Rozdělení asociace deprese na účinky ketaminu proti únavě
Mar 20, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Leroy N. Saligan1, Cristan Farmer2, Elizabeth D. Ballard2, Bashkim Kadriu2 a Carlos A.Zarate Jr.2
Divize intramurálního výzkumu, National Institute of Nursing Research, National Institutes of Health (NIH), Bethesda, Maryland USA
Pobočka experimentální terapie a patofyziologie, Intramurální výzkumný program, Národní institut duševního zdraví, NIH, Bethesda, Maryland, USA
Abstraktní
PozadíÚnavaa deprese spolu úzce souvisí. Účelem této sekundární analýzy bylo porozumět vztahům mezi depresí a zlepšením ve specifických oblastech depreseproti únavěúčinky ketaminu, o kterých jsme dříve informovali.MetodyTato sekundární analýza přehodnotila data shromážděná longitudinálně od 39 pacientů s hlavní depresivní poruchou (MDD) rezistentní na léčbu, kteří byli zařazeni do dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované, zkřížené studie s použitím jedné intravenózní infuze hydrochloridu ketaminu ({{5} },5 mg/kg po dobu 40 minut) nebo placebo. Mediační model hodnotil účinek deprese na aproti únavěúčinky jedné dávky intravenózního ketaminu oproti placebu v den 1 po infuzi.Únavabyla měřena pomocí National Institutes of Health — BriefÚnavaInventář (NIH-BFI) a deprese byly hodnoceny Montgomery-ǺSberg Depression Rating Scale (MADRS).VýsledekVe srovnání s placebem ketamin významně zlepšil únavu (p=.0003) podle měření NIH-BFI, aleproti únavěúčinky ketaminu zmizely (p=.47) při kontrole deprese měřené celkovým skóre MADRS. V tomto studijním vzorku byly účinky ketaminu proti únavě většinou způsobeny změnami v motivaci a skóre depresivní nálady.Závěry V této studii neměl ketamin jedinečný účinek na únavu kromě jeho obecných antidepresivních účinků u pacientů s depresí rezistentní na léčbu. Konkrétně se zdá, že účinky ketaminu proti únavě pozorované v této studii lze vysvětlit účinky ketaminu na dvě symptomové domény deprese: motivaci a depresivní náladu. Výsledky studie naznačují, že účinky ketaminu proti únavě by měly být posuzovány jinými opatřeními zaměřenými na únavu, než je NIH-BFI, nebo by budoucí studie měly zahrnovat unavené pacienty bez deprese. Únava a deprese jsou složité konstrukty, ale jejich spojení je dobře zdokumentováno (Bakshi et al., 2000; Jacobsen et al., 2003; Brown & Kroenke, 2009). Oba významně ovlivňují schopnost vykonávat každodenní činnosti a podporují větší funkční postižení (Lin et al., 2013; Milanovic et al., 2018). V mnoha zprávách byly silně korelovány (Bakshi et al., 2000; Jacobsen et al., 2003; Brown & Kroenke, 2009). Některé důkazy však naznačují, že deprese a únava jsou odlišné konstrukty, například bylo pozorováno, žeúnavapříznaky přetrvávají i po ústupu deprese (Ferguson et al., 2014). Přesto oddělováníúnavaz deprese, zejména při hodnocení výsledků léčby, je i nadále výzvou kvůli limitům dostupných nástrojů k odlišení jednoho konstruktu od druhého.
Amotivace je častým příznakem deprese, stejně jako únava (Hegerl & Ulke,2016). Zejména v klinické populaci je nedostatek informací o vztahu mezi motivací a únavou. Většina studií zkoumajících souvislost motivace a únavy používala preklinické modely. Amotivace je spojena s konstelací negativních symptomů, jako je apatie charakterizovaná sníženým zájmem o účast na smysluplném chování, nedostatkem iniciativy, problémy se zahájením nebo udržením činnosti až do konce, nedostatkem zájmu nebo lhostejnosti a zploštělým účinkem ( Pluck & Brown, 2002). Předchozí studie navrhla sdílený biologický mechanismus k vysvětlení motivace a únavy u podskupiny pacientů s depresí (Raison & Miller, 2011). Další vyšetřování k prozkoumání tohoto vztahu je oprávněné. Předchozí práce našeho týmu pozorovala, že jedna dávka ketaminu (0,5 mg/kg intravenózní dávka) měla rychlý a trvalý účinek proti únavě 40 minut po infuzi, která trvala až 2 dny po infuzi (Saligan et al., 2016). Ve skutečnosti byla velikost účinku rozdílu ketamin-placebo největší v den 2 (d=0.59). Není známo, zda jsou účinky ketaminu proti únavě výrazně spojeny se spojením deprese s únavou. Znalost rozsahu spojení deprese s účinky ketaminu proti únavě je důležitá pro identifikaci potenciálních sdílených nebo odlišných biologických cest, které odlišují únavu od deprese. V současné době není etiologie únavy neznámá.
Náš výzkumný tým sleduje vyhlídky na identifikaci potenciálních terapeutických cílů pro vyčerpávající stavy únavy a deprese. Navíc, protože se zdá, že jsou klinicky propojené, je důležitější najít způsob, jak porozumět vlivu jednoho na druhé, zejména při hodnocení výsledků léčby. Za tímto účelem jsme do našich klinických studií začlenili nezávislá měření únavy a deprese. Vyvinuli jsme National Institutes of Health-Brief Fatigue Inventory (NIH-BFI) jako zřetelné měřítko únavy v kontextu deprese (Saligan, et al., 2015) a spravovali Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), běžně používané jednorozměrné měřítko depresivních symptomů (Montgomery & Asberg, 1979). Naše publikované zprávy o antidepresivních a protiúnavových účincích ketaminu poskytují jedinečnou možnost prohloubit naše chápání toho, jak spolu únava a deprese úzce souvisí (Zarate et al., 2006; Saligan et al., 2016). Ještě důležitější je, že nové údaje shromážděné z klinických studií ketaminu National Institute of Mental Health určené k posouzení mechanismu účinku ketaminu jsou připraveny určit, která zlepšení v konkrétních oblastech deprese souvisí s účinky ketaminu proti únavě (Ballard et al., 2018). Tato studie zkoumala souvislost deprese s rychlými účinky proti únavě jedné intravenózní dávky ketaminu. Dále studie identifikovala zlepšení specifických domén symptomů deprese, které souvisí s účinky ketaminu proti únavě. Poznatky z této studie mohou posunout naše chápání tapisérie příznaků, které se mohou vyskytovat současně nebo jsou úzce svázány s tímto vícerozměrným konstruktem únavy. Tyto informace jsou klinicky užitečné pro upřesnění koncepční definice únavy a pro identifikaci sdílených a odlišných biologických cest pro vývoj optimální terapie.
klíčová slova:únava,ketamin,Deprese
Metody
Design a předměty
Toto je sekundární analýza dat shromážděných z původní studie (NCT00088699)(Nugent a kol., 2018). Tato studie byla dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná, zkřížená klinická studie zkoumající účinnost ketaminu jako intervence při snižování symptomů deprese u pacientů s velkou depresivní poruchou (MDD). Tato analýza zahrnuje 35 pacientů s MDD popsaných v publikaci Nugent et al. a také čtyři další účastníky, kteří byli shromážděni pro další analýzy biomarkerů/spánku (Nugent et al., 2018). Od všech účastníků studie byl získán informovaný souhlas. Studie byla provedena v NIH Clinical Center, Bethesda, Maryland. Účastníci s MDD rezistentní na léčbu (kritéria DSM-IV) dostali jednu infuzi hydrochloridu ketaminu intravenózně v dávce 0,5 mg/kg po dobu 40 minut nebo placebo ve 2 experimentálních dnech oddělených 2 týdny.
Muži a ženy ve věku 18 až 65 let s diagnózou recidivující MDD bez psychotických onemocněnírysy, jak byly diagnostikovány pomocí strukturovaného klinického rozhovoru pro pacientskou verzi s poruchami DSM-IV osy I (First MB, 2001), as věkem nástupu Způsobilými účastníky byli méně než nebo rovni 40 let. Potenciální účastníci byli zařazeni, pokud měli skóre vyšší nebo rovné 20 na MADRS (Montgomery a Asberg, 1979) při screeningu a před každou infuzí. Navíc každý subjekt musel nereagovat na alespoň jednu předchozí adekvátní antidepresivní studii, jak bylo hodnoceno formulářem Antidepressant Treatment History Form, a musel prožívat současnou velkou depresivní epizodu trvající alespoň čtyři týdny (Sackeim, 2001). Subjekty byly buď bez medikace, nebo byly léky vysazeny minimálně dva týdny před randomizací (5 týdnů pro fluoxetin, 3 týdny pro aripiprazol). Vyloučeni byli jedinci s DSM IV diagnózou drogové nebo alkoholové závislosti nebo abúzu během posledních tří měsíců, vážným nebo nestabilním onemocněním nebo nekorigovanou hypo- nebo hypertyreózou. Další podrobnosti studie byly již dříve publikovány (Nugent al. 2018).
Opatření
Únava byla hodnocena pomocí sedmi položek, lékařem podávaného NIH-BFI validovaného naměřit únavu odděleně od deprese v kontextu depresivních poruch (Saligan et al., 2015). Všechny položky byly skórovány pomocí sestupného pořadí podle Likertova typu odpovědi od žádných nebo normálních po nejhorší symptomy. Potíže s koncentrací a malátnost byly hodnoceny od 0 do 6, zatímco únava, práce a aktivity, retardace byly hodnoceny od 0 do 4. Podrážděnost byla hodnocena od 0 do 8 a celková somatická symptomy byly hodnoceny od 0 do 2. Všechny položky kromě retardace žádaly respondenta, aby si vzpomněl na své zážitky z minulého týdne, zatímco retardace byla hodnocena v reálném čase lékařem provádějícím rozhovor. Celkové skóre NIH-BFI se pohybovalo v rozmezí 0–34, kde vyšší skóre NIH-BFI naznačuje závažnost příznaků únavy. Deprese byla hodnocena pomocí 10-položky MADRS. MADRS je spolehlivý a platný unidimenzionální nástroj pro hodnocení šestijádrových symptomů deprese, jako je zjevný smutek, hlášený smutek, vnitřní napětí, malátnost, neschopnost cítit a pesimistické myšlenky (Montgomery & Asberg, 1979). Všechny položky MADRS byly také hodnoceny pomocí sestupného pořadí podle Likertova typu odpovědi od 0 (žádná nebo normální) do 6 (nejhorší symptom). Podobně hodnotí MADRS zkušenosti účastníka za poslední týden. Celkové skóre MADRS se pohybuje od 0 do 60 bodů, přičemž vyšší celkové skóre naznačuje větší depresivní symptomy. Obě opatření byla administrována klinickými rozhovory s vyškoleným personálem klinického výzkumu. Oba dotazníky byly podávány ráno na začátku a 1. den (24 hodin) po infuzi ketaminu.
Specifické symptomové domény byly hodnoceny pomocí předchozích výsledků z Exploratory FactorAnalýza (EFA) MADRS, Hamiltonovy škály hodnocení deprese (HAMD), Snaith-Hamiltonovy škály hodnocení potěšení (SHAPS) a Beckova inventáře deprese (BDI) (Ballard et al., 2018). Subškály deprese EFA zahrnovaly depresivní náladu, napětí, negativní kognici, narušený spánek, sebevražedné myšlenky, sníženou chuť k jídlu a motivaci. Hodnocení pro osmou dostupnou subškálu, anhedonia, bylo získáno pouze od poloviny vzorku, a proto bylo z analýzy vyloučeno. V této analýze byla použita hodnocení z osmi hodnocení (-60 minut před infuzí ketaminu, poté 40 minut, 80 minut, 120 minut, 230 minut, den 1, den 2, den 3 po infuzi ketaminu), ale jako den byl vybrán den 1. časový bod zájmu, protože koreluje s vrcholem ketaminové odpovědi.
Analýzy dat.
Deskriptivní statistika charakterizovala demografické a klinické atributy studieúčastníků. Byl vytvořen mediační model, aby se zjistilo, zda účinek ketaminu na příznaky deprese odpovídá za jeho účinek na únavu. Protože navrhovaná mediátorová proměnná musí korelovat s léčbou (Kraemer et al., 2002), potvrdili jsme, jak již bylo dříve uvedeno (Nugent et al., 2018), významný účinek ketaminu oproti placebu na celkové skóre MADRS. Dále jsme hodnotili účinek ketaminu oproti placebu na celkové skóre NIH BFI. Nakonec jsme do modelu zadali celkové skóre MADRS (předpokládaný mediátor) a zdokumentovali, zda je statisticky významné a zda účinek ketaminu oproti placebu zůstal v jeho přítomnosti statisticky významný. Tento proces byl opakován v dalších analýzách s použitím subškál deprese EFA jako potenciálních mediátorů. Byly použity obecné lineární smíšené modely. Opakovaný účinek (kategorického) času byl zadán pro každý lék vnořený v rámci subjektu s nestrukturovanou kovarianční maticí. Náhodný záchyt pro každý subjekt byl použit k vysvětlení hnízdění drog v rámci subjektu. Stupně volnosti byly vypočteny pomocí Kenward-Rogerovy aproximace. Základní hodnocení byla modelována a účinek ketaminu byl odhadnut pomocí kontrastu mezi výchozí hodnotou — rozdíl v 1. dni pro každý lék. Velikost Cohenova d efektu byla vypočtena pomocí odhadovaného rozdílu, standardní chyby a stupňů volnosti od tohoto kontrastu. Infuze byla zadána jako kovariát. Jak léčivo, tak domnělý mediátor byly před analýzou vycentrovány na průměr vzorku. Vzhledem k průzkumné povaze těchto sekundárních analýz bylo alfa neupraveno (= 0,05, dvoustranné).
Výsledek
Vzorek.
Do tohoto sekundárního příspěvku byly zahrnuty odpovědi od 39 účastníků studie s MDDanalýza. Průměrný věk byl 36,26 (± 10,06) let a 59 procent vzorku byly ženy.
Deprese jako mediátor protiúnavových účinků ketaminu.
Skóre NIH-BFI se významně zlepšilo pod ketaminem ve srovnání s placebem (d=0,95,95 procent CI: 0,45 – 1,45). Tento efekt však byl zcela zprostředkován celkovým skóre MADRS; když bylo do modelu zadáno celkové skóre MADRS, nebyl zjištěn žádný jedinečný účinek ketaminu na skóre NIH-BFI (d=0.06, 95 procent CI: −0. 42 – 0.54). Opak nebyla pravda; zatímco NIH-BFI byl částečným zprostředkovatelem účinku ketaminu na celkové skóre MADRS (viz obrázek 1), představoval pouze malou část účinku (d=1.16, 95 procent CI: {{ 25}},69 – 1,64 oproti d=0,79, 95procentní CI: 0,29 – 1,29).
Specifické domény symptomů deprese jako mediátory protiúnavového účinkuketamin.
Většina domén specifických symptomů deprese představovala jen velmi malou částmnožství účinku ketaminu na únavu měřené pomocí NIH-BFI, přičemž velikost účinku se snižuje jen mírně (tabulka 1). Výjimkou byly Depressed Mood a Amotivation, které představovaly většinu účinku ketaminu na NIH-BFI.
Diskuse
U těchto pacientů s MDD rezistentními na léčbu může ketamin rychle zlepšit únavupříznaky. Tato studie však naznačuje, že v této populaci je toto zlepšení většinou vysvětlováno jejími širšími antidepresivními účinky, spíše než jedinečným účinkem proti únavě. Přesněji řečeno, účinky ketaminu na amotivaci a depresivní náladu, obě symptomové domény deprese, plně vysvětlily účinky ketaminu proti únavě. Výsledky studie jsou klinicky cenné ze dvou důvodů: (1) ketamin může být účinný při léčbě afektivních podtypů únavy a (2) únava a deprese mohou potenciálně sdílet společné biologické sítě.
Výsledky studie odhalily, že účinek ketaminu proti únavě byl jedinečnýnezávisle na účinku ketaminu na snížený spánek. Byl stanoven vztah mezi únavou a poruchou spánku (Tinajero et al., 2018; Åkerstedt et al., 2018). Neobnovující spánek byl významně spojen s každodenní únavou u zdravých mladých dospělých bez nespavosti (Tinajero et al., 2018). Podobně byly změny v únavě a spánku související se stárnutím úzce propojeny v longitudinální studii, která sledovala tři věkové skupiny po dobu osmi let (Åkerstedt et al., 2018). V této studii je nedostatek spojení mezi únavou a poruchou spánku zajímavý a stojí za prozkoumání.
Vztahy mezi proměnnými pozorovanými v této sekundární analýze mohou být ovlivněnytím, jak byli pacienti s MDD specificky vybráni, aby byli zahrnuti do analýzy. Různé vztahy mezi proměnnými lze pozorovat, pokud byli vybráni pacienti s únavou bez deprese. Dále, jednorázový ketamin použitý v této klinické studii má krátký poločas a jeho účinky jsou přechodné; vztahy mezi proměnnými pozorovanými v této studii se tedy mohou lišit, pokud byly použity opakované dávky ketaminu nebo jiné léčby s trvalejšími antidepresivními účinky.
