Dešifrování role endolysozomálních Ca2 plus kanálů v imunitě

Role endolysozomální signalizace Ca2 plus v imunitě je v posledních letech předmětem rostoucího zájmu. Zde diskutujeme o vyvíjejících se znalostech týkajících se příspěvku endolysozomálních kanálů Ca2 plus, které zahrnují TPC, TRPML a P2X4R ve fyziologických procesech souvisejících s vrozenou a adaptivní imunitou – včetně fagocytózy, zánětu, uvolňování cytokinů/chemokinů, dendritických, přirozených zabíječů a T. aktivace a migrace buněk – a zdůrazňujeme nedostatek klinických studií v této oblasti. Nové biomedicínské a translační údaje vedly k důležitým novým poznatkům o kritické roli těchto kanálů ve funkci imunitních buněk a regulaci vrozených a adaptivních imunitních odpovědí.

Vyvíjející se imunologický význam endolysozomální signalizace Ca2 plus vyžaduje další výzkumy, které by lépe charakterizovaly role těchto kanálů v imunitě, abychom rozšířili naše znalosti o patologii zánětlivých a autoimunitních onemocnění a vyvinuli endolysozomální kanály Ca2 plus jako životaschopné biomarkery a terapeutické a preventivní cíle pro remodelaci. imunitní odpověď.

Kromě toho musí mít lidské tělo zdravý imunitní systém, aby odolalo invazi různých patogenů. Imunita lidského těla většinou závisí na genetice, ale velký vliv má i prostředí, jako je strava, spánek, cvičení, stres atd. Regulace zevnitř navenek je nejideálnější cestou ke zlepšení lidské imunity. Kromě toho, že budete zvládat své každodenní návyky, můžete také jíst cistanche zdravé jídlo, které může posílit váš imunitní systém.

Moderní výzkumy ukazují, že Cistanche obsahuje více než 10 druhů vitamínů, 15 druhů aminokyselin, více než 20 druhů stopových prvků, více než 20 druhů alkaloidů, více než 300 druhů minerálů a mnoho druhů krystalických alkalických látek. Polysacharidy v Cistanche deserticola, echinacosid a verbascosid jsou nejúčinnějšími složkami pro zmírnění fyzické únavy a zlepšení imunity.

Klikněte kde koupit produkt cistanche

ÚVOD

Vrozená a adaptivní imunita jsou dvě základní složky imunitního systému. Přeslechy mezi vrozenými a adaptivními reakcemi jsou důležité pro udržení funkčního imunitního systému k ochraně jedince proti cizím látkám, jako jsou alergeny, toxiny, nádorové buňky, bakterie a viry. Vrozený imunitní systém zahrnuje monocyty, makrofágy, dendritické buňky, žírné buňky, bazofily, neutrofily, eozinofily a přirozené zabíječské buňky; zatímco adaptivní imunitní systém se skládá z B buněk a T buněk. Několik studií ukázalo, že intracelulární signalizace Ca2 plus je kritická pro udržení různých funkcí imunitních buněk (1–3) a přisuzovaly rozvoj mnoha autoimunitních a zánětlivých onemocnění dysregulaci Ca2 plus (4, 5).

Ca2 plus signalizace zprostředkovaná endolysozomálními kanály se objevuje jako hráč v procesech souvisejících s funkcemi imunitních buněk, jako je fagocytóza; uvolňování zánětlivých mediátorů; prezentace antigenu; zánět; celulární obchodování; a migrace T buněk. Endo-lysozomální Ca2 plus kanály jsou lokalizovány v časných, pozdních a recyklujících endozomech, lysozomech a autofagosomech. Skládají se z dvoupórových kanálů (TPC, také známé jako TPCN); přechodné kationtové kanály s potenciálem receptoru; mukolipiny (TRPML); a P2X4 ATP-aktivovaný kationtový kanál. Významný příspěvek endolyzozomální signalizace Ca2 plus byl prokázán u fagocytózy, což je životně důležitý fyziologický proces v buněčné imunitě zprostředkovaný TPC, TRPML1 a P2X4R (6, 7). TRPML2 je endolysozomální Ca2 plus kanál, u kterého bylo prokázáno, že má přímou roli při uvolňování chemokinu/cytokinu (8).

Kromě toho je TPC1 endolysozomální Ca2 plus kanál, o kterém se uvádí, že se podílí na rozvoji imunitní odpovědi a uvolňování zánětlivých mediátorů (9). Ačkoli se ukázalo, že endolysozomální signály Ca2 plus hrají klíčovou roli ve zdraví a nemoci, komplexní dynamika, která je základem regulace signalizace Ca2 plus prostřednictvím endolysozomálních kanálů a jejich zapojení do fyziologických procesů souvisejících s imunitou, zůstala nepolapitelná. Zde zdůrazňujeme vznikající role endolysozomálních Ca2 plus kanálů v různých fyziologických procesech souvisejících s imunitou (jak je znázorněno na obrázku 1 a tabulce 1). Máme v úmyslu odhalit jejich potenciál jako klíčových částí skládačky, která pomůže lépe porozumět patofyziologii autoimunitních a zánětlivých poruch a vyvinout endolysozomální Ca2 plus kanály jako cíle pro budoucí imunoterapii.

TPCS VE FAGOCYTÓZE, ZÁNĚTLIVÉ ODPOVĚDI A OBCHODOVÁNÍ S VIRY

Dvoupórové kanály (TPC) jsou u savců přítomny jako dvě izoformy – TPC1 a TPC2. Pokračuje diskuse o tom, zda jsou TPC primárně kanály Ca2 plus nebo Na plus (16). Údaje z několika studií naznačují, že TPC se v různých biologických kontextech chovají odlišně. Mohou vyvolat uvolňování Ca2 plus nebo Na plus po navázání na druhé posly: kyselina nikotinová adenindinukleotid fosfát (NAADP), působí přímo nebo nepřímo na uvolňování Ca2 plus, a fosfatidylinositol 3,5-bisfosfát [PI (3,5) P2] k uvolnění Na plus (17–20). Fagocytóza makrofágy je fyziologický proces zahájený naším vrozeným imunitním systémem jako první obranná linie jak proti patogenům (bakterie, toxiny, viry), tak proti nádorovým buňkám. Lysozomy jsou multifunkční organely a hrají zásadní roli ve fagocytóze, zejména v pozdních fázích zrání fagozomů (21).

Nedávná studie Sureshe et al. (22) odhalil roli tubulárního stavu lysozomů při fagocytóze, o které je známo, že moduluje procesy související s imunitou, jako je prezentace antigenu. Studie zjistila, že tubulární stavy lysozomů zprostředkovávají fagocytózu a zesílenou fúzi fagozom-lysozom v buňkách RAW 264.7 (in vitro model myších makrofágů) (22). Další nedávná studie Freemana et al. navrhl možnost, že TPC2 působí jako regulátor procesu tubulace lysozomů (23). Studie ukázala, že nadměrná exprese TPC2 řídí tubulaci lysozomů v mechanismu zahrnujícím aktivaci fosfatidylinositol 3,5-bisfosfátu (23). Navíc bylo zjištěno, že exprese TPC1 a TPC2 na úrovni mRNA je významně upregulována v makrofázích pocházejících z kostní dřeně ve srovnání s myšími embryonálními fibroblasty (23). Účast endolysozomální fúze fagozom-lysozom zprostředkovaná endolysozomem se podílela na zrání fagozomové fáze, kde fagozom fúzoval s lysozomem a nakonec se stal fagolyzozomem, což je základní krok fagocytózy.

Nedávno Davis a spol. (6) identifikovali roli NAADP-evokované TPC-endolyzozomální Ca2 plus signalizace z nanodomén zahrnujících kalcineurinovou aktivitu a aktivaci dynamitu 2 v makrofázích při štěpení fagozomů z fáze fagocytózy plazmatické membrány pro malé a velké částice (6), které naznačuje, že TPC1 nebo TPC2 mohou působit jako downstream regulátory fagocytózy v makrofázích.

Dříve Davis a kol. rozluštil biologický význam NAADP/TPC/Ca2 plus signalizace v biologii T-buněk. Zjistili, že uvolňování Ca2 plus zprostředkované NAADP je významnou cestou, která řídí exocytózu cytolytických granulí T-buněk (15). Nedávno Elisabeth a spol. (2020) poprvé uvedli, že endolysozomální signály Ca2 plus prostřednictvím TPC1 zprostředkovávají vývoj imunitní odpovědi spuštěním uvolňování zánětlivých mediátorů v mechanismu zahrnujícím Ca2 plus cross-talk mezi TPC1-zprostředkovaným a endoplazmatickým retikulem ( ER) Ca2 plus zásoby (9).

V in vivo myším modelu TPC1KO byla systémová anafylaxe přehnaná, projevující se hlubokým poklesem tělesné teploty ve srovnání s WT myšmi (9). Studie také zjistila, že modulace TPC1 buď genetickou delecí, nebo farmakologickou inhibicí trans-Ned-19 zvýšenou degranulací mastocytů a vyvolala uvolnění zánětlivých mediátorů (histaminikum) z žírných buněk (9), které jsou rezidentní v tkáni buňky imunitního systému, které hrají roli při zánětlivých a alergických reakcích. Počet a velikost mastocytů byly významně oslabeny u myšího modelu s deficitem TPC1-ve srovnání s kontrolami WT (9). Buněčné mechanismy, které jsou základem regulace TPC1-zprostředkovaných endolysozomálních signálů Ca2 plus při rozvoji zánětlivých a alergických reakcí, vyžadují další výzkum, který by napomohl vývoji nových léků pro léčbu anafylaxe a alergické přecitlivělosti.

Ukázalo se, že signální dráha NAADP/TPC/Ca2 plus hraje důležitou roli při obchodování s viry. Gunaratne a kol. ukázaly, že knockdown TPC (TPC1 a TPC2) bránil infekci koronavirem blízkovýchodního respiračního syndromu (MERS-CoV) v buňkách lidských embryonálních ledvin 293 (HEK293) (24). Ca2 plus signalizace prostřednictvím TPC (včetně TPC1 a TPC2) reguluje vstup viru Ebola a hraje významnou biologickou roli v obchodování s viry a prevenci infekce (25). Farmakologická inhibice nebo genetický knockout TPCs snížily schopnost viru Ebola infikovat buňky v modelech in vitro nebo in vivo (25). Kandidatura těchto kanálů jako léčivých cílů pro budoucí antivirovou terapii je podporována dostupností léků schválených FDA, jako jsou antagonisté dopaminu (např. flufenazin a pimozid) a selektivní modulátory estrogenových receptorů (včetně raloxifenu, klomifenu a tamoxifenu), které inhibují TPC funguje a brání vstupu částic podobných viru Ebola do buněk HeLa Kyoto in vitro (26).

Funkční charakterizace flufenazinu a raloxifenu odhalila, že blokují aktivitu TPC2 zkrácením doby otevření kanálu (26). Propuknutí SARS-CoV2 vedlo k přehodnocení role endolysozomální signalizace Ca2 plus, zejména prostřednictvím TPC, při obchodování s viry a infekčnosti. Nedávné důkazy ukázaly, že TPC2, fosfatidylinositol 3-fosfát 5-kináza (PIKfyve) a katepsin L regulují vstup SARS-CoV-2 v modelu in vitro (buňky HEK 293/hACE2) ( 27). Podobně Clementi et al. zjistili, že inhibice funkce TPC2 farmakologickými prostředky naringeninem nebo knockdown pomocí siRNA zeslabila infekci SARS-CoV2 in vitro (28).

Navzdory rostoucím důkazům spojujícím TPC/Ca2 plus signalizaci s fyziologickými procesy připisovanými imunitě je výzkum v této oblasti stále v plenkách. Další výzkumy využívající biomedicínské (in vitro a in vivo) a klinické modely dekódují roli TPC/Ca2 plus signalizace v imunitě a přispějí k rozšíření našich znalostí o rolích této signální dráhy v patogenezi onemocnění imunitního systému a mohou vést k vývoji terapeutických činidel k léčbě nebo prevenci onemocnění souvisejících s imunitní odpovědí.

TRPMLS VE FAGOCYTÓZE, PREZENTACI ANTIGENU A UVOLNĚNÍ CHEMOKINŮ/CYTOKINŮ

Přechodné kationtové kanály s potenciálem receptoru (TRPML; mukolipiny) jsou podrodinou rodiny kanálů TRP a u savců se skládají z TRPML1, TRPML2 a TRPML3; jsou lokalizovány v endolysozomálních kompartmentech (29). TRPML hrají významnou roli v endolysozomální biologii, konkrétně v endolysozomálním obchodování, které vede k autofagii (30). Je pozoruhodné, že role TRPML (zejména TRPML1 a TRPML2) ve fyziologických procesech souvisejících s funkcemi imunitních buněk se vyvíjejí (31, 32), což podtrhuje důležitost plné charakterizace biologických a klinických funkcí těchto kanálů v imunitním systému. Song a kol. (33) uvedli první důkaz o vzájemném propojení mezi TRPML (TRPML1 a TRPML2) a prezentací antigenu B-buněk u obratlovců (33). TRPML1-zprostředkovaná signální dráha Ca2 plus se podílí na fagocytóze (6, 13, 34). TRPML1 působí jako regulátor dozrávání fagozomů, fosfoinositidkináza obsahující FYVE prst (PIKfyve) a signály Ca2 plus zprostředkované (PI(3,5)P2) prostřednictvím TRPML1- spouštěné fúze fagozom-lysozom (13).Předchozí studie implikovala (PI(3,5)P2)/TRPML1/Ca2 plus signalizaci jako modulátor fagocytózy regulací fokální exocytózy, která je významná pro biogenezi fagozomů (34).

Nedávno bylo ukázáno, že knockout TRPML1 zeslabuje fagocytózu velkých částic v myších makrofázích odvozených z kostní dřeně (BMDM), což ukazuje, že pro velkou cílovou fagocytózu je nezbytné uvolňování lysozomálního Ca2 plus prostřednictvím TRPML1 (6). TRPML1/Ca2 plus signalizace se podílí na tubulaci lysozomů (35); tento proces hraje roli ve fagocytóze a prezentaci antigenu. Nedávno Goodridge et al. (36) identifikovali klíčovou roli pro lysozomální Ca2 plus uvolňování prostřednictvím TRPML1 jako meditátora funkce buněk přirozeného zabijáka (NK) (36). Předchozí studie ukázaly, že TRPML1 lysozomální Ca2 plus signály byly zapojeny do transportu dendritické RNA prostřednictvím modulace signalizace Toll-like receptor 7 (TLR7) (12).

