navrhuje britská strategie pro vzácná onemocnění [24]. Takový screening je nejlépe umístěn v rámci cest pro vyšetření nevysvětlitelného CKD.

ÚVAHY V DIAGNOSTICE HYPEROXALURIE U DOSPĚLÝCH

If the presentation suggests that an adult patient may have an underlying hyperoxaluric condition, the next step would usually be a 24-h urine collection for oxalate (sometimes oxalate: creatinine ratio on spot urine, although this would usually require a 24-h collection for confirmation). This may not be possible if a suspected patient is oliguric; in this case, plasma oxalate may be useful [17]. Even if hyperoxaluria is confirmed (approximately >400 μmol/24 h), je třeba vzít v úvahu následující:

Enterická hyperoxalurie U dospělých je srovnatelně častější než u dětí a je důležité ji diagnostikovat, protože léčba je zcela odlišná [18]. Ačkoli některé příčiny, jako je resekce střeva nebo bariatrická chirurgie, jsou zřejmé, jiné příčiny mohou být docela nenápadné, jako je malabsorpce spojená s nediagnostikovaným mírným zánětlivým onemocněním střev. V minulosti byla primární hyperoxalurie diagnózou vyloučení po zvážení mnoha příčin enterické hyperoxalurie, ale s dostupnými levnými genetickými screeningy by mohlo být brzy snazší nejprve vyloučit primární hyperoxalurii.

Primární hyperoxalurie typu 2 a 3 U dospělých může být závažnost fenotypu těchto typů PH v některých případech větší než u PH1 [2]. Screeningové testy proto musí hledat všechny tyto. Jednou z možností je screening metabolitů v moči, který, když byl proveden ve specializované laboratoři, byl účinný pro detekci glycerátu (pro PH2) a 4-hydroxy- 2-oxoglutarátu a 3-dihydroxyglutarátu (pro PH3) [ 19].

Omezení a důsledky genetického testování

Genetické testování je užitečné pouze tehdy, když víme, na které geny se máme dívat. Existuje mnoho pacientů s tzv. idiopatickou hyper oxalurií, kteří mají vysoké vylučování oxalátů močí (často v rozmezí hodnot pozorovaných u syndromů PH), ale nemají pozitivní genetické testy a žádný přesvědčivý klinický důkaz enterické hyperoxalurie. Velkou roli proto zůstane měření oxalátu v moči. Je také třeba zvážit dopad genetických diagnóz na rodiny, zejména pokud existuje příbuzenství.

V klinické praxi nemá jaterní biopsie žádnou roli

Je popsáno více mutací, ale jen z genetiky je obtížné předpovědět odpověď na pyridoxin [20]. Jaterní biopsie může pomoci tím, že poskytne informace o aktivitě enzymu AGXT a také pomůže potvrdit patogenitu nových mutací. Získání jaterní tkáně je však vysoce invazivní se zřejmými riziky. Kromě toho musí být histologické vzorky získány čerstvé a přepraveny zmrazené do laboratoře schopné provést test, ale existuje jen velmi málo laboratoří schopných tuto službu poskytnout. V důsledku toho se jaterní biopsie v klinické praxi nedoporučuje.

MOŽNOSTI LÉČBY

Léčba pacientů s perzistující hyperoxalurií a rizikem tvorby kamenů se opírala o vysoký příjem tekutin a použití inhibitorů krystalizace, jako jsou draselné alkálie, které mohou snížit riziko kamenů, ačkoli neexistují žádné studie u pacientů s PH [17]. Protože zdroj oxalátu je většinou endogenní, dieta s nízkým obsahem oxalátu má malý přínos. Aby se zabránilo tvorbě krystalů šťavelanu vápenatého v nefronu, což může způsobit zhoršení funkce ledvin, je rozumné vyhnout se depleci solí a objemu nebo použít diuretika [21]. Mnoho pacientů diagnostikovaných v adolescenci pokračuje do dospělosti bez rozvoje ESRD. Osoby s dobrou odpovědí na léčbu pyridoxinem mohou normalizovat vylučování oxalátu močí a udržovat dobrou funkci ledvin. U jiných zůstává vylučování oxalátů zvýšené, s rizikem jak kamenů/nefrokalcinózy, tak případné progrese do ESRD. Opakující se tvorba kamenů může vést k nutnosti procedury odstranění kamenů.

