Účinnost a bezpečnost Edoxaban Tosylát Hydrate 15 Mg v prevenci žilního tromboembolismu u pacientů s poruchou funkce ledvin po ortopedické operaci dolních končetin

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Abstraktní

Pozadí:Ačkoli to není indikováno v USA, edoxaban tosylát hydrát 15 mg se používá k profylaxi žilního tromboembolismu (VTE) po ortopedických operacích dolních končetin v Japonsku. Jeho účinnost a bezpečnost u pacientů s poruchou funkce ledvin však nebyla plně hodnocena. Naším cílem bylo prozkoumat účinnost intervence u těchto pacientů.

Metody:Od roku 2018 do roku 2020 byli hodnoceni pacienti, kteří podstoupili totální endoprotézu kyčelního kloubu, totální endoprotézu kolenního kloubu, operaci zlomeniny kyčelního kloubu nebo endoprotézu kolenního kloubu jednou granulí as renální dysfunkcí. Bezpečnost byla hodnocena podle výskytu krvácení během léčby edoxabanem a podle ukazatelů jaterních funkcí. Pacienti byli rozděleni do skupin 15- a 30- mg perorálně, včetně 23 pacientů s poruchou funkce ledvin a 209 pacientů s normální funkcí ledvin.

Výsledek:Incidence VTE ve skupině {{0}} a 30-mg byla 8,7 procenta a 8,6 procenta; rozdíl mezi skupinami byl nevýznamný (poměr šancí [OR] 0,99; 95procentní interval spolehlivosti [CI] 0,22–4,56; p=1.00). Krvácení se neobjevilo ve skupině 15-mg a bylo zaznamenáno u 9 pacientů ve skupině 30-mg během léčby edoxabanem; rozdíl mezi skupinami byl nevýznamný (p=1.00). Zvýšení hladin aspartátaminotransferázy a alaninaminotransferázy bylo 30 procent ve skupině 15-mg a 19 procent ve skupině 30-mg, bez rozdílu mezi skupinami (p=0.27) . Multivariační analýza ukázala, že dávka edoxabanu nebyla významným faktorem spojeným s výskytem VTE (upravený OR 2,31; 95procentní CI 0,39–13,8; p=0,36).

Závěry:Edoxaban 15 mg u pacientů s poruchou funkce ledvin může být stejně účinný jako edoxaban 30 mg u pacientů s normální funkcí ledvin. Počet případů zahrnutých do této studie byl však malý a síla byla nedostatečná; proto je žádoucí studie s větší velikostí vzorku.

klíčová slova:Edoxaban tosylát, heparin, hluboká žilní trombóza, artroplastika, plicní tromboembolismus

Extrakt z Cistanche deserticola: zabraňuje onemocnění ledvin

Pozadí

Hluboká žilní trombóza (DVT) je hlavní komplikací, která se může vyvinout po ortopedické operaci a ve vzácných případech může vést k fatálnímu plicnímu tromboembolismu (PTE). Proto je velmi důležitá prevence HŽT. V ortopedii případy totální endoprotézy kyčelního kloubu (THA), totální endoprotézy kolenního kloubu (TKA), unikompartmentální endoprotézy kolenního kloubu (UKA) a operace proximální zlomeniny kyčle (HFS) pro léčbu osteoporózy přibývají se stárnutím populace. Všechny tyto operace jsou klasifikovány jako výkony s vysokým rizikem žilního tromboembolismu (VTE) [1].

Běžně se jako standardní léky pro profylaxi VTE po ortopedických operacích dolních končetin používá nízkomolekulární heparin a nefrakcionovaný heparin. Podávání těchto léků je však komplikované, protože jde o injekční podání. V Japonsku nejsou dabigatran, apixaban a rivaroxaban indikovány k prevenci VTE po ortopedické operaci dolních končetin. Edoxaban tosylát hydrát (edoxaban) byl uveden na trh v roce 2011 a je jediným přímým perorálním antikoagulantem dostupným pro profylaxi VTE po ortopedických operacích dolních končetin v Japonsku. Ačkoli se edoxaban 30 mg/den obvykle používá k profylaxi VTE po ortopedické operaci dolních končetin, příbalový leták v Japonsku uvádí: „U pacientů s clearance kreatininu (Ccr) 30 ml/min nebo více, ale méně než 50 ml/min. dávka by měla být snížena na 15 mg jednou denně po zhodnocení rizika rozvoje žilního tromboembolismu a krvácení u každého pacienta. Nicméně ve studiích STARS-JV a STARS-E3 [2, 3], ve fázi III studií edoxabanu u pacientů, kteří měli podstoupit THA a TKA, v tomto pořadí, edoxaban 15 mg nebyl užitečný a jeho klinickou účinnost nebylo možné potvrdit.

Několik studií hodnotilo účinnost edoxabanu 15 mg u pacientů s normální funkcí ledvin [4, 5]. Pokud je nám však známo, žádná studie nehodnotila jeho účinnost u pacientů se sníženou funkcí ledvin. Proto jsme v této studii zkoumali účinnost a bezpečnost edoxabanu 15 mg pro prevenci VTE po ortopedické operaci dolních končetin u pacientů s poruchou funkce ledvin.

cistanche prášek: léčba onemocnění ledvin

Metody

Zaměřte se na pacienty

Byli zvažováni pacienti, kteří podstoupili THA, TKA, HFS nebo UKA mezi 1. lednem 2018 a 31. prosincem 2020 na ortopedickém oddělení Kariya Toyota General Hospital (dále jen „naše nemocnice“). Z těchto pacientů byli pacienti s 30 ml/min menší nebo rovnou Ccr< 50="" ml/min="" and="" who="" received="" edoxaban="" 15="" mg,="" and="" those="" with="" 50="" ml/min="" ≤="" ccr="" and="" who="" received="" edoxaban="" 30="" mg="" for="" vte="" prophylaxis="" were="" included="" in="" the="" study.="" patients="" with="" ccr="" <="" 30="" ml/min="" or="" who="" did="" not="" use="" edoxaban="" with="" preoperative="" dvt="" or="" with="" unknown="" dvt="" were="">

Metoda vyšetřování

Tato retrospektivní studie byla provedena pomocí elektronických lékařských záznamů. Byla shromážděna data pro následující základní charakteristiky: věk, pohlaví, hmotnost, index tělesné hmotnosti, renální funkce, anamnéza a souběžné léky. Car byl vypočten pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice: Ccr (ml/min) {{0}} (140–věk) × hmotnost/ (72 × hodnota sérového kreatininu); u pacientek byla hodnota vynásobena 0,85. Dále byla zkoumána anamnéza intrakraniálního krvácení, mrtvice, gastrointestinálního krvácení, VTE a malignity.

Mezi souběžně užívané léky patřily inhibitory P-glykoproteinu (hydrát chinidinsulfátu, verapamil hydrochlorid, erythromycin, cyklosporin, azithromycin, klarithromycin, itrakonazol, diltiazem, amiodaron hydrochlorid a inhibitory HIV proteázy), antiagregační látky (nízkodropózový hydrochlorid , klopidogrel, prasugrel hydrochlorid, tikagrelor a cilostazol), inhibitory HMG-CoA reduktázy, nízké dávky estrogenových přípravků, selektivní modulátory estrogenových receptorů (raloxifen hydrochlorid a acetát), kortikosteroidy, kyselina tranexamová, antidepresiva (inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, noradrenergní serotonin, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu inhibitory, noradrenergní a specifická serotonergní antidepresiva, tricyklická antidepresiva, tetracyklická antidepresiva a uhličitan lithný) a antipsychotika (fenothiaziny, butyrofenony, benzamidy, antagonisté serotonin-dopaminu, antipsychotika cílená na více receptorů a aripiprazol).

Účinnost byla hodnocena incidencí nové VTE 7. pooperační den na základě ultrasonografie dolních končetin. Bezpečnost byla hodnocena na základě přítomnosti nebo nepřítomnosti krvácení během léčby edoxabanem a ukazatelů jaterních funkcí. Pokud jde o výskyt hemoragických příhod, byly z elektronické zdravotní dokumentace vyjmuty záznamy související s krvácením.

Krvácení bylo rozděleno na velké krvácení, klinicky relevantní nezávažné (CRNM) krvácení a malé krvácení s velkým krvácením, zjištěné podle kritérií International Society on Thrombosis and Hemostase [6]. Krvácení z CRNM bylo definováno jako krvácení, které nesplňovalo kritéria pro velké krvácení, ale bylo spojeno s hematomem (délka alespoň 5 cm), krvácením z nosu nebo dásní (po dobu alespoň 5 minut), gastrointestinálním krvácením nebo velkou hematurií. přetrvávající po 24 hodinách) nebo krvácení hodnocené jako klinicky významné. Pokud jde o drobné krvácení, byly zváženy všechny ostatní krvácivé příhody, včetně mikroskopické hematurie, které nebyly kategorizovány jako velké nebo CRNM krvácení. Koncové ukazatele jaterních funkcí byly zkoumány stanovením hladin aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT) odběrem krve 10. pooperační den, aby se zjistilo, zda nepřekračují hodnotu 1.5- nebo trojnásobek ústavního standardu.

bylina cistanche

Velikost vzorku

Pro detekci 17procentního rozdílu ve výskytu VTE mezi skupinami užívajícími edoxaban 15- a 30-mg bylo odhadnuto, že velikost vzorku 132 pacientů (66 v každé skupině) dosáhla statistické síly 8{ {19}} procent na základě odhadů 3% a 20% rizika VTE ve skupině edoxabanu 30- a 15-mg, v tomto pořadí. Incidence VTE u pacientů, kteří dostávali edoxaban 30 mg, byla odhadnuta z předchozí zprávy [3]. Incidence VTE u pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří dostávali edoxaban 15 mg, se odhadovala na přibližně 20 procent, přičemž se očekávala stejná účinnost jako u edoxabanu 30 mg u pacientů s normální funkcí ledvin, která byla hlášena v minulosti [5 ]. Riziko VTE při absenci tromboprofylaxe po ortopedické operaci se velmi liší; v předchozí studii provedené mezi asijskými pacienty však bylo hlášeno 60–70 procent [7]. Chyba typu I ( ) byla 0,05.

statistické metody

Pro statistickou analýzu byla použita EZR verze 1.54 (Jichi Medical University Saitama Medical Center, Japonsko) [8]. Mann–Whitney U test a Studentův t-test byly použity pro srovnání spojitých proměnných po potvrzení normality a distribuce dat pro dvouskupinová srovnání, podle potřeby. Pro srovnání nominálních proměnných byl použit Fisherův exaktní test. Statistická významnost byla stanovena na str<0.05. multivariate="" analysis="" was="" performed="" using="" a="" logistic="" regression="">

Úprava pro charakteristiky pozadí pacienta

Jakékoli významné rozdíly v charakteristikách pozadí pacientů mezi těmito dvěma skupinami byly korigovány multivariační analýzou.

Etické úvahy

Tato studie byla provedena v souladu s Helsinskou deklarací z roku 1964 a podle následných revizí „Lékařských směrnic pro lékařský a zdravotní výzkum zahrnující lidské subjekty“ a „Příručky pro vhodné zacházení s osobními informacemi pro odborníky v lékařské a ošetřovatelské péči“. Byl získán souhlas revizní etické komise nemocnice a byla náležitě zohledněna ochrana osobních údajů (schválení č. 577).

cistanche recenze:anti-aging

Výsledek

Charakteristika pacienta

Vývojový diagram zahrnutí pacientů do studie je uveden na obr. 1 a základní údaje pacientů jsou uvedeny v tabulce 1. Skupina 15-mg měla 23 pacientů s poruchou funkce ledvin a 30-mg orální skupina zahrnovala 209 pacientů s normální funkcí ledvin. Te Ccr ve skupině 15-mg byla významně nižší než u skupiny 30-mg; dále pacienti ve skupině 15-mg byli také významně starší než pacienti ve skupině 30-mg. Meziskupinové rozdíly v ostatních základních charakteristikách však nebyly významné.

Výsledky léčby

Tabulka 2 ukazuje výskyt VTE ve dvou skupinách. Incidence VTE ve skupině 15- a 30-mg byla 8,7 procenta (2/23 pacientů) a 8,6 procenta (18/209 pacientů) významný rozdíl mezi skupinami. Kromě toho všechny případy VTE zahrnovaly pacienty s distální DVT (p=1.00). Po úpravě na významné rozdíly v základních charakteristikách pacientů mezi těmito dvěma skupinami (věk [kontinuální proměnná], funkce ledvin [kontinuální proměnná] a dávka edoxabanu [15 mg nebo 30 mg]) se incidence VTE zvýšila o 1.{16 }}násobit s každým dalším rokem věku (upraveno OR 1,07; 95 procent CI 1.00–1,15, p= 0,05) a bylo zjištěno, že dávka edoxabanu není významným faktorem spojeným s výskyt VTE (upravený OR 2,31; 95procentní CI 0,39–13,8, p= 0.36) (tabulka 3).

Tabulka 4 ukazuje údaje o přítomnosti krvácení a zvýšení AST/ALT jako míru bezpečnosti. Ačkoli devět pacientů ve skupině 30-mg zaznamenalo krvácení při užívání edoxabanu, krvácení bylo ve všech případech mírné a rozdíl mezi skupinami nebyl významný. Kromě toho nebyl mezi skupinami žádný rozdíl ve zvýšení hladin AST a ALT.

Diskuse

V této studii jsme porovnávali účinnost a bezpečnost profylaxe VTE po ortopedické operaci dolních končetin ve dvou skupinách: skupina s edoxabanem 15- mg perorálně s poruchou funkce ledvin a skupina s perorálním podáním edoxabanu 30- mg s normální funkci ledvin. Srovnání bylo založeno na incidenci VTE, krvácení a parametrech jaterních testů. V žádné z hodnocených položek však mezi skupinami nebyl významný rozdíl. Přibližně 50 procent edoxabanu je vylučováno ledvinami [9] a tělesná hmotnost a funkce ledvin byly uváděny jako faktory zvyšující expozici léčivu [10]. Kromě toho je farmakokinetika léku lineární [9] a aktivita faktoru Xa (FXa), který byl hlášen jako marker antikoagulační kapacity inhibitory FXa krevní koagulace, je úměrná koncentraci krevního Inhibitor FXa [11, 12].

Předchozí studie [4, 5] zkoumající potřebnou dávku edoxabanu pro profylaxi VTE uváděly, že čím vyšší dávka, tím nižší výskyt VTE. Bylo také navrženo, že incidence VTE klesá se zvyšováním dávek jiných inhibitorů FXa, jako jsou apixaban a rivaroxaban [13–15]. Tyto výsledky naznačují, že inhibitory FXa nevykazují antikoagulační účinky, pokud není dosaženo dostatečné hladiny v krvi. Dále bylo hlášeno, že podávání 15 mg edoxabanu pacientům s poruchou funkce ledvin vede ke stejné koncentraci v krvi, jaké bylo dosaženo při podávání 30 mg edoxabanu pacientům s normální funkcí ledvin [16, 17]. Při použití k fibrilaci síní je u starších jedinců účinná i dávka 15 mg edoxabanu [18]. V této studii byla skupina 15-mg starší a měla nižší Ccr než skupina 30-mg, což naznačuje, že obě skupiny měly podobné hladiny edoxabanu v krvi. Multivariační analýza v této studii ukázala, že vysoký věk byl významným rizikovým faktorem pro VTE. Ačkoli skupina 15-mg měla vyšší riziko VTE než skupina 30-mg, byly v obou skupinách získány podobné hladiny v krvi, což může být jedním z důvodů podobnosti výskytu VTE.

Pokud jde o hodnocení bezpečnosti, mezi skupinami nebyl žádný významný rozdíl v hladinách AST a ALT, které se používají jako markery poškození jater. Hepatotoxicita způsobená heparinem (heparin se tradičně používá k profylaxi VTE) je považována za přechodnou a reverzibilní [19] a jen zřídka způsobuje větší problémy. Edoxaban je spojen s nižším rizikem hepatotoxicity než heparin [20] a v naší klinické dráze byla léčba edoxabanem pouze 10 dní. Proto byl účinek hepatotoxicity považován za malý. Co se týče krvácení, ani v jedné skupině se nevyskytlo žádné velké krvácení ani krvácení z CRNM. Čtyři pacienti ve skupině s 30-mg perorálním podáním měli mírné krvácení a mohli pokračovat v užívání léku.

standardizované cistanche: protizánětlivé

V této studii byla skupina 15-mg starší a měla horší renální funkce než skupina 30-mg. Riziko krvácení vyvolaného antikoagulancii je vyšší u starších pacientů [21] a snížená funkce ledvin je spojena s rizikem rozvoje VTE a krvácení [22, 23]. Bylo navrženo, že vysoké hladiny inhibitorů FXa v krvi přispívají ke zvýšenému krvácení [24] a snížení dávky edoxabanu na 15 mg, aby se zabránilo nadměrnému zvýšení hladin v krvi, mohlo snížit výskyt krvácivých příhod. Obecně se edoxaban používá krátkodobě (10–14 dní) po ortopedické operaci dolních končetin a VTE se často rozvine v časném pooperačním období [1]. Je tedy žádoucí vyhnout se redukci dávky edoxabanu na základě úbytku hmotnosti, který nesplňuje kritéria úbytku hmotnosti a snížené renální funkce. Bylo však také zdůrazněno, že předávkování antikoagulancii může zvýšit riziko velkého krvácení [25]. Z hlediska účinnosti i bezpečnosti se očekává, že edoxaban 15 mg bude užitečnou možností prevence VTE po ortopedické operaci dolních končetin u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Tato studie má určitá omezení. V mnoha případech převládalo poddávkování off-label a nemohlo být zahrnuto dostatečné množství pacientů se sníženou funkcí ledvin (neadekvátní velikost vzorku). Navíc se jednalo o retrospektivní observační studii a neměli jsme podrobné informace, jako je úroveň aktivity před přijetím, použití nožní pumpy a čas do zahájení pooperační rehabilitace; výpočet renálních funkcí bez korekce hladin kreatininu v séru i u starších pacientů a pacientů s podváhou; a hodnocení trombu 7. pooperační den a ne poté. Další omezení této studie spočívalo v tom, že v cílové skupině nebylo použito placebo a nebyla měřena koncentrace faktoru Xa pro predikci účinku léku.

Ačkoli kauzalita nebyla plně prozkoumána, nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v účinnosti a bezpečnosti edoxaban tosylátu 15 mg u pacientů s poruchou funkce ledvin ve srovnání s edoxaban tosylátem 30 mg u pacientů s normální funkcí ledvin. Proto může být edoxaban 15 mg možností pro pacienty se sníženou funkcí ledvin a je třeba jej testovat ve větším měřítku.

Závěry

Naše výsledky naznačují, že edoxaban tosylát 15 mg je účinnou možností prevence VTE po ortopedické operaci dolních končetin u pacientů s poruchou funkce ledvin; nicméně naše zjištění by měla být ověřena ve větší studii.

Odkaz

1. Falck-Letter Y, Francis CW, Johanson NA, Curley C, Dahl OE, Schulman S, a kol. Prevence VTE u pacientů po ortopedické chirurgii: antitrombotická terapie a prevence trombózy, 9. vydání: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Hruď. 2012;141:e278S-325S.

2. Fuji T, Wang CJ, Fujita S, Kawai Y, Nakamura M, Kimura T a kol. Bezpečnost a účinnost edoxabanu, perorálního inhibitoru faktoru Xa, versus enoxaparin pro tromboprofylaxi po totální endoprotéze kolene: studie STARS E-3. Thromb Res. 2014;134:1198–204.

3. Fuji T, Fujita S, Kawai Y, Nakamura M, Kimura T, Fukuzawa M, et al. Účinnost a bezpečnost edoxabanu versus enoxaparin pro prevenci žilního tromboembolismu po totální endoprotéze kyčelního kloubu: STARS JV. Thromb J. 2015;13:27.

4. Fuji T, Fujita S, Tachibana S, Kawai Y. Studie dávkového rozmezí hodnotící perorální inhibitor faktoru Xa edoxaban pro prevenci žilního tromboembolismu u pacientů podstupujících totální endoprotézu kolenního kloubu. J Thromb Haemost. 2010;8:2458–68.

5. Raskob G, Cohen AT, Eriksson BI, Puskas D, Shi M, Bocanegra T, et al. Perorální přímá inhibice faktoru Xa edoxabanem pro tromboprofylaxi po elektivní totální náhradě kyčelního kloubu. Randomizovaná dvojitě zaslepená studie dávka-odpověď. Thromb Haemost. 2010;104:642–9.

6. Schulman S, Kearon C. Podvýbor pro kontrolu antikoagulace Vědeckého a standardizačního výboru Mezinárodní společnosti pro trombózu a hemostázu. Definice velkého krvácení v klinických studiích antihemostatických léčivých přípravků u pacientů bez chirurgického zákroku. J Thromb Haemost. 2005;3:692–4.

7. Dhillon KS, Iskander A, Doraismay S. Pooperační hluboká žilní trombóza u asijských pacientů není vzácností: prospektivní studie 88 pacientů bez profylaxe. J Chirurgie kostního kloubu Br. 1996;78:427–30.

8. Kanda Y. Zkoumání volně dostupného snadno použitelného softwaru „EZR“ pro lékařské statistiky. Transplantace kostní dřeně. 2013;48:452–8.

9. Ogata K, Mendell-Harary J, Tachibana M, Masumoto H, Oguma T, Kojima M a kol. Klinická bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetika a farmakodynamika nového inhibitoru faktoru Xa edoxabanu u zdravých dobrovolníků. J Clin Pharmacol. 2010;50:743–53.

10. Salazar DE, Mendell J, Kastrissios H, Green M, Carrothers TJ, Song S a kol. Modelování a simulace vztahu expozice a odpovědi edoxabanu u pacientů s fibrilací síní. Thromb Haemost. 2012;107:925–36.

11. Kreutz R, Persson PB, Kubitza D, Thelen K, Heitmeier S, Schwers S, et al. Disociace mezi farmakokinetikou a farmakodynamikou rivaroxabanu podávaného jednou denně a apixabanu podávaného dvakrát denně: randomizovaná zkřížená studie. J Thromb Haemost. 2017;15:2017–28.

12. Yin QOP, Antman EM, Braunwald E, Mercuri MF, Miller R, Morrow D, et al. Spojení aktivity endogenního faktoru Xa, biologicky relevantního farmakodynamického markeru, s plazmatickými koncentracemi edoxabanu a klinickými výsledky ve studii ENGAGE AF-TIMI 48. Oběh. 2018;138:1963–73.

13. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK a kol. Jednou denně perorální přímý inhibitor faktoru Xa, rivaroxaban (BAY 59–7939), pro tromboprofylaxi po totální náhradě kyčelního kloubu. Oběh. 2006;114:2374–81.

14. Eriksson BI, Borris LC, Dahl OE, Haas S, Huisman MV, Kakkar AK a kol. Studie s eskalací dávek rivaroxabanu (BAY 59–7939) – perorálního přímého inhibitoru faktoru Xa – k prevenci žilního tromboembolismu u pacientů podstupujících totální náhradu kyčelního kloubu. Thromb Res. 2007;120:685–93.

15. Lassen MR, Davidson BL, Gallus A, Pineo G, Ansell J, Deitchman D. Účinnost a bezpečnost apixabanu, perorálního přímého inhibitoru faktoru Xa, jako tromboprofylaxe u pacientů po totální náhradě kolenního kloubu. J Thromb Haemost. 2007;5:2368–75.

16. Koretsune Y, Yamashita T, Kimura T, Fukuzawa M, Abe K, Yasaka M. Krátkodobá bezpečnost a plazmatické koncentrace edoxabanu u japonských pacientů s nevalvulární fibrilací síní a závažným poškozením ledvin. Circ J. 2015;79:1486–95.

17. Shimizu T, Tachibana M, Kimura T, Kumakura T, Yoshihara K. Populační farmakokinetika edoxabanu u japonských pacientů s fibrilací síní s těžkou poruchou funkce ledvin. Clin Pharmacol Drug Dev. 2017;6:484–91.

18. Okumura K, Akao M, Yoshida T, Kawata M, Okazaki O, Akashi S, et al. Nízká dávka edoxabanu u velmi starších pacientů s fibrilací síní. N Engl J Med. 2020;383:1735–45.

19. Carlson MK, Gleason PP, Sen S. Elevace jaterních transamináz po použití enoxaparinu: kazuistika a přehled nefrakcionovaného a nízkomolekulárního heparinu indukované hepatotoxicity. Farmakoterapie. 2001;21:108–13.

20. Caldeira D, Barra M, Santos AT, de Abreu D, Pinto FJ, Ferreira JJ a kol. Riziko poškození jater vyvolaného léky u nových perorálních antikoagulancií: systematický přehled a metaanalýza. Srdce. 2014;100:550–6.