Účinky na kortikospinální trakt Homologie Farema Personalizovaná neuromodulace Zmírnění únavy u roztroušené sklerózy: Studie důkazu konceptu, část 1

Abstraktní: Cíle: Únava u roztroušené sklerózy (RS) je častým a invalidizujícím příznakem, který lze zmírnit neinvazivní neuromodulací, která má jen zanedbatelné vedlejší účinky. 5-denní transkraniální stimulace stejnosměrným proudem, 15 minut denně, anodicky zaměřená na somatosenzorickou reprezentaci celého těla proti větší okcipitální katodě byla účinná proti únavě RS (úleva od únavy u roztroušené sklerózy, léčba Faremus). Tato studie ověřující koncepci testovala pracovní hypotézu, že neuromodulace Faremus S1 modifikuje homologii náboru dominantního a nedominantního kortikospinálního (CST) okruhu. Metody: Homologie CST byla hodnocena pomocí Fréchetovy vzdálenosti mezi morfologiemi motorických potenciálů (MEP) vyvolaných transkraniální magnetickou stimulací v homologních svalech levé a pravé ruky u 10 unavených pacientů s RS před a po Faremus. Výsledky: Při absenci jakékoli změny ve vlastnostech MEP, ať už jako rozdíly mezi dvěma tělesnými stranami nebo jako účinek léčby, Faremus změnil ve fyziologickém směru homologii CST. Účinky Farema na homologii byly evidentnější než změny náboru v rámci dominantní a nedominantní strany. Závěry: Změny CST související s Faremem rozšiřují význam rovnováhy mezi hemisférickými homology na homologii mezi stranami těla. Touto prací přispíváme k vývoji nových síťově citlivých opatření, která mohou poskytnout nový pohled na mechanismy neuronálního funkčního vzorování, které je základem příslušných symptomů.

Cistanche může působit jako prostředek proti únavě a posilovač vytrvalosti a experimentální studie ukázaly, že odvar z Cistanche tubulosa by mohl účinně chránit jaterní hepatocyty a endoteliální buňky poškozené u zátěžových plaveckých myší, regulovat expresi NOS3 a podporovat jaterní glykogen. syntézy, čímž působí proti únavě. Extrakt Cistanche tubulosa bohatý na fenylethanoidní glykosidy by mohl významně snížit hladinu kreatinkinázy, laktátdehydrogenázy a laktátu v séru a zvýšit hladiny hemoglobinu (HB) a glukózy u myší ICR, což by mohlo hrát roli proti únavě snížením poškození svalů. a oddálení obohacení kyselinou mléčnou pro skladování energie u myší. Compound Cistanche Tubulosa Tablets významně prodloužil čas plavání při zátěži, zvýšil rezervu jaterního glykogenu a snížil hladinu močoviny v séru po cvičení u myší, což prokázalo jeho účinek proti únavě. Odvar z Cistanchis může zlepšit vytrvalost a urychlit odstranění únavy u cvičících myší a může také snížit zvýšení sérové ​​kreatinkinázy po zátěžovém cvičení a udržet ultrastrukturu kosterního svalstva myší po cvičení normální, což naznačuje, že má účinky na zvýšení fyzické síly a proti únavě. Cistanchis také významně prodloužil dobu přežití myší otrávených dusitany a zvýšil toleranci vůči hypoxii a únavě.

Klikněte na Příčiny únavy

【Další informace:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:{0}}】

Klíčová slova: transkraniální stimulace stejnosměrným proudem (tDCS); transkraniální elektrická stimulace (tES); transkraniální magnetická stimulace (TMS); kortikospinální trakt; roztroušená skleróza (MS); precizní medicína

1. Úvod

1.1. MS únava

Roztroušená skleróza (RS) je chronické neurodegenerativní onemocnění, které je způsobeno především zánětlivými procesy, jehož výsledkem jsou demyelinizační léze detekovatelné v bílé a šedé hmotě v celém centrálním nervovém systému [1]. Počátek onemocnění se obvykle pohybuje od 20 do 40 let věku a ve své nejčastější klinické manifestaci známé jako relaps-remitující RS (RRMS) se vyskytuje s akutními reverzibilními neurologickými deficity trvajícími několik dní nebo týdnů, zatímco u menšiny pacientů , dochází k postupné progresi onemocnění známého jako primárně progresivní RS (PPMS). Ať už je klinická manifestace a stadium onemocnění jakékoli, chronická únava představuje jeden z nejvíce znepokojujících symptomů, který narušuje každodenní život až 80 % pacientů [2]. Únava, definovaná jako „pokles fyzické a/nebo duševní výkonnosti, který je důsledkem změn centrálních, psychologických a/nebo periferních faktorů“ [3,4], představuje výzvu jak pro její diagnostické hodnocení, tak pro její léčbu, která je stále omezena na léky, s malými důkazy o účinnosti a zároveň vykazují nepříjemné vedlejší účinky [5].

1.2. Proč aplikovat excitační neuromodulaci přes S1 při léčbě únavy RS

Vzhledem k funkčním neurálním rysům únavy RS [6] existuje v literatuře shoda ohledně rozšířené alterace neuronální elektrické aktivity na úrovni senzomotorické sítě [7]. Zejména pacienti s RS vykazují vyčerpanou excitabilitu primárních somatosenzorických a post-centrálních sítí [8–11] na rozdíl od hyperaktivace a nadměrné excitability pozorované ve frontálních oblastech [12] a primárních motorických kortexech (M1) jak v klidu, tak během provádění motoru [13–15]. Chronická únava, spolu s množstvím nemocí a symptomů vyplývajících ze změněné neuronální elektrické aktivity, se proto jeví jako vhodný cíl pro terapeutické intervence pomocí elektroceutik [16,17], nové vznikající třídy zařízení, která léčí onemocnění prostřednictvím dodávky elektrických proudů také prostřednictvím invazivních nebo neinvazivních neuromodulací. Mezi neinvazivními je transkraniální stimulace stejnosměrným proudem (tDCS) schopná modulovat excitabilitu membrán neuronů patřících do širokých kortikálních sítí dodáváním slabých elektrických proudů elektrodami umístěnými na pokožce hlavy, což v konečném důsledku vyvolává změnu v kortikální dráždivosti při dodání. dostatečně dlouhou dobu [18–21]. tDCS se široce používá k léčbě únavy RS [22,23], což dokazuje jeho vhodnost při řešení funkčních změn, které jsou základem tohoto symptomu, pokud jde o jiné neurofyziologické techniky s fokálními mechanismy účinku, jako je repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS). se v tomto stavu ukázalo jako omezené použití [24].

V souladu s výše uvedenou literaturou o vlastnostech mozkové elektrické aktivity při únavě RS, která má za následek zhoršenou parietálně-frontální funkční konektivitu, jsme upravili schéma tDCS, které již dosáhlo zvýšení odolnosti proti únavě u zdravých lidí [25] pomocí elektroceutické intervence proti únava u RS zvaná Faremus (úleva od únavy u roztroušené sklerózy) [23,26–28].

Faremus je personalizovaný 5-denní anodický tDCS (1,5 mA, 15 min za den), který se zaměřuje na primární somatosenzorickou oblast celého těla (S1) prostřednictvím zdokumentovaného postupu tvarování anodické elektrody (35 cm2) na základě MRI- odvozené individuální kortikální skládání centrálního sulku tak, aby primární motorický kortex (M1) a precentrální oblasti zůstaly nestimulované [29–31]. Katoda nad bilaterálními okcipitálními místy je dvouplošná elektroda (7 × 10 cm²), aby se zabránilo inhibičním účinkům na zrakovou kůru.

Únava u RS byla zaměřena na různé intervenční protokoly využívající tDCS s různými stimulačními parametry a kortikálními cíli [32,33]. Mezi nimi jsou nejvíce prozkoumané dorzolaterální prefrontální kortex, M1 a S1. Rozdíly způsobené heterogenitou v počtu relací, aktuální intenzitě a trvání, velikosti vzorku a měření výsledků však neumožňují jednoznačně určit, které parametry tDCS jsou preferovány. Nicméně výsledky nedávného kvantitativního a metaanalytického přehledu Gianniho et al. [23] se zaměřením na RCT 1. třídy zahrnující intervence tDCS proti symptomům souvisejícím především s neuronálními elektrickými nerovnováhami odhalili, že bilaterální anodická stimulace Faremus S1 konzistentně vykazovala klinickou účinnost při specifické úlevě od únavy [23,26–28].

1.3. Rovnováha mezi hemilaterálními homology je kritická pro funkční schopnosti

Zdravé fungování mozku se opírá o rovnováhu mezi hemisférickými homologními oblastmi, kterou umožňuje základní cerebrální mechanismus interhemisférické inhibice, všudypřítomný rys fungování mozku realizovaný zkříženými facilitačními projekcemi ovlivňujícími sítě obklopující/laterální inhibice zaměřené na podporu funkcí zvyšujících kontrast a integračních funkcí. prostřednictvím vyrovnání aktivity dvou hemisfér [34]. Na souhru mezi aktivitou homologních hemisférických oblastí tak lze pohlížet jako na všudypřítomný strukturně-funkční mechanismus, který podporuje plastickou adaptaci a procesy učení mozku [35,36] vstupující do regulace inhibičních a excitačních mechanismů podporujících funkčnost mozku. segment těla, který ovládají.

Jak bylo dříve pozorováno, pacienti s RS vykazují elektrofyziologický profil kompatibilní s lokálními změnami fyziologických excitačně-inhibičních mechanismů [7,13–15], sekundárními nebo vyvolávajícími únavu samotnou, což se také odráží v nerovnováhách interhemisférického funkčního vztahu mezi senzomotorikou. regionech jak v klidu [37], tak při provádění pohybu [38–40]. Tyto důkazy spojující příznaky zvýšené únavy se změněnou dynamickou souhrou mezi homologními kortikálními oblastmi při absenci strukturálních parenchymálních změn dále podporují primárně funkční změnu senzomotorického systému při únavě RS. Zejména somatosenzorické oblasti zapojené do geneze a léčby únavy pomocí Faremus jsou součástí původu CST. Asi 60 % vláken tvořících CST pochází z precentrálního gyru [41] a asi 30 % z primárních somatosenzorických oblastí [42] a parietálního opercula [43]. Kromě toho předchozí studie o mechanismech účinku léčby přípravkem Faremus [11] ukázala, že snížení úrovně únavy bylo spojeno s obnovením rovnováhy funkční konektivity v rámci klíčových uzlů senzomotorické sítě (bilaterální S1 a M1), což mělo za následek hlavní posílení souhry mezi dvěma homologními oblastmi M1.

Na tomto základě je možné očekávat, že účinky neuromodulace Faremus S1, zaměřené na normalizaci aktivačních vzorců v primárním senzomotorickém systému, mohou být detekovatelné podél celých centrálních – periferních CST drah, jak je vyjádřeno TSM-indukovanými vlastnostmi MEP [ 44,45].

1.4. Kortikospinální trakty a morfologie MEP

Jednopulzní supraprahová TMS nad M1 je široce používána k posouzení funkčnosti CST v důsledku šíření pulsu podél míchy detekované na úrovni kontralaterálního svalu povrchovými elektrodami jako motoricky evokovaný potenciál (MEP) [46]. .

V rámci našeho cíle posouzení mezistranné (dominantní vs. nedominantní) homologie jsme odvodili míru jako podobnost vzorců náboru okruhů, jak jsme to udělali pro somatosenzorické evokované potenciály (SEP) [47] a pole (SEF) [48, 49] prostřednictvím morfologie vyvolané reakce, poslanci EP v tomto vyšetřování. Analogicky a v souladu s nedávným rozsáhlým hodnocením morfologie MEP [50] jsme se zde zaměřili na kvantifikaci toho, jak léčba Faremem modifikuje rovnováhu náboru CST mezi dominantními a nedominantními částmi těla, jak bylo hodnoceno morfologickou podobností levé - a poslanci Evropského parlamentu za sval pravé ruky. Za tímto účelem jsme použili míru podobnosti mezi dvěma křivkami, Fréchetovu vzdálenost [51,52], jak jsme to již učinili u zdravých dobrovolníků [53].

1.5. Cíl studie

Prostřednictvím této studie proof-of-concept představujeme pracovní hypotézu, že Faremus modifikuje ve fyziologickém směru homologii mezi dvěma CST. Budeme také hodnotit vztah podobnosti mezistranné morfologie MEP s vnitřní stranou pro dominantní i nedominantní CST. Pro zjednodušení budeme dominantní CST, tj. z levé hemisféry do pravé ruky, označovat jako DxDx a analogicky SnSn a DxSn pro intra-side nedominantní a inter-side CST, v tomto pořadí.

V případě změn mezi pre-a post-Faremus budeme testovat, zda existuje korelace mezi změnami vyvolanými léčbou Faremusem a zmírněním příznaků únavy.

2. Metody

Všechny metody byly provedeny Helsinskou deklarací. Etická komise Lazio1—San Camillo Forlanini schválila experimentální protokoly (023/CE Lazio1, 11. ledna 2016). Všichni pacienti před zařazením podepsali formulář informovaného souhlasu.

2.1. Studovat design

Tato studie zaměřená na prokázání koncepce se zaměřuje na mechanismy účinku přípravku Faremus, přičemž jeho účinnost byla již publikována ve dvou nezávislých dvojitě zaslepených, sham kontrolovaných zkřížených randomizovaných kontrolovaných studiích (RCT) [26,27]. Výsledkem RCT bylo snížení úrovně únavy měřené modifikovanou škálou dopadu únavy (IFIS), validovaným dotazníkem s 21 položkami hodnotícími chronickou únavu spolu s fyzickými, kognitivními a psychosociálními dimenzemi [54].

Tato studie, doplňková k hlavním RCT o účinnosti přípravku Faremus při zmírňování únavy RS, hodnotí účinky přípravku Faremus na homologii CST (obrázek 1). Odhadli jsme podobnost levé a pravé morfologie MEP před a po Faremus.

Protokol TMS byl proveden ve výchozím stavu (T{{0}}; pre-Faremus, den první aplikace tDCS a před stimulací) a post-Faremus (T1; u 8 pacientů byl TMS proveden dne pátý den, čeká se 4 hodiny po poslední stimulaci tDCS a u 2 pacientů byla provedena následující pondělí, tj. 7 dní po T0). Každý pacient podstoupil odběr MEP indukovaných TMS ze dvou částí těla (viz obrázky 1 a 2).

Pacienti byli zařazováni, pokud byla diagnostikována relabující-remitující RS podle Mc-Donald's kritérií [55] a splňovali níže uvedená kritéria způsobilosti.

Kritéria zařazení byla následující:

• Absence klinických nebo radiologických důkazů aktivity onemocnění (NEDA) po dobu alespoň 3 měsíců před studií;

• Nízký stupeň postižení podle odhadu rozšířené škály stavu postižení (EDSS, Kurtzke 1983) < 2,5;

• Únava podle odhadu mFIS > 30.

• Kritéria vyloučení byla následující:

• Současná nebo předchozí (během méně než 12 týdnů před zařazením) expozice psychotropním lékům (antidepresivům, anxiolytikům, antipsychotikům, antikonvulzivům a myorelaxačním lékům);

• Koexistence dalších stavů potenciálně spojených s únavou (tj. anémie a těhotenství);

• Současné nebo předchozí (během méně než 4 týdnů před zařazením) vystavení přípravkům proti únavě;

• Anamnéza epilepsie

Neurolog shromáždil klinickou anamnézu, která zahrnovala trvání onemocnění a roční míru recidivy, EDSS a Beck Depression Inventory (BDI).

Léčba Faremus (5-denní anodální tDCS s personalizovanou elektrodou S1)

Jak je podrobně popsáno v [26,27], individualizovaná elektroda (regionální personalizovaná elektroda, RePE) byla tvarována z anatomické MRI mozku každého pacienta tak, aby odpovídala centrálnímu sulku a byla zaměřena na oblasti somatosenzorické reprezentace celého těla (obrázek 1). Po dobu 5 po sobě jdoucích dnů byla anoda RePE správně umístěna pomocí neuronavigace [SofTaxic Neuronavigation System ver.2.0 (www.softaxic.com, EMS, Bologna, Itálie)] přes centrální sulcus (5 mm vpředu, 15 mm posteriorálně) a tDCS bylo aplikováno po dobu 15 minut denně, dodávající proud 1,5 mA přes anodu RePE (35 cm2) a pravoúhlou okcipitální katodu se středem na Oz elektroencefalografického mezinárodního systému s dlouhou stranou v podélném směru ( 10 × 7 cm2).

2.2. Sběr a analýza MEP

Nastavení stimulace a nahrávání

Vyšetřovaný ležel na pohodlném křesle v tiché místnosti. Svalové signály (elektromyogram, EMG) oponentovy pollicis (OP) pravé a levé ruky byly snímány dvěma povrchovými elektrodami (2,5 cm od sebe) v montáži břicho-šlacha. Provedli jsme jednopulzní TMS přes standardní fokální cívku spojenou s modulem SuperRapid (The Magstim Company Ltd., Whitland, UK). U každého subjektu jsme hledali polohu cívky vyvolávající optimální MEP z kontralaterálního OP a hodnotili jsme motorický klidový práh (RMT) – definovaný podle mezinárodních standardů jako intenzitu vyvolávající MEP v amplitudové škále 50 mikroV v asi 50 % 16 po sobě jdoucích pokusů [56]. TMS byl aplikován v intenzitě nastavené na 120 % RMT. TMS podněty byly vyvolány s intervalem mezipulzů, který se náhodně měnil mezi 4 s a 6 s, přičemž se sbíralo asi 20 opakování na každou stranu [57,58]. Dostupných poslanců EP bylo v průměru 18 na každou stranu.

2.3. MEP Morfologie Podobnost

Použili jsme Fréchetův odhad vzdálenosti implementovaný v Matlabu [59]. Fréchetova vzdálenost odhaduje minimální délku šňůry dostatečnou ke spojení dvou bodů pohybujících se vpřed podél dvou odlišných křivek, přičemž rychlost pohybu pro žádný bod nemusí být nutně jednotná.

Abychom odhadli individuální podobnost mezi dvěma polotělesy CST, vyhodnotili jsme Fréchetovy vzdálenosti mezi každým z 18 pravých a 18 levých OP MEP a získali jsme 324 DxSn MEP Fréchetových vzdáleností. Podobně se vnitrostranné odhady skládaly z (n k ) s n=18 a k=2, což vedlo ke 153 Fréchetovým vzdálenostem (pro každý DxDx a SnSn)

2.4. Statistická analýza

Vzhledem k velkému počtu hodnot jsme nespoléhali na Shapiro–Wilkův test normality. Zkoumáním distribuce jsme našli obrovské množství odlehlých hodnot a z tohoto důvodu jsme transformovali původní hodnoty Fréchetových vzdáleností pomocí přirozené logaritmické funkce. Zlepšení Gaussova přizpůsobení nebylo uspokojivé; proto byly analýzy prováděny neparametrickými Wilcoxonovými párovými testy se znaménkem.

Uvedli jsme výsledek pro významnost účinku p < 0,050.

Abychom byli v souladu se současnou literaturou, hodnotili jsme také latenci a amplitudu MEP na obou stranách těla a interlaterální rozdíl, přičemž jsme se zaměřili zejména na rozptyl intra- a interlaterální amplitudy, testovali jsme hypotézu, že Faremus bude modifikovat homologii mezi dvěma CST modulací podobnosti MEP ve fyziologickém směru.

Statistická analýza byla provedena pomocí SPSS 27.

2.5. Dostupnost dat

Poslanci Evropského parlamentu, Fréchetovy algoritmy, osobní a klinická anonymizovaná data budou k dispozici na vyžádání.

3. Výsledky

Do této studie vstoupilo deset subjektů s RS trpícími únavou. Úrovně únavy se snížily poté, co došlo před Faremusem (tabulka 1, dvoustranný t-test pro párové vzorky, t(9)=2,556, p=0,031) s průměrným zlepšením o 27 %. , jak je vyjádřeno procentuální změnou mFIS, tj. rozdílem mezi skóre mFIS před a po Faremus děleno skórem mFIS před ním (Tabulka 1).

3.1. Vliv Farema na podobnost morfologie MEP jako index homologie dvou CST

Neparametrický Wilcoxonův jednostranný test hodností se znaménkem (Pre > Post) ukázal, že mezistranná vzdálenost DxSn Fréchet před Faremusem (průměrná hodnost=5,414) byla vyšší než po Faremovi (průměrná hodnost {{6 }}.061, Z=1.886, p=0.032; obrázek 3A).

Vnitrostranná srovnání neukázala, že by Fréchetova vzdálenost před Faremem byla vyšší než po Faremovi, a to ani v porovnání DxDx (Z= 1.478, p=0.080) ani ve srovnání se SnSn (Z{{5} }.255, p=0.423; obrázek 3B, C).

【Další informace:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:{0}}】