Perkutánní transluminální renální angioplastika zmírňuje poststenotické poškození ledvin mitochondriálních látek

Kontaktní osoba: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Perkutánní transluminální renální angioplastika zmírňuje poststenotické poškození ledvin mitochondriálních uzlin u prasat se stenózou renální arterie a metabolickým syndromem

Rahele A.Farahani, Mohsen Afarideh & et al.

Abstraktní

Objektivní:Perkutánní transluminální renální angioplastika(PTRA)byl použit k léčbě renovaskulárního onemocnění (RVD), chronického onemocnění charakterizovaného renální ischemií a metabolickými abnormalitami. Mitochondriální poranění bylo zapleteno jako centrální patogenní mechanismus RVD (renovaskulární onemocnění), ale zda může být zvráceno PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika) zůstává nejistá. Předpokládali jsme, že PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika)zmírňuje poškození mitochondrií, poškození ledvin a dysfunkci u prasat se souběžnou stenózou renální arterie (RAS) a metabolickým syndromem (MetS).

Metody: Čtyři skupiny prasat (n = 6 každá) byly studovány po 16 týdnech dietou indukovaných MetS a RAS (stenóza renální arterie) (MetS + RAS), MetS + RAS léčené o 4 týdny dříve STRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika)a ovládací prvky Lean a MetS Sham. Průtok krve ledvinami s jednou ledvinou (RBF) a rychlost glomerulární filtrace (GFR) byly hodnoceny in vivo pomocí CT s více detektory a renální tubulární mitochondriální struktury a funkce a poškození ledvin ex vivo.

Výsledky: PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika)úspěšně obnovil průchodnost renální arterie, ale střední arteriální tlak zůstal nezměněn. Stenotická ledvina RBF a GFR, které klesly v MetS + RAS (stenóza renální arterie) ve srovnání s MetS, vzrostly po PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika). PTRA oslabená MetS+RAS (stenóza renální arterie) indukovaná mitochondriální strukturální abnormality v tubulárních buňkách a peritubulárních kapilárních endoteliálních buňkách snížila produkci mitochondriálního H202 a zvýšila aktivitu renální cytochrom-c oxidázy-TV a produkci ATP. Moderátor(Perkutánní transluminální renální angioplastika)také zlepšila kortikální mikrovaskulární a peritubulární kapilární hustotu a zlepšila tubulární poranění a tubulointersticiální fibrózu upoststenotická ledvina. Důležité je, že poškození ledvin mitochondrií korelovalo s post-stenotickým poškozením a dysfunkcí.

Závěr: Renální revaskularizace zmírnila mitochondriální poranění a zlepšila renální hemodynamiku a funkci u prasatpost-stenotické ledviny. Tato studie navrhuje nový mechanismus, kterým PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika)může být relativně účinný při zmírňování mitochondriálního poškození a zlepšování funkce ledvin u koexistujících MetS a RAS (stenóza renální arterie).

Klíčová slova: Renovaskulární onemocnění; Stenóza renální arterie; Metabolický syndrom; Mitochondrie; Hypertenze; Revaskularizace

Úvod

Renovaskulární onemocnění (RVD) způsobené aterosklerotickou stenózou renální arterie (RAS) je častou příčinou sekundární hypertenze, která se vyskytuje častěji u starší populace a může postihnout až 6,8% jedinců starších 65 let (Hansen et al. 2002). RVD (Renovaskulární onemocnění) představuje významný počet nových pacientů vstupujících do dialyzačních programů v USA a je spojena s několika život ohrožujícími kardiovaskulárními komplikacemi (Textor & Lerman, 2015)

Několik klinických studií, včetně studie Kardiovaskulární výsledky pro léze renální arterie (CORAL) (Cooper et al.2014) zjistilo, že obnovení průtoku krve ledvinami (RBF)perkutánní transluminální renální angioplastika(PTRA) u RVD (renovaskulární onemocnění) neposkytuje dodatečný přínos oproti konvenční lékařské léčbě, pokud jde o prevenci klinických kardiovaskulárních příhod. Prospektivní studie však ukázaly, že PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika)může mít významné klinické a potenciální přínosy pro mortalitu u vysoce rizikových pacientů (Ritchie et al., 2014), které zůstávají volitelnou terapeutickou intervencí pro vybrané pacienty s RVD (renovaskulární onemocnění).

Metabolický syndrom (MetS) je shluk rizikových faktorů souvisejících s kardiovaskulárními chorobami, které často doprovázejí RAS (stenóza renální arterie) a jsou spojeny se špatnými renálními výsledky po renálních

revaskularizace (Davies et al,2010). Mets může představovat více než 50 % pacientů přítomných pro renální intervenci a je spojena s výrazně sníženým klinickým přínosem pro ledviny a zvýšenou progresí k hemodialýze po PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika)(Davies et al., 2010). Dopad PT však(Perkutánní transluminální renální angioplastika)) o primárních základních biologických mechanismech zodpovědných za progresi onemocnění u MetS+RAS (stenóza renální arterie) je třeba ještě objasnit.

Ledviny jsou orgány s vysokou spotřebou energie, které vyžadují vysoký počet mitochondrií, organel s dvojitou membránou, které produkují adenosintrifosfát (ATP) a regulují další důležité buněčné funkce, jako je přežití, proliferace, apoptóza a generování reaktivních forem kyslíku (ROS) (McFarland, Taylor a Turnbull, 2007). Během posledního desetiletí se nahromadily experimentální důkazy, které se týkaly mitochondriálního poškození patogeneze MetS a RAS (stenóza renální arterie). Již dříve jsme prokázali, že prasata s RAS (stenóza renální arterie) a MetS vykazují významné renální mitochondriální strukturální abnormality a dysfunkce (Eirin et al., 2014; Eirin et al 2017). Nedávno jsme také zjistili, že koexistující RAS (stenóza renální arterie) a MetS synergicky zhoršují mitochondriální strukturální poškození a dysfunkci a přispívají ke strukturálnímu poškození a dysfunkci vpoststenotická ledvina(Nargesi, Zhang, et al, 2019). Zda však metS+RAS (stenóza renální arterie) vyvolané poškození ledvin může být zvráceno PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika)zůstává nejistý. Proto současná studie testovala hypotézu, že PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika)zeslabujepoststenotická ledvinamitochondriální poškození u prasat s koexistujícími MetS a RAS (stenóza renální arterie).

Výsledky

Šest týdnů po indukci RAS (stenóza renální arterie) a bezprostředně před PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika), neléčená prasata MetS+RAS a prasata MetS+RAS přiřazená k PTRA dosáhla hemodynamicky významné stenózy (79,2 %4,7 % vs,73,3 %5,6 %,p=0,44 ANOVA) a jejich krevní tlak byl zvýšený ve srovnání s Lean prasaty (p<0.05 in="" all).="" table="" i="" summarizes="" the="" baseline="" characteristics="" and="" renal="" function="" in="" lean,="" mets,="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis),="" and="" mets+ras+ptra="" groups="" 4="" weeks="" later.="" bodyweight="" was="" elevated="" in="" all="" mets="" groups="" compared="" to="" lean,="" as="" were="" systolic,="" diastolic,="" and="" mean="" arterial="" pressure.="" circulating="" isoprostane="" levels="" were="" higher="" in="" mets="" compared="" to="" lean,="" and="" further="" and="" similarly="" increased="" in="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis)="" and="" mets+ras+ptra="" groups.="" contrarily,="" serum="" creatinine="" levels="" that="" were="" higher="" in="" mets+ras="" (renal="" artery="" stenosis)="" compared="" to="" lean="" and="" mets,="" decreased="" in="">(Perkutánní transluminální renální angioplastika). Objem jedné ledviny, RBF a GFR byly vyšší u MetS ve srovnání s Lean prasaty, snížené u MetS+RAS (stenóza renální arterie), ale zvýšené u prasat léčených PTRA.

PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika) zlepšení renální mitochondriální hustoty a struktury

Imunoreaktivita mitochondriálního markeru TOM-20 se objevila jako granulární husté akumulace v cytoplazmě renálních tubulárních buněk a byla nižší u MetS+RAS (stenóza renální arterie) ve srovnání s prasaty Lean a MetS, ale zlepšila se u prasat léčených PTRA, což naznačuje zlepšení renální mitochondriální hustoty. Mitochondriální oblast a obvod renálních tubulárních buněk byly vyšší u MetS+RAS (stenóza renální arterie) ve srovnání s Lean a MetS, ale u MetS +RAS+PTRA se snížily(Perkutánní transluminální renální angioplastika), zatímco hustota mitochondriální matrice renálních tubulárních buněk, která se snížila u MetS+RAS (stenóza renální arterie) ve srovnání s Lean a MetS, se zvýšila u prasat léčených PTRA. Mitochondriální oblast a obvod podocytů byly nižší ve skupinách MetS a MetS + RAS ve srovnání s Lean a zůstaly nezměněny po PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika). Naopak hustota podocytární mitochondriální matrice se mírně snížila v MetS ve srovnání s Lean, dále a podobně se snížila u MetS + RAS (stenóza renální arterie) a MetS + RAS + PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika)prasata. MITOCHONDRIÁLNÍ PLOCHA a obvod PTCEC byly vyšší MetS+RAS (stenóza renální arterie) ve srovnání s Lean a MetS, ale snížily se u MetS +RAS+PTRA, zatímco hustota MITOCHONDRIÁLNÍ MATRICE PTCEC se snížila u MetS+RAS (stenóza renální arterie) ve srovnání s Lean a MetS, zvýšená u prasat léčených PTRA.

PTRA (perkutánní transluminální renální angioplastika) zlepšená funkce mitochondriální funkce ledvin

Produkce H202 v izolovaných mitochondriích byla zvýšena u MetS a dále zvýšena u MetS+RAS (stenóza renální arterie), ale u prasat léčených MetS+RAS+PTRA se snížila. Mitochondriální aktivita COX-IV a tvorba ATP se snížily v MetS ve srovnání s Lean a dále se snížily u MetS+RAS (stenóza renální arterie), zlepšily se u PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika)-ošetřená prasata.

PTRA (perkutánní transluminální renální angioplastika) zlepšila renální mikrovaskulaturu

Prostorová hustota kortikálních mikrocév se snížila u MetS a dále se snížila u MetS +RAS (stenóza renální arterie), ale zlepšila se u MetS+RAS+PTRA. Mikrovaskulární tortuozita (indikující nezralost) byla vyšší u MetS ve srovnání s Lean a dále se zvyšovala u MetS +RAS (stenóza renální arterie), ale normalizovaná u PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika)k ošetřeným prasatům, zatímco hustota peritubulárních kapilár se u MetS snížila a u prasat léčených PTRA se dále snížila u prasat léčených PTRA.

PTRA (perkutánní transluminální renální angioplastika) zlepšené tubulární poranění a fibróza

Produkce renálního superoxidu se zvýšila u MetS ve srovnání s Leanem a dále a podobně se zvýšila ve skupinách MetS+RAS (stenóza renální arterie) a MetS+RAS (stenóza renální arterie)+PTRA. Tubulární poranění však bylo vyšší u MetS ve srovnání s Leanem, dále se zvýšilo u MetS +RAS (stenóza renální arterie), ale snížilo se u PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika)-ošetřená prasata, stejně jako tubulointersticiální fibróza. Naopak glomerulární skóre se podobně zvýšilo u MetS + RAS a MetS + RAS + PTRA ve srovnání s Lean a MetS.

Poškození ledvin mitochondriálních látek korelovalo s poststenotickým poškozením

Celková renální mitochondriální hustota korelovala přímo s GFR stenotic-ledvin, zatímco renální tubulární buněčná matrix hustota korelovala inverzně s poststenotickým tubulárním poškozením. Byla také zjištěna inverzní korelace mezi mitochondriální oblastí PTCEC a počtem peritubulárních kapilár v ischemické ledvině. Navíc mitochondriální atpová generace korelovala inverzně s tubulointersticiální fibrózou.

Diskuse

Současná studie ukazuje, že renální revaskularizace je schopna zmírnit mitochondriální poškození vpoststenotická ledvinaprasat s koexistujícími MetS a RAS (stenóza renální arterie). Zjistili jsme, že PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika), která úspěšně obnovila průchodnost renální tepny a zlepšila RBF a GFR o 4 týdny později, také zmírnila mitochondriální strukturální abnormality a produkci ROS vyvolané MetS+RAS (stenóza renální arterie) a zlepšila bioenergetiku. Renální revaskularizace také zlepšila kortikální mikrovaskulární a peritubulární kapilární hustotu a zlepšila tubulární poranění a tubulointersticiální fibrózu upoststenotická ledvina. Důležité je, že poškození ledvin mitochondrií korelovalo s poststenotickým poškozením a dysfunkcí, což podtrhuje roli mitochondriálního poškození v genezi poškození ledvin u MetS +RAS. Proto tato pozorování naznačují důležitý terapeutický potenciál pro PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika) při zmírňování mitochondriálního poškození a zlepšování funkce ledvin u chronické experimentální MetS+RAS (stenóza renální arterie).

RAS (stenóza renální arterie) zůstává hlavním přispěvatelem k terminálnímu stadiu onemocnění ledvin, spojenému se zrychleným poškozením ledvin, sekundární hypertenzí, srdečním selháním a zvýšenou kardiovaskulární mortalitou (Conlon, Little, Pieper, & Mark, 2001). Několik randomizovaných, prospektivních klinických studií, včetně studie CORAL (Cooper et al.2014), studie Angioplastika a stentování pro léze renálních tepen (ASTRAL) (Investigators et al., 2009) a Stent Placement and Blood Pressure and Lipid-Lowering for the Prevention of Progression of Renal Dysfunction Caused by Atherosclerotic Ostial Stenosis of the Renal Artery (STAR) (Bax et al, 2009)ukázaly, že stentování renální arterie s PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika) vede k omezenému a nekonzistentnímu obnovení funkce ledvin a neposkytuje další výhody oproti konvenční lékařské terapii (Herrmann, Saad, & Textor, 2015). Nedávné studie však naznačují, že PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika) může u vysoce rizikových pacientů, jako jsou pacienti s bleskovým plicním edémem, refrakterní hypertenzí nebo rychle klesající funkcí ledvin, poskytnout klinický a potenciální přínos pro mortalitu (Ritchie et al., 2014). Mechanismy, které jsou základem potenciálních renálních přínosů revaskularizace, však zůstávají do značné míry neznámé.

RAS (stenóza renální arterie) byla prominentně spojena se strukturálním a funkčním poškozením mitochondrií, které zaujímají podstatnou část cytoplazmatického objemu renálních tubulárních buněk, aby dodávaly energii pro aktivní transport a udržovaly buněčnou homeostázu (McFarland et al., 2007; Pfaller & Rittinger, 1980). U RAS prasat (stenóza renální arterie)poststenotická ledvinavykazuje mitochondriální strukturální poškození a dysfunkci spojenou s renální hypoxií, oxidačním stresem, mikrovaskulární ztrátou, fibrózou a renální dysfunkcí (Eirin et al., 2014; Eirin, Li a kol., 2012). Dále překrývání MetS, které je spojeno se špatnými renálními výsledky po PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika)(Davies et al., 2010), zvětšuje mitochondriální poškození a renální dysfunkci ve stenotických prasečích ledvinách, což implikuje mitochondriální strukturální a funkční změny v patogenezi RVD (Renovaskulární onemocnění) (Nargesi, Zhang, et al., 2019).

V současné studii jsme využili velký zvířecí model koexistující MetS a RAS (stenóza renální arterie) (Eirin et al., 2015), abychom prozkoumali dopad renální revaskularizace napoststenotická ledvinamitochondrie. Spekulovali jsme, že zajištění renální arteriální průchodnosti pomocí PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika)může být účinnou strategií pro zachování mitochondriální struktury a bioenergetiky a zmírnění parenchymálního poškození a dysfunkce stenotických ledvin. Zjistili jsme, že revaskularizace zvýšila obsah mitochondriálních uzlin v ledvinách (imunoreaktivita TOM-20) a zeslabila, i když ne normalizovala, renální tubulární buňky a MITOCHONDRIÁLNÍ otok (snížená mitochondriální plocha a obvod) a remodelaci cristae (zvýšená hustota matrice). Naproti tomu mitochondriální oblast a obvod podocytů byly ve všech skupinách MetS rovnoměrně sníženy, což argumentovalo proti významnému dodatečnému dopadu RAS (stenóza renální arterie) na mitochondriální tvar podocytů a hustota mitochondriální matrice podocytů se u MetS + RAS + PTRA nezlepšila(Perkutánní transluminální renální angioplastika)prasata. Nicméně PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika)zvýšená aktivita COX-IV a produkce ATP v izolovaných renálních mitochondriích. Vzhledem k tomu, že mitochondrie jsou hlavním zdrojem ATP v renálních tubulárních buňkách, je pravděpodobné, že zvýšená mitochondriální hustota a útlum mitochondriálního strukturálního poškození renálních tubulárních buněk mohly přispět ke zlepšení mitochondriální bioenergetiky u prasat léčených PTRA. Alternativně by zlepšení produkce renální mitochondriální H202, která poškozuje několik mitochondriálních strukturních složek a ohrožuje syntézu ATP (Bao et al., 2009), mohla částečně přispět ke zlepšení mitochondriální bioenergetiky u prasat MetS + RAS + PTRA.

Zajímavé je, že i přes útlum výroby H202, PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika)se nepodařilo zlepšit renální oxidační stres, což se odráží ve zvýšené produkci superoxidového aniontu in situ. Renální oxidační stres přímo ovlivňuje stenotickou cirkulaci ledvin na mnoha úrovních od hlavních větví renální tepny až po malé peritubulární kapiláry (Chade, 2013). ROS může působit jako přímé vazokonstriktory a produkovat vazoaktivní a fibrogenní faktory, což snižuje dostupnost oxidu dusnatého, což podporuje převahu vazokonstrikčních látek, jako je endotelin-1 nebo angiotensin-II (Zhu et al.2004a). Nicméně mikrovaskulární hustota, která se snížila u MetS + RAS (stenóza renální arterie), se zlepšila v PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika)-ošetřená prasata, stejně jako zralost cév (odrážející se ve snížené tortuozitě cév), což naznačuje, že obnovení průchodnosti renální arterie zlepšilo mikrovaskulární architekturu vpoststenotická ledvina. Kromě toho se počet peritubulárních kapilár, které se snížily v MetS + RAS (stenóza renální arterie) ve srovnání s Lean a MetS, se zvýšil po PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika), pravděpodobně v důsledku zachování mitochondriální morfologie PTCEC. Mitochondriální oblast PTCEC skutečně nepřímo korelovala s počtem peritubulárních kapilár v ischemické ledvině, což podporuje názor, že zachování mitochondrií PTCEC by mohlo přispět ke zlepšení poškození ledvin vyvolaného RVD (renovaskulární onemocnění), Tyto výsledky jsou v souladu s našimi předchozími pozorováními u RAS prasat (stenóza renální arterie), že léčebné strategie, jako je suplementace inhibitorem monocytů chemoatraktantního proteinu-I, ho vážou, jsou schopny zachovat renální mikrovaskulaturu a funkci ledvin bez hypertenze a vaskulárního oxidačního stresu (Zhu et al., 2009).

Moderátor(Perkutánní transluminální renální angioplastika)také zmírnil tubulární poranění a snížil tubulointersticiální fibrózu, možná částečně proto, že revaskularizace zachovala morfologii a funkci mitochondriálních buněk ledvin. To je v souladu s naším pozorováním, že hustota mitochondriální matrice renálních tubulárních buněk a generace ATP korelovaly inverzně s poststenotickým tubulárním poškozením a tubulointersticiální fibrózou. Počet sklerotických glomerulů ve stenotických ledvinách byl však podobně vyšší u prasat MetS+RAS a MetS+RAS+PTRA, pravděpodobně částečně proto, že renální revaskularizace nedokázala zlepšit morfologii podocytů mitochondrií.

Zejména renální revaskularizace zvýšila stenotický objem ledvin, RBF a GFR a snížila hladiny kreatininu v séru. Několik mechanismů mohlo vysvětlit zlepšení RBF a GFR navzdory trvalé renovaskulární hypertenzi a podobnému stupni stenózy v naší studii, jako je zrušení profibrotických signálních drah (Warner et al., 2012), které mohly zachovat mitochondriální dýchání (Dimeloe et al. 2019) a zachování renální kortikální mikrovaskulární hustoty, což je důležitý determinant funkce ledvin vpoststenotická ledvina(Chade, 2013). Zajímavé je, že jsme zjistili, že mitochondriální hustota korelovala přímo s GFR stenotic-ledvin, což naznačuje, že zachování obsahu mitochondriálních ledvin mohlo do určité míry přispět ke zlepšení funkce ledvin mimo stenotickou lézi. Nicméně, BP byl podobně zvýšený ve skupinách MetS + RAS (stenóza renální arterie), pravděpodobně kvůli náboru dalších tlakových mechanismů, jako jsou cirkulující isoprostany. Systémové isoprostany jsou produkty oxidace, které mohou přímo vyvolat abnormální vaskulární odpovědi, a to jak in-vivo, tak in vitro. Infuze isoprostanů u hypercholesterolemických prasat zvyšuje arteriální tlak a oxidační stres (Wilson et al., 1999). Tyto silné vazokonstriktory se také podílejí na udržení chronické renovaskulární hypertenze (Lerman et al., 2001). Podobně jako produkce tkáňového ROS, PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika)nesnížil hladiny isoprostanů. Proto PTRA nedokázala zmírnit přímé účinky zvýšené citlivosti na vazokonstrikční isoprostany k udržení hypertenze u MetS+RAS (stenóza renální arterie).

Celkově současná studie naznačuje nový mechanismus, kterým PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika)může být relativně účinná při koexistujících MetS a RAS (stenóza renální arterie). Již dříve jsme u aterosklerotického RAS (stenóza renální arterie) prokázali, že PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika)se nepodařilo zlepšit mitochondriální nebo renální funkci (Eirin et al., 2014). K konstatování, že PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika)Zdá se, že je v krátkodobém horizontu účinnější u MetS + RAS než u aterosklerotického RAS (stenóza renální arterie) je zajímavé. Na rozdíl od RAS (stenóza renální arterie) jsou MetS charakterizovány zvýšeným renálním objemem, RBF a GFR ve srovnání s Lean prasaty, pravděpodobně kvůli jejich vyšší tělesné hmotnosti a hyperfiltraci (Einin et al., 2017; Pawar et al., 2015). Je možné, že hyperfiltrace vyvolaná MetS v tomto modelu mohla maskovat hemodynamický dopad RAS na stenotickou mitochondriální strukturu a funkci ledvin, což paradoxně upřednostňovalo jejich odpověď na renální revaskularizaci. Je však důležité si uvědomit, že PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika)zlepšila, ale ne normalizovala, ani renální, ani mitochondriální funkci. Je možné, že adjuvantní mitoprotektivní terapie by mohly mít další přínosy pro zachování mitochondriální integrity a funkce v ischemické ledvině a dále zlepšit nebo obnovit renální výsledky po PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika). Neschopnost obnovit funkci ledvin také znamená modulaci dalších patogenních mechanismů (např. zánět ledvin, vaskulární remodelace atd.). u MetS+RAS (stenóza renální arterie) může být potřebná k obnovení stenotické funkce ledvin.

Konečně, dále charakterizovat úlohu renální revaskularizace k ochraněpoststenotická ledvinajsme porovnávali účinky antihypertenzní terapie, cytoprotekce a PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika)o krevním tlaku, renální hemodynamice a cestách poranění u prasečích modelů (tabulka 3). Již dříve jsme ukázali, že 4týdenní režim standardní lékařské terapie valsartanem nebo trojitou terapií (reserpin, hydralazin a hydrochlorothiazid) po 10 týdnech jednostranné RAS prasat (stenóza renální arterie) snížil krevní tlak, renální oxidační stres a fibrózu a zlepšil intrarenální mikrovaskulaturu a angiogenezi (Zhang et al., 2013). Ani valsartan, ani trojitá terapie však nezlepšily stenotickou ledvinu RBF a GFR, což podporuje užitečnost PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika)ke zlepšení renální hemodynamiky a funkce mimo stenotickou lézi. Již dříve jsme také ukázali u RAS prasat (stenóza renální arterie), že po 4 týdnech léčby elamipretidem (ELAM), peptidem cíleným na mitochondrie, který zachovává mitochondriální strukturu a funkci,poststenotická ledvinaangiogeneze, mikrovaskulární hustota, RBF a GFR se zlepšily a fibróza se snížila (Eirin et al., 2014), Tyto blahodárné účinky byly podobné těm, které byly pozorovány v současné studii u prasat léčených MetS + RAS + PTRA. Poškození ledvin mitochondrií proto může hrát důležitou roli v patogenezi poškození a dysfunkce ledvin vyvolaného Rasem a může být důležitým determinantem renálních výsledků po PTRA.(Perkutánní transluminální renální angioplastika).

Naše studie je omezena krátkým trváním onemocnění a použitím relativně mladých zvířat, což může částečně vysvětlit nesoulad v renálních výsledcích po PTRA.(Perkutánní transluminální renální angioplastika)ve srovnání s lidskou RVD(Renovaskulární onemocnění). Přesto náš model napodobuje synergickou interakci mezi RAS (stenóza renální arterie) a Složkami MetS lidské RVD. I když PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika)oslabené poškození mitochondrií a zlepšení renální hemodynamiky a funkce vpoststenotická ledvina, nepodařilo se zlepšit BP během 4 týdnů, podobně jako pozorování, že renální revaskularizace u lidí trvale neklesá BP. Budoucí studie jsou potřebné k prokázání přetrvávání příznivých účinků PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika)na renálních mitochondriích po delší dobu a u lidí.

Stručně řečeno, naše studie ukazuje, že renální revaskularizace zlepšila GFR a zlepšila tubulární poranění a tubulointersticiální fibrózu u stenotických ledvin prasat MetS + RAS (stenóza renální arterie). To bylo spojeno se zmírněním renálních mitochondriálních strukturálních abnormalit a produkcí ROS a zlepšením bioenergetiky. Navíc jsme zjistili, že obsah mitochondriálních ledvin, morfologie a funkce mohou být důležitými determinanty poškození ledvin a dysfunkce po PTRA(Perkutánní transluminální renální angioplastika). Proto naše studie naznačuje důležitou roli mitochondrií při udržování GFR a snižování strukturálního poškození ledvin u MetS + RAS (stenóza renální arterie) a podporuje zkoumání mitoprotektivních strategií pro zachování struktury a funkcepoststenotická ledvina. K potvrzení účinnosti přípravku PTRA jsou zapotřebí další studie(Perkutánní transluminální renální angioplastika)ke zmírnění poškození ledvin u experimentálních MetS+RAS (stenóza renální arterie) a lidské RVD (renovaskulární onemocnění).

Odkazy

1. Bao L, Avshalumov MV, Patel JC, Lee CR, Miller EW, Chang CJ, & Rice ME(2009), Mitochondrie jsou zdrojem peroxidu vodíku pro dynamickou signalizaci mozkových buněk. JNeurosci.29(28),9002-9010.doi:10.1523/JNEUROSCI.1706-09.2009 [PubMed: 19605638]

2. Bax L,Woittiez AJ, Kouwenberg HJ. Mali WP. Buskens E, Beek FJ. Bcutler JJ.(2009), Stent placement in patients with atherosclerotic renal artery stenosis and impaired renal function: a randomized trial. Ann Intern Med,150(12), 840-848,W150-841. DOI:10.7326/0003-4819-150-12-200906160-00119 [PubMed:19414832]

3. Chade AR(2013). Renální vaskulární struktura a rarefakce. Compr Physiol, 3(2),817-831. DOI:10.1002/cphy.c120012 [PubMed: 23720331]

4. Conlon PJ, Little MA, Pieper K,& Mark DB (2001). Závažnost renálního vaskulárního onemocnění předpovídá úmrtnost u pacientů podstupujících koronární angiografii. Ledviny Int.60(4).1490-1497.doi:10.1046/j.1523-1755.2001.00953.x [PubMed: 11576364]

5. Cooper CJ, Murphy TP, Cutlip DE, Jamerson K, Henrich W, Reid DM ..... Vyšetřovatelé C. (2014). Stentování a lékařská terapie pro aterosklerotickou stenózu renální arterie. N Engl J Med,370(1), 13-22. DOI:10.1056/NEJMoal310753 [PubMed:24245566]

6. Davies MG,Saad WE,Bismuth J, Naoum JJ. Peden EK, & Lumsden AB (2010). Vliv metabolického syndromu na výsledky perkutánní renální angioplastiky a stentování. J Vasc Surg,51(4), 926-932. DOI:10.1016/i.ivs.2009.09.042 [PubMed: 20022208]

7. Dimeloe S, Gubser P, LoeligerJ, Frick C,Develioglu L, Fischer M,.. Hess C. (2019). TGF-beta odvozený z nádoru inhibuje mitochondriální dýchání k potlačení produkce IFN-gama lidskými CD4(+)T buňkami. Sci Signál, 12(599).doi:10.1126/scisignal.aav3334

8. Ebrahimi B,Eirin A,Li Z,Zhu XY, Zhang X, Lerman A.. Lerman LO. (2013). Mezenchymální kmenové buňky zlepšují medulární zánět a fibrózu po revaskularizaci aterosklerotické stenózy renální arterie prasat, PLoS One,8(7),e67474. DOI:10.1371/ioumalpone.0067474 [PubMed 23844014]

9. Eirin A, Ebrahimi B, ZhangX.Zhu XY, TangH, Jeřáb JA.... Lerman LO,(2012), Změny v rychlosti glomerulární filtrace po renální revaskularizaci korelují s mikrovaskulární hemodynamikou a zánětem u stenózy renální arterie prasat. Circ Cardiovasc Interv,5(5),720-728. DOI:10.1161/CIRCINTERVENTIONS.112.972596 [PubMed:23048054]

10. Eirin A, Ebrahimi B, Zhang X, Zhu XY Woollard JR, He Q ...... Lerman LO. (2014). Mitochondriální ochrana obnovuje funkci ledvin u aterosklerotického renovaskulárního onemocnění prasat. Cardiovasc Res, 103(4),461-472.doi:10.1093/cvr/cvu157 [PubMed:24947415]

11. Eirin A, LiZ, Zhang X, Krier JD, Woollard JR, Zhu XY ... Lerman LO. (2012). Inhibitor přechodu pórů mitochondriální permeability zlepšuje renální výsledky po revaskularizaci u experimentální aterosklerotické stenózy renální arterie. Hypertenze,60(5),1242-1249. DOI:10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.199919 [PubMed:23045468]

12. Eirin A,Saad A,Tang H, Hermann SM,Wollard JR,Lerman A....Lerman LO. (2016). Číslo kopie močové mitochondriální DNA identifikuje chronické poškození ledvin u pacientů s hypertenzí. Hypertenze,68(2), 401-410.doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.07849 [PubMed:27324229]

13. Eirin A, Woollard JR, Ferguson CM, Jordan KL, Tang H, Textor SC, Lerman LO. (2017). Metabolický syndrom indukuje časné změny v medulárních mitochondriích prasečích renálních. Transl Res, 184,45-56 e49.doi:10.1016/j.trsl.2017.03.002 [PubMed:28363084]

14. Eirin A,Zhu XY, Ebrahimi B,Krier JD,Riester SM,van Wiinen AJ,.. Lerman LO. (2015). Intrarenální dodávka mezenchymálních kmenových buněk a endoteliálních progenitorových buněk zmírňuje hypertenzní kardiomyopatii u experimentální renovaskulární hypertenze. Transplantace buněk,24(10).2041-2053.doi:10.3727/096368914X685582 [PubMed:25420012]

15. Eirin A, Zhu XY, Urbieta-Caceres VH, Grande JP, Lerman A, Textor SC a Lerman LO (201la). Přetrvávající dysfunkce ledvin u stenózy renální arterie prasat koreluje s vnější kortikální mikrovaskulární remodelací. Am J Physiol Renal Physiol,300(6),F1394 1401.doi:10.1152/ajprenal.00697.2010[PubMed: 21367913]

16. Eirin A, Zhu XY Urbieta-Caceres VH, Grande JP, Lerman A, Textor SC.& Lerman LO (201lb). Přetrvávající dysfunkce ledvin u stenózy renální arterie prasat koreluje s vnější kortikální mikrovaskulární remodelací. Am J Physiol Renal Physiol,300(6,F1394-1401.doi:10.1152 ajprenal.00697.2010 adrenal.00697.2010 [pi][PubMed:21367913]

17. Ghazi S, Bourgeois S, GomarizA, Bugarski M, Haenni D, Martins JR... Craigie E. (2020). Multiparametrické zobrazování odhaluje, že interkalované buňky bohaté na mitochondrie v ledvinovém sběrném kanálu mají velmi vysokou glykolytickou kapacitu. FASEBJ,34(6),8510-8525.doi:10.1096/j.202000273R [PubMed: 32367531]

18. Hansen KJ, Edwards MS, Craven TE, Cherry GS, Jackson SA, Appel RG,..... Děkan RH. (2002). Prevalencerenovaskulární onemocněníu starších osob: populační studie, J Vasc Surg. 36(3), 443-451,doi:10.1067/mva.2002.127351 [PubMed: 12218965]