S příchodem účinných léků snižujících hladinu oxalátů, jako jsou látky, které inhibují enzymy jaterní oxalátové dráhy, jako je glykolátoxidáza a laktátdehydrogenáza [22, 23], může mít vliv na dlouhodobou prognózu renálních funkcí a recidivy kamenů, ačkoli data stále čekají.

ZÁVĚRY

Screeningové strategie u dospělých pacientů s podezřením na PH v současnosti spoléhají na vysoký index podezření. Ti, kteří mají v anamnéze ledvinové kameny nebo nefrokalcinózu a progresivní CKD nebo prokázanou ESRD při prezentaci, potřebují vyšetření na genetické formy onemocnění ledvin, protože tyto často zvyšují riziko CKD. To může zahrnovat studie moči na oxalát nebo jiné metabolity v endogenní oxalátové dráze s následným genetickým testováním u vhodných pacientů. I když sekvenování nové generace může v budoucnu učinit z genetického testování počáteční strategii volby, rozpoznání hyperoxalurie pravděpodobně zůstane hlavním pilířem, protože umožní diagnostiku stavů bez PH a poskytne prostředek pro monitorování léčby. Genetické strategie by měly být synchronizovány s úsilím diagnostikovat jiné příčiny vzácného onemocnění ledvinových kamenů nebo CKD.

REFERENCE

1. Cochat P, Rumsby G. Primární hyperoxalurie.N Engl J Med2013; 369: 649–658 

2. Garrelfs SF, Rumsby G, Peters-Sengers Ha kol.Pacienti sprimární hyperoxalurie typu 2 mají významnou morbiditu avyžadují pečlivé sledování.Kidney Int2019; 96: 1389–1399 

3. Martin-Higueras C, Garrelfs SF, Groothoff JWa kol.Zprávaz European Hyperoxaluria Consortium (OxalEurope)Registr na velké kohortě pacientů s primární hyperoxaluriítyp 3.Kidney Int2021; 100: 621–635 

4. Richard E, Blouin JM, Harambat Ja kol.Pozdní diagnóza primhyperoxalurie typu III.Ann Clin Biochem2017; 54: 406– 411 

5. Rios JFN, Zuluaga M, Higuita LMSa kol.Primární hyperoxaluriediagnostikovaná po transplantaci ledviny: hlášení 2 případůa literární přehled.J Bras Nefrol2017; 39: 462–466 6. Cai R, Lin M, Chen Za kol.Diagnostikována primární hyperoxaluriepo selhání transplantace ledvin: lekce z 3kazuistiky a přehled literatury.BMC Nephrol2019; 20: 224 

7. Geraghty R, Wood K, Sayer JA. Depozice krystalů šťavelanu vápenatéhov ledvinách: identifikace, příčiny a důsledky. Urolitiáza2020; 48: 377–384 

8. El-Reshaid K, Al-Bader D, Madda JP. Primární hyperoxalurieu dospělého muže: vzácná příčina konečného onemocnění ledvinpřesto potenciálně fatální, pokud je špatně diagnostikována.Saudi J Kidney DisTranspl2016; 27: 606–609

9. Dieudonné Y, Eprinchard L, Léon Ea kol.Paraplegie jako prezentaceprimární hyperoxalurie.CEN Case Rep2018; 7: 313–315

10. Schulze MR, Wachter R, Schmeisser Aa kol.Restrikční kardiomyopatieu pacienta s primárním typem hyperoxalurieII.Clin Res Cardiol2006; 95: 235–240

Supporting Service Of Wecistanche-Největší vývozce cistanche v Číně:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Prodejna:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop