Současná farmakologická intervence a lékařská péče pro příjemce transplantace ledviny s diabetem

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Theerawut Klangjareonchai^1,2, Natsuki Eguchi¹, Ekamol Tantisattamo³, Antoney J. Ferrey ³, Uttam Reddy ³, Donald C. Dafoe ¹a Hirohito Ichii^1,*

Abstraktní:Hyperglykémie poledvinatransplantace je běžná u diabetických i nediabetických pacientů. Jak předtransplantační, tak potransplantační diabetes mellitus je spojen se zvýšenouledvinaselhání aloštěpu a mortalita. Řízení glukózy může být náročnéledvinatransplantacepříjemců. Patofyziologie a vzorec hyperglykémie u následujících pacientůledvinatransplantace se liší od těch s diabetes mellitus 2. typu. U pacientů s preexistujícím a potransplantačním diabetes mellitus jsou k dispozici omezené údaje o léčbě hyperglykémie poledvinatransplantace. Následující článek pojednává o nomenklatuře a diagnostice pre- a potransplantačního diabetes mellitus, o vlivu hyperglykémie související s transplantací na výsledky aloštěpu pacienta a ledviny, o rizikových faktorech a potenciálních patogenních mechanismech hyperglykémie po transplantaci ledviny, o léčbě glukózy před a po transplantace a způsoby prevence potransplantačního diabetes mellitus.

klíčová slova:diabetes mellitus;ledvinatransplantace; potransplantační diabetes mellitus (PTDM); nově vzniklý diabetes po transplantaci (NODAT); cyklosporin; takrolimus; inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 (DDP-4).

Cistanche deserticola zabraňuje selhání ledvin, kliknutím sem získáte vzorek

1. Úvod

ledvinytransplantace(KT) je v současnosti nejslibnější formou renální substituční terapie [1]. KT zlepšuje přežití pacientů, kvalitu života [2] a nákladovou efektivitu [3] ve srovnání s dialýzou. Na základě dat Organ Procurement and Transplantation Network (OPTN) se od 23. února 2021 KT stala standardní praxí, přičemž v letech 1988 až 2021 podstoupilo tento postup ve Spojených státech téměř půl milionu lidí. Využití řady imunosupresiv zlepšilo přežití štěpu a pacienta, což vedlo k dlouhodobé péči o příjemce [4]. Imunosupresiva včetně kortikosteroidů, cyklosporinu a takrolimu ovlivňují metabolismus glukózy a zvyšují riziko diabetes mellitus (DM).

Analýza dat z United States Renal Data System (USRDS) uvádí, že předtransplantační diabetes se vyskytuje u 24 procent pacientů a celkový výskyt potransplantačního diabetes mellitus (PTDM) je 16 procent a 24 procent případů 1 a 3 roky po KT, respektive [5]. Předtransplantační DM byl spojován se selháním štěpu a úmrtím po KT, přičemž kardiovaskulární příhody byly příčinou smrti u více než 60 procent těchto pacientů. Smrtí cenzurovaná ztráta štěpu a akutní rejekce štěpu jsou však srovnatelné mezi pacienty s předtransplantačním DM a bez něj [6]. Na druhé straně je PTDM spojena se zvýšenou mírou rejekce štěpu, selhání štěpu a úmrtí, na rozdíl od příjemců bez DM [7]. Tento přehled bude nejprve pojednávat o terminologii a diagnostice předtransplantačního a potransplantačního DM. Zadruhé bude vysvětlen vliv hyperglykémie související s transplantací na kardiovaskulární onemocnění, mortalitu a komplikace související s transplantací. Za třetí budou diskutovány změny v metabolismu glukózy a faktory, které přispívají k hyperglykémii po KT. Diskutován bude zejména vliv diabetogenních imunosupresiv a chronické virové infekce na potransplantační hyperglykémii. Za čtvrté, probereme management glukózy v předtransplantačních a potransplantačních obdobích a přezkoumáme antidiabetika, u kterých byla hodnocena jejich účinnost a bezpečnost u příjemců KT. Nakonec probereme strategie prevence PTDM.