Navíc byla zprostředkována signalizace Ca2 plusTRPML1 reguluje dvě důležité funkce dendritických buněk zahrnující migraci a chemotaxi (37). Tato zjištění zdůrazňují vývoj TRPML1 jako modulátoru funkcí vrozených a adaptivních imunitních buněk; proto vyžaduje další výzkum k odhalení molekulárních mechanismů TRPML1 v imunitě prostřednictvím in vitro a vivo modelů. TRPML2/Ca2 plus signalizace moduluje uvolňování chemokinu (CC motiv) ligandu 2 (CCL2; také známý jako monocytový chemoatraktant protein 1 (MCP1)) z makrofágů (8) a působí jako klíčový regulátor infiltrace a migrace monocytů a makrofágů (10).

V důsledku toho Ca2 plus signalizace prostřednictvím TRPML2 moduluje zánět regulací uvolňování CCL2; to může sloužit jako životaschopný terapeutický cíl pro pacienty se zánětlivými onemocněními. Kromě zapojení TRPML2 do uvolňování chemokinů se ukázalo, že TRPML2-evokovaná endolysozomální signalizace Ca2 plus hraje roli ve virovém obchodování (38). Pokud je nám známo, chybí molekulární důkazy charakterizující roli TRPML3 v imunitě. Ačkoli vyvíjející se množství důkazů zdůrazňuje, že endolysozomální signály Ca2 plus zprostředkované TRPML hrají důležitou roli ve vrozené a adaptivní imunitě, jsou zapotřebí další studie k dešifrování přesných mechanismů, které jsou základem fyziologických procesů těchto kanálů v imunitě, od uvolňování chemokinů/cytokinů po antigen. prezentace.

P2X4 R PŘI FAGOCYTÓZE, ZÁNĚTU, UVOLNĚNÍ CYTOKINŮ A ÚČASTI NA MIGRACI T BUNĚK

Receptor P2X4 patří do rodiny purinergních receptorů, podílí se na uvolňování Ca2 plus vyvolaném ATP a je lokalizován v endolysozomálním systému (39). Signalizace Ca2 plus zprostředkovaná P2X4R je uznávána jako klíčový mediátor zánětu a neuropatické bolesti (40–42). Nedávné studie pokračovaly v objasňování role P2X4R ve fyziologických procesech souvisejících s imunitou. Upregulace exprese proteinu P2X4R byla pozorována v časných stádiích fagocytózy (s počátečními fagocytárními stimuly) v alveolárních makrofázích (7), což naznačovalo zapojení P2X4R do fagocytózy. Jak bylo diskutováno dříve o úloze TPC a TRPML ve fagocytóze, předpokládáme, že endolysozomální iontové kanály dynamicky komunikují na molekulární úrovni, aby v konečném důsledku zprostředkovávaly fagocytózu; navíc tyto kanály mají v různých fázích tohoto procesu charakteristické role. P2X4R zprostředkovává alergenem indukovaný zánět dýchacích cest prostřednictvím regulace primární aktivace dendritických buněk pro T helper 2 (Th2), čímž indukuje sekreci IL-1ß (interleukin 1 beta) (43).

Podobně bylo zjištěno, že P2X4R moduluje receptorem P2X7 zprostředkované uvolňování dvou prozánětlivých cytokinů, IL-1ß a IL18 (interleukin-18), které zprostředkovávají zánět v myších dendritických buňkách odvozených z kostní dřeně (BMDC) (11). P2X4R-deficientní myši vykazovaly ochranné účinky proti ischemickému akutnímu poškození ledvin ve srovnání s WT myšmi; tento účinek byl studován na molekulární úrovni a spojen s P2X4 rozšířeným ischemickým akutním poškozením ledvin prostřednictvím mechanismu zahrnujícího aktivaci NLRP3 (doména pyrinu rodiny NLR obsahující 3) v signalizaci zánětu (44). Inflammasom je multiproteinový komplex, který hraje zásadní roli při zánětu vrozených imunitních buněk prostřednictvím aktivace kaspázy 1, která je zodpovědná za štěpení prekurzorových forem dvou důležitých zánětlivých mediátorů, IL-1ß a IL18, na biologicky aktivní cytokiny (44).

K určení komplexní souhry mezi P2RX4, inflammasomem a uvolňováním IL-1ß a IL18 je zapotřebí dalšího výzkumu. Farmakologická inhibice P2RX4 prostřednictvím 5-BDBD (5-(3-bromfenyl)-1,3-dihydro-2H-benzofuro[3,{{ 14}}e]-1,4-diazepin-2-1) bránil migraci T-buněk (45). Migrace T-buněk je kritickým krokem ve funkci T-buněk. Kromě toho Ledderose et al. (44) poskytli další podstatné důkazy k potvrzení tohoto zjištění. S in vivo myším modelem zjistili, že farmakologická modulace P2X4R pomocí 5-BDBD vedla k odmítnutí plicních transplantátů zhoršením náboru T-buněk ve tkáni aloštěpu (45). Nadměrná exprese P2X4R byla detekována v CD4 plus T buňkách z periferní krve a tukové tkáně u obézních zdravých subjektů, což ukazuje na možnou roli P2X4R v chronickém zánětu spojeném s obezitou (46).

Celkově tato zjištění podtrhují imunologický význam P2X4R ve vrozené a adaptivní imunitě a zaručují další výzkumy k biologické a klinické charakterizaci multifunkční role P2X4R v imunitě. To může podpořit vývoj imunomodulátorů pro léčbu zánětlivých onemocnění a prevenci rejekce štěpu a komplikací transplantace.

KLINICKÉ VYŠETŘENÍ ENDOLYSOZOMÁLNÍCH KANÁLŮ CA2 plus U PORUCH SOUVISEJÍCÍCH S IMUNITNÍM SYSTÉMEM

Přestože vědecký zájem o roli endolysozomálních Ca2 plus kanálů v imunitě roste, existuje jen málo studií, které tyto kanály klinicky kategorizují. Nedávno celogenomová asociační studie v čínské populaci Han identifikovala TPCN2 jako jeden ze čtyř genových podpisů připisovaných náchylnosti k systémovému lupus erythematodes (SLE), který je charakterizován jako chronické autoimunitní onemocnění (14).

Ve tkáních pacientů s hepatocelulárním karcinomem indukovaným virem hepatitidy C byla ve srovnání s hepatocelulárním karcinomem indukovaným virem hepatitidy C zjištěna signifikantně zvýšená exprese P2X4 na úrovni proteinu (47). Toto zjištění vyvolává klinickou otázku týkající se možnosti zacílení P2X4 k modulaci imunitní odpovědi, která přispívá k hepatocelulárnímu karcinomu vyvolanému virem hepatitidy C, což vyžaduje další zkoumání k pochopení úlohy P2X4 v patologii hepatocelulárního karcinomu vyvolaného virem hepatitidy C.

ZÁVĚREČNÉ POZNÁMKY A PERSPEKTIVY DO BUDOUCE

Vyvíjející se soubor důkazů pokračuje v odhalování funkce endolysozomálního Ca2 plus signalizace ve vrozených a adaptivních imunitních buněčných odpovědích. Ukázalo se, že endolysozomální kanály Ca2 plus, zejména TPC2 a TRPML-1, hrají kritickou roli ve fagocytóze na globální úrovni, s výraznými úlohami v různých fázích fagocytárního procesu. Důležité je, že TRPML-2 a P2X4R se účastní modulace uvolňování chemokinů a cytokinů a následně jejich účinku na zánět; nicméně přesné mechanismy, které jsou základem působení těchto kanálů, zůstávají nepolapitelné a vyžadují další zkoumání k definování specifického upstream nebo downstream cíle k překonání problémů způsobených všudypřítomností Ca2 plus signálů v našich buňkách a k modulaci přirozené imunitní odpovědi.

Nedávné studie objasňují roli TRPML-1 a P2X4 ve funkci adaptivních imunitních buněk a vyvolávají otázky týkající se jejich kandidatury jako cenných cílů pro modulaci adaptivních imunitních odpovědí. Bez ohledu na nedostatek klinických důkazů GWAS odhalila potenciální aplikace TPC2 jako biomarkeru v definici citlivosti na SLE v čínské populaci a zaručuje validaci v prospektivních kohortách různorodé populace. Navzdory průzkumné povaze důkazů zdůrazňujících roli endolysozomální signalizace Ca2 plus v různých procesech souvisejících s imunitou, tato minipřehled nabízí některé pohledy na klíčové role těchto kanálů ve specifických mechanismech vrozené a adaptivní imunity, které vedou k zánětu a poruchy související s imunitním systémem. Kromě toho vyvolává otázky týkající se klinické užitečnosti těchto kanálů jako biomarkerů nebo cílů imunoterapie k modulaci vrozených a adaptivních imunitních odpovědí.

AUTORSKÉ PŘÍSPĚVKY

AA přispěla k otázce mini-review-research, sběru dat a interpretaci a napsala rukopis. JP revidoval rukopis. Všichni autoři přispěli k článku a schválili předloženou verzi.

PODĚKOVÁNÍ

AA je příjemcem stipendia Saúdského ministerstva školství. Kromě toho saúdské ministerstvo školství podpořilo postgraduální studium AA. Obrázek byl vytvořen pomocí BioRender.com.