Výsledky studie také zvyšují možnost, že NIH-BFI nemusí být dostačujícíopatření k zachycení únavy jako samostatné konstrukce od deprese; to může vysvětlovat, proč jsme nebyli schopni detekovat specifické protiúnavové účinky ketaminu nad rámec jeho antidepresivních účinků. Ostatně položky MADRS byly použity k vývoji NIH-BFI a jeho psychometrické vlastnosti byly stanoveny pomocí pacientů s MDD (Saligan et al., 2015). Budoucí studie by měly zvážit použití jiných únavových nástrojů, o kterých je známo, že zřetelně měří únavu odděleně od deprese, nebo zvážit doplnění NIH-BFI o další měření, která mohou zachytit specifické domény únavy, jako jsou behaviorální úkoly, které mohou posoudit kognitivní a motivační aspekty únavy. . Byla stanovena denní variabilita závažnosti únavy, kdy se očekává, že závažnost únavy se bude postupně zhoršovat v průběhu dne (Dodge, 1982). Budoucí studie by měly zvážit použití měření únavy, která mohou zachytit tyto cirkadiánní variace. K řešení těchto obav souvisejících s klinickou populací použitou v sekundární analýze a možným omezením NIH-BFI k měření únavy jako takové by budoucí studie měly prozkoumat jedinečné účinky ketaminu proti únavě tím, že zařadí pacienty bez deprese s klinicky výrazná únava. Tato sekundární analýza je omezena malou velikostí vzorku MDD rezistentního na léčbu. Výsledky této analýzy proto nelze zobecnit na všechny pacienty s MDD.
Závěry
Tato studie odhalila, že ketamin neměl jedinečný účinek na únavu nezávisle na níobecné antidepresivní účinky pomocí NIH-BFI u pacientů s depresí. Dále, účinky ketaminu proti únavě lze vysvětlit jeho lokalizovanými účinky na amotivaci a depresivní náladu. Toto zjištění poskytuje klinicky relevantní informace o užitečnosti ketaminu jako potenciální terapie pro specifické podtypy únavy (např. afektivní únava), agnostika stavu onemocnění. Studie zdůrazňuje potřebu používat opatření, která posuzují konkrétní nebo několik dimenzí únavy během značného časového období, které by zachytilo trvání požadovaného účinku léčby. Několik z těchto opatření je uvedeno v minulém přehledu (Hjollund et al., 2007).
Toto je náš produkt proti únavě. Pro více informací klikněte na obrázek!
Obrázek 1.Ketamin významně zlepšil NIH-BFI (panel A), ale účinky ketaminu proti únavě byly zcela zohledněny při kontrole celkového skóre MADRS (panel B). Účinek ketaminu na celkové skóre MADRS (panel C) nebyl zohledněn jeho účinkem na NIH-BFI (panel D). V každém panelu je účinek ketaminu na výsledek rozdílem ve výchozím stavu – srovnání podmínek v den 1 a vliv mediátoru na výsledek je sklon mediátoru v den 1.
Poznámka:Účinek ketaminu versus placebo v den 1 na NIH-BFI (únava) bez mediátoru v modelu, proti kterým hodnoty ve 3.sloupec by měl být porovnán, je d {{0}},95 (95procentní CI: 0,45 – 1,45). Všimněte si, že velikost vzorku je menší pro subškálu Amotivace, na které mělo data pouze 25 účastníků; účinek ketaminu versus placebo na NIH-BFI v tomto dílčím vzorku byl d=1,07 (95 procent 0,41 – 1,72 (Ballard et al., 2018).
Reference
2. Bakshi R, Shaikh ZA, Miletich RS, Czarnecki D, Dmochowski J, Henschel K, Janardhan V, Dubey N, Kinkel PR: Únava u roztroušené sklerózy a její vztah k depresi a neurologickému postižení. Mult Scler 2000;6:181–185. [PubMed: 10871830]
3. Ballard ED, Yarrington JS, Farmer CA, Lener MS, Kadriu B, Lally N, Williams D, Machado-Vieira R, Niciu MJ, Park L, Zarate CA, Jr. Analýza heterogenity deprese: Průzkumná faktorová analýza napříč běžně používanými stupnice hodnocení deprese. J Affect Disord. 2018 4 15;231:51–57. doi: 10.1016/j.jad.2018.01.027. Epub 2018 5. února [PubMed: 29448238]
4. Brown LF, Kroenke K: Únava související s rakovinou a její asociace s depresí a úzkostí: Systematický přehled. Psychosomatika 2009;50:440–447 [PubMed: 19855028]
5. Ferguson M, Dennehy EB, Marangell LB, Martinez J, Wisniewski SR: Vliv únavy na výsledek léčby selektivním inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu: Sekundární analýza STAR*D. Curr Med Res Opin DOI: 10.1185/03007995.2014.936553.