2. Vliv Diabetes Mellitus na transplantaci ledvin

2.1. Terminologie a diagnostika

Pacienti s preexistujícím nebo předtransplantačním DM jsou definováni jako pacienti s klinickou diagnózou DM před KT. Předtransplantační DM zvyšuje riziko selhání KT štěpu a mortalitu [6]. Pacienti s hyperglykémií po transplantaci jsou klasifikováni jako nově vzniklý diabetes po transplantaci (NODAT) nebo PTDM. NODAT je označení pro pacienty, u kterých se po KT objeví nově vzniklý DM, a vylučuje pacienty s nediagnostikovaným preexistujícím diabetem, stejně jako potransplantační dočasnou hyperglykémií, která je obvykle způsobena indukcí vysokými dávkami steroidů. NODAT je vnímán jako komplikace transplantace solidních orgánů. Průřezová studie ukazuje, že 8 procent kandidátů na KT má nediagnostikovaný DM a 37 procent z nich má prediabetické stavy [8]. V důsledku prevalence nediagnostikovaného předtransplantačního DM je NODAT nahrazen PTDM. PTDM je charakterizován jako nově diagnostikovaný DM, přítomný, ale nedetekovaný před KT. Subklasifikace diabetu po transplantaci na NODAT a PTDM je důležitá z důvodu prevalence nediagnostikovaného předtransplantačního DM. To může být způsobeno několika důvody. Za prvé, předtransplantační DM je často nediagnostikován kvůli vlivu chronickéholedvinachorobana metabolismus a clearance inzulinu. Za druhé, orální glukózový toleranční test, který je preferovanou a přesnější metodou pro diagnostiku DM, není u kandidátů KT rutinně hodnocen. Za třetí, protože čekací doba na KT zemřelého dárce se prodlužuje, u některých kandidátů na KT se může během tohoto období rozvinout nediagnostikovaný DM.

Diagnostické pokyny pro PTDM jsou plazmatická glukóza nalačno větší nebo rovna 126 mg/dl při více než jedné příležitosti, náhodná plazmatická glukóza větší nebo rovna 200 mg/dl se symptomy nebo 2 hodiny plazmatická glukóza větší nebo rovna 200 mg/dl po 75g orálním glukózovém tolerančním testu (OGTT), což je preferovaná metoda hodnocení. Hemoglobin A1C (HbA1C) Větší nebo rovný 6,5 procenta lze použít ke screeningu PTDM pouze 45 dní po KT kvůli potenciálním matoucím faktorům v časném potransplantačním období [9]. Časná potransplantační anémie, dynamická funkceledvinaaloštěp a použití látek stimulujících železo a erytropoetin má vliv na HbA1C bez ohledu na změnu glykémie [9]. Stresová hyperglykémie je navíc velmi častá (vyskytuje se asi u 90 procent příjemců) během časné post-KT fáze [10]. Proto by diagnóza PTDM měla být stanovena až poté, co byl pacient stabilizován na udržovacích imunosupresivních látkách bez infekce nebo rejekce. Je třeba poznamenat, že diagnostika PTDM nemá žádné "datum ukončení". Pokud je příjemci KT diagnostikována DM o 1, 5 nebo 10 let později, má stále právo být pojmenován PTDM.

Vzhledem k tomu, že PTDM a NODAT neberou v úvahu populaci pacientů v prediabetickém stadiu, byla vytvořena nová terminologie, která kompletně zahrnuje celou rizikovou populaci: předtransplantační diabetes, NODAT a PTDM. Diagnóza hyperglykémie spojené s transplantací (TAH) zahrnuje PTDM, poruchu glykémie nalačno (IFG) a poruchu glukózové tolerance (IGT) pro běžnou populaci, podle Americké diabetické asociace (ADA) a Světové zdravotnické organizace (WHO) (tabulka 1).

2.2. Vliv hyperglykémie související s transplantací na kardiovaskulární onemocnění a mortalitu

Bylo prokázáno, že jak předtransplantační DM, tak PTDM nepříznivě ovlivňují přežití pacientů [11]. Několik studií spojuje PTDM se zvýšeným rizikem kardiovaskulárního (KV) onemocnění [12–14]. Údaje z registru shromážděné USRDS prokázaly, že po diagnóze PTDM se riziko potransplantačního infarktu myokardu zvýšilo o 60 procent [14]. Výskyt KV příhod u pacientů s normoglykémií byl signifikantně vyšší u pacientů s IFG a PTDM. Navíc stoupající hladina glukózy v plazmě nad 100 mg/dl korelovala s rostoucím KV rizikem kdykoli po prvním měsíci po KT [12]. Na podporu těchto zjištění data od Organ Procurement and Transplant Network/United Network for Organ Sharing (OPTN/UNOS) odhalila, že předtransplantační DM je spojen se zvýšeným rizikem úmrtí ze všech příčin a KV úmrtí. Část vysoké úmrtnosti příjemců s PTDM lze přičíst infekčním komplikacím [5]. Na druhé straně měl NODAT během prvního roku statisticky nevýznamný trend ke zvýšenému riziku celkové a KV mortality [15].

2.3. Asociace hyperglykemie související s transplantací a komplikací souvisejících s aloštěpem ledvin

Kromě zvýšené mortality je PTDM spojena také se ztrátou štěpu a smrtí cenzurovanou ztrátou štěpu [5]. Existuje několik potenciálních mechanismů, ve kterých PTDM přispívá ke ztrátě štěpu. Za prvé, PTDM může způsobit diabetickou nefropatiiledvinaaloštěp. Za druhé, DM s metabolickým syndromem může vést k poškození zdraví cév a vysokému krevnímu tlaku. Na druhé straně