REFERENCE

1. Rao A, Hogan PG. Vápníková signalizace v buňkách imunitního a hematopoetického systému. Immunol Rev (2009) 231 (1): 5–9. doi: 10.1111/ j.{8}}X.2009.00823.x

2. Třebak M, Kinet JP. Vápníková signalizace v T buňkách. Nat Rev Immunol (2019) 19(3):154–69. doi: 10,1038/s41577-018-0110-7

3. Hann J, Bueb JL, Tolle F, Bréchard S. Vápníková signalizace a regulace funkcí neutrofilů: ještě dlouhá cesta. J Leukocyte Biol (2020) 107 (2): 285–97. doi: 10.1002/JLB.3RU0719-241R

4. Park YJ, Yoo SA, Kim M, Kim WU. Role signální dráhy vápník-kalcineurin-NFAT ve zdraví a autoimunitních onemocněních. Front Immunol (2020) 11:195. doi: 10.3389/femme.2020.00195

5. Wajdner HE, Farrington J, Barnard C, Peachell PT, Schnackenberg CG, Marino JP Jr, et al. Charakterizace kanálů Orai a TRPC v signalizaci vápníku zprostředkované Fcϵri a sekreci mediátoru v lidských žírných buňkách. Physiol Rep (2017) 5(5):e13166. doi: 10.14814/phy2.13166

6. Davis LC, Morgan AJ, Galione A. NAADP-regulované dvoupórové kanály řídí fagocytózu prostřednictvím endo-lysozomálního Ca2 plus nanodomény, kalcineurin a dynamin. EMBO J (2020) 8:e104058. doi: 10.15252/bj.2019104058

7. Stokes L, Surprenant A. Dynamická regulace receptoru P2X4 v alveolárních makrofázích fagocytózou a klasickou aktivací. Eur J Immunol (2009) 39 (4): 986–95. doi: 10.1002/emoji.200838818

8. Plesch E, Chen CC, Butz E, Rosato AS, Krogsaeter EK, Yinan H a kol. Selektivní agonista TRPML2 odhaluje přímou roli při uvolňování chemokinů z vrozených imunitních buněk. Elife (2018) 7:e39720. doi: 10.7554/eLife.39720

9. Arlt E, Fraticelli M, Tsvilovskyy V, Nadolni W, Breit A, O'Neill TJ, et al. Nedostatek nebo blokáda TPC1 zvyšuje systémovou anafylaxi a aktivitu žírných buněk. Proč Natl Acad Sci (2020) 117(30):18068–78. doi: 10.1073/pnas.1920122117

10. Deshmane SL, Kremlev S, Amini S, Sawaya BE. Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1): Přehled. J Interferon Cytokine Res (2009) 29(6):313–26. doi: 10.1089/jr.2008.0027

11. Sakaki H, Fujiwaki T, Tsukimoto M, Kawano A, Harada H, Kojima S. Receptor P2X4 reguluje uvolňování IL-1ba IL-18 závislého na receptoru P2X7 v dendritických buňkách myších kostní dřeně . Biochem Biophys Res Commun (2013) 432 (3): 406–11. doi: 10.1016/j.bbrc.2013.01.135

12. Li X, Saitoh SI, Shibata T, Tanimura N, Fukui R, Miyake K. Mukolipin 1 pozitivně reguluje odezvy TLR7 v dendritických buňkách usnadněním transportu RNA do lysozomů. Int Immunol (2015) 27 (2): 83–94. doi: 10.1093/intimm/dxu086

13. Dayam RM, Saric A, Shilliday RE, Botelho RJ. Pro zrání fagosomů je vyžadován fosfoinozitidový lysozomální Ca2 plus kanál, TRPML1. Doprava (2015) 16(9):1010–26. doi: 10.1111/tra.12303

14. Wen L, Zhu C, Zhu Z, Yang C, Zheng X, Liu L a kol. Exome-Wide Association Study identifikuje čtyři nové lokusy pro systémový lupus erythematodes v čínské populaci Han. Ann Rheum Dis (2018) 77(3):417.

15. Davis LC, Morgan AJ, Chen JL, Snead CM, Bloor-Young D, Shenderov E, et al. NAADP aktivuje dvoupórové kanály na T buněčných cytolytických granulích pro stimulaci exocytózy a zabíjení. Curr Biol (2012) 22(24):2331–7. doi: 10.1016/j.cub.2012.10.035

16. Morgan AJ, Galione A. Two-Pore Channels (TPCs): Current Controversies. Bioessays (2014) 36 (2): 173–83. doi: 10.1002/bies.201300118

17. Wang X, Zhang X, Dong XP, Samie M, Li X, Cheng X a kol. TPC proteiny jsou sodíkem aktivované iontové kanály v endozomech a lysozomech aktivované fosfoinozitidem. Cell (2012) 151:372–83:2. doi: 10.1016/j.cell.2012.08.036

18. Brailoiu E, Churamani D, Cai X, Schrlau MG, Brailoiu GC, Gao X a kol. Základní požadavek na dvoupórový kanál 1 v kalciové signalizaci zprostředkované NAADP. J Cell Biol (2009) 186:201–9:2. doi: 10.1083/jcb.200904073

19. Zong X, Schieder M, Cuny H, Fenske S, Gruner C, Rötzer K a kol. Dvoupórový kanál TPCN2 zprostředkovává uvolňování Ca2 plus závislé na NAADP z lysozomálních zásob. Pflügers Archiv-Eur J Physiol (2009) 458,5:891–9. doi: 10.1007/s00424-009-0690-r

20. Calcraft PJ, Ruas M, Pan Z, Cheng X, Arredouani A, Hao X a kol. NAADP mobilizuje vápník z kyselých organel prostřednictvím dvoupórových kanálků. Nature (2009) 459.7246:596–600. doi: 10.1038/příroda08030

21. Westman J, Freeman SA, Grinstein S. Nekonvenční role lyzozomů ve fagocytóze. Cell Calcium (2020) 91:102269. doi: 10.1016/j.ceca.2020.102269

22. Suresh B, Swaminathan A, Chakraborty K, Cui C, Becker L, Krishnan Y. Tubulární lyzozomy obsahují gradienty aktivních iontů a makrofágy Poise pro fagocytózu. bioRxiv (2020). doi: 10.1101/2020.12.05.413229

23. Freeman SA, Uderhardt S, Saric A, Collins RF, Buckley CM, Mylvaganam S, et al. Lipid-Gated monovalentní toky iontů regulují endocytární provoz a podporují imunitní dozor. Science (2020) 367(6475):301–5. doi: 10.1126/ science.aaw9544

24. Gunaratne GS, Yang Y, Li F, Walseth TF, Marchant JS. NAADP-závislá signalizace Ca2 plus reguluje blízkovýchodní respirační syndrom – koronavirovou pseudovirovou translokaci endolysozomálním systémem. Buněčný vápník (2018) 75:30–41. doi: 10.1016/j.ceca.2018.08.003

25. Sakurai Y, Kolokoltsov AA, Chen CC, Tidwell MW, Bauta WE, Klugbauer N a kol. Dvoupórové kanály kontrolují vstup hostitelské buňky viru Ebola a jsou lékovými cíli pro léčbu nemocí. Science (2015) 347(6225):995–8. doi: 10.1126/ věda.1258758

26. Penny CJ, Vassileva K, Jha A, Yuan Y, Chee X, Yates E a kol. Těžba inhibitorů vstupu viru Ebola identifikuje schválené léky jako blokátory pórů dvoupórových kanálů. Biochim Et Biophys Acta (BBA)-Mol Cell Res (2019) 1866(7):1151–61. doi: 10.1016/j.bbamcr.2018.10.022

27. Ou X, Liu Y, Lei X, Li P, Mi D, Ren L a kol. Charakterizace Spike glykoproteinu SARS-CoV-2 na vstupu viru a jeho imunitní zkřížená reaktivita se SARSCov. Nat Commun (2020) 11(1):1–2. doi: 10,1038/s41467-020-15562-9'

28. Clementi N, Scagnolari C, D'Amore A, Palombi F, Criscuolo E, Frasca F a kol. Naringenin je účinný inhibitor SARS-CoV-2 infekce in vitro. Pharmacol Res (2020). doi: 10.1016/j.phrs.2020.105255

29. Rosato AS, Tang R, Grimm C. Dvoupórové a TRPML kationtové kanály: Regulátory fagocytózy, autofagie a lysozomální exocytózy. Pharmacol Ther (2020) 220:107713. doi: 10.1016/j.pharmthera.2020.107713

30. Venkatachalam K, Wong CO, Zhu MX. Role TRPML v endolysozomálním obchodování a funkci. Buněčný vápník (2015) 58(1):48–56. doi: 10.1016/j.ceca.2014.10.008

31. Spix B, Chao YK, Abrahamian C, Chen CC, Grimm C. TRPML kationtové kanály v zánětu a imunitě. Front Immunol (2020) 11:225. doi: 10.3389/femme.2020.00225

32. Santoni G, Morelli MB, Amantini C, Santoni M, Nabissi M, Marinelli O a kol. "Imuno-tranzientní receptorové potenciální iontové kanály": Role v monocytech a makrofágy zprostředkovaných zánětlivých reakcích. Front Immunol (2018) 9:1273. doi: 10.3389/fimmu.2018.01273

33. Song Y, Dayalu R, Matthews SA, Scharenberg AM. Kationtové kanály TRPML regulují specializovaný lysozomální kompartment B-lymfocytů obratlovců. Eur J Cell Biol (2006) 85(12):1253-64. doi: 10.1016/j.ejcb.2006.08.004

34. Samie M, Wang X, Zhang X, Goschka A, Li X, Cheng X a kol. TRP kanál v lysozomu reguluje fagocytózu velkých částic prostřednictvím fokální exocytózy. Dev Cell (2013) 26(5):511–24. doi: 10.1016/j.devcel.2013.08.003

35. Li X, Rydzewski N, Hider A, Zhang X, Yang J, Wang W a kol. Molekulární mechanismus pro regulaci lysozomové motility pro umístění a tubulaci lysozomů. Nat Cell Biol (2016) 18 (4): 404–17. doi: 10.1038/ncb3324

36. Goodridge JP, Jacobs B, Saetersmoen ML, Clement D, Hammer Q, Clancy T, a kol. Remodelace sekrečních lysozomů během vzdělávání ladí funkční potenciál v NK buňkách. Nat Commun (2019) 10(1):1–5. doi: 10,1038/s41467- 019-08384-x

37. Bretou M, Sáez PJ, Sanséau D, Maurin M, Lankar D, Chabaud M, et al. Lysozomová signalizace řídí migraci dendritických buněk. Sci Immunol (2017) 2(16). doi: 10.1126/sciimmunol.aak9573

38. Rinkenberger N, Schoggins JW. Mukolipin-2 kationtový kanál zvyšuje účinnost přenosu endocytovaných virů. MBio (2018) 9(1). doi: 10,1128/mBio.02314-17

39. Murrell-Lagnado RD, Frick M. P2X4 a lysosomová fúze. Curr Opin Pharmacol (2019) 47:126–32. doi: 10.1016/j.coph.2019.03.002

40. Suurväli J, Boudinot P, Kanellopoulos J, Boudinot SR. P2x4: Rychlý a citlivý purinergní receptor. Biomed J (2017) 40 (5): 245–56. doi: 10.1016/j.bj.2017.06.010

41. Trang T, Salter MW. Purinoceptorová signalizace P2X4 u chronické bolesti. Purinergní signalizace (2012) 8(3):621–8. doi: 10.1007/s11302-012-9306-7

42. Kang L, Yayi H, Fang Z, Bo Z, Zhongyuan X. Dexmedetomidin zeslabuje expresi P2X4 a NLRP3 v páteři krys s diabetickou neuropatickou bolestí. Podprsenky Acta Cirurg (2019) 34(11). doi: 10,1590/s0102-865020190110000005

43. Zech A, Wiesler B, Ayata CK, Schlaich T, Dürk T, Hoßfeld M, et al. Nedostatek P2rx4 u myší zmírňuje alergeny indukovaný zánět dýchacích cest. Oncotarget (2016) 7(49):80288. doi: 10.18632/oncotarget.13375

44. Han SJ, Lovaszi M, Kim M, D'Agati V, Haskó G, Lee HT. Receptor P2X4 exacerbuje ischemickou AKI a indukuje renální proximální tubulární NLRP3 signalizaci zánětu. FASEB J (2020) 34(4):5465–82. doi: 10.1096/ fj.201903287R

45. Ledderose C, Liu K, Kondo Y, Slubowski CJ, Dertnig T, Denicoló S, et al. Purinergní P2X4 receptory a mitochondriální produkce ATP regulují migraci T buněk. J Clin Invest (2018) 128(8):3583–94. doi: 10.1172/JCI120972

46. ​​Ruiz-Rodrıguez VM, Cortes-Garc ́ ıa JD, de Jesu ́ ́s Briones-Espinoza M, Rodrıguez-Varela E, Vega-Ca ́ ́rdenas M, Gómez-Otero A, et al. Receptor P2X4 jako modulátor ve funkci receptoru P2X v CD4 plus T buňkách z periferní krve a tukové tkáně. Mol Immunol (2019) 112:369-77. doi: 10.1016/j.molimm.2019.06.009

47. Khalid M, Manzoor S, Ahmad H, Asif A, Bangash TA, Latif A, et al. Exprese purinoceptorů v hepatocelulárním viru (HCV) indukovaném a non-HCV hepatocelulárním karcinomu: pohled do provirální role receptoru P2X4. Mol Biol Rep (2018) 45(6):2625–30. doi: 10.1007/s11033-018-4432-0

Konflikt zájmů:

Autoři prohlašují, že výzkum byl proveden bez jakýchkoli obchodních nebo finančních vztahů, které by mohly být vykládány jako potenciální střet zájmů.

Copyright © 2021 Alharbi and Parrington. Toto je článek s otevřeným přístupem distribuovaný za podmínek licence Creative Commons Attribution License (CC BY). Použití, distribuce nebo reprodukce na jiných fórech je povolena za předpokladu, že je uveden původní autor (autoři) a vlastník (vlastníci) autorských práv a že původní publikace v tomto časopise je citována v souladu s uznávanou akademickou praxí. Není povoleno žádné použití, distribuce nebo reprodukce, které nejsou v souladu s těmito podmínkami.

For more information:1950477648nn@gmail.com