6. První MB, S. R., Gibbon M, Williams AR. (2001). Strukturovaný klinický rozhovor pro poruchy osy I DSM-IV TR, výzkumná verze, vydání pro pacienty (SCID-I/P).
7. Hegerl U, Ulke C. Únava s up-vs downregulovaným mozkovým vzrušením by neměla být zaměňována. Prog Brain Res 2016;229:239–254. [PubMed: 27926440]
8. Hjollund NH, Andersen JH, Bech P. Hodnocení únavy u chronického onemocnění: bibliografická studie škál měření únavy. Health Qual Life Outcomes 2007;5:12. [PubMed: 17326844]
9. Jacobsen PB, Donovan KA, Weitzner MA: Rozlišení únavy a deprese u pacientů s rakovinou. Semin Clin Neuropsychiatry 2003;8:229–240. [PubMed: 14613050]
10. Kraemer HC, Wilson GT, Fairburn CG a Agras WS (2002). Mediátoři a moderátoři účinků léčby v randomizovaných klinických studiích. Archiv obecné psychiatrie, 59(10), 877–883. [PubMed: 12365874]
11. Lin F, Chen DG, Vance DE, Ball KK, Mapstone M (2013). Podélné vztahy mezi subjektivní únavou, kognitivními funkcemi a každodenním fungováním ve stáří. Int Psychogeriatr, 25 (2): 275–285. [PubMed: 23083533]
12. Milanovič M, Holshausen K, Milev R, Bowie ČR (2018). Funkční kompetence u velké depresivní poruchy: objektivní výkon a subjektivní vnímání. J Affect Disord, 234:1–7.
13. Montgomery SA, Asberg M: Nová stupnice deprese navržená tak, aby byla citlivá na změny. Br J Psychiatry 1979;134:382–389. [PubMed: 444788]
14. Nugent AC, Ballard ED, Gould TD, Park LT, Moaddel R, Brutsche NE, Zarate CA, Jr (2018). Ketamin má zřetelné elektrofyziologické a behaviorální účinky u depresivních a zdravých subjektů. Mol psychiatrie. doi: 10 1038/s41380-018-0028-2.
15. Pluck G, Brown R (2002). Apatie u Parkinsonovy choroby. J Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 73 (6): 636–642.
16. Raison CL, Miller AH (2011). Je deprese zánětlivá porucha? Curr Psychiatry Rep 13: 467–475. [PubMed: 21927805]
17. Sackeim HA (2001). Definice a význam deprese rezistentní na léčbu. J Clin Psychiatry, 62 Suppl 16, 10–17.
18. Saligan LN, Luckenbaugh DA, Slonena EE, Machado-Vieira R, Zarate CA, Jr. (2015). Vývoj klinickým lékařem spravovaného National Institutes of Health – Stručný inventář únavy: míra únavy v kontextu depresivních poruch. J Psychiatr Res 68, 99–105. [PubMed: 26228407]
19. Saligan LN, Luckenbaugh DA, Slonena EE, Machado-Vieira R, Zarate CA, Jr. (2016). Hodnocení účinků ketaminu proti únavě z dvojitě zaslepené, placebem kontrolované zkřížené studie u bipolární poruchy. J Affect Disord 194, 115–119. [PubMed: 26807672]
20. Tinajero R, Williams PG, Cribbet MR, Rau HK, Bride DL, Suchy Y (2018). Neobnovující spánek u zdravých, mladých dospělých bez nespavosti: asociace s výkonnými funkcemi, únavou a předspánkovým vzrušením. Zdraví spánku, 4(3):284–291. [PubMed: 29776623]
21. Zarate CA, Jr., Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA, Charney DS, Manji HK. Randomizovaná studie antagonisty N-methyl-D-aspartátu u velké deprese rezistentní na léčbu. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 856–864. [PubMed: 16894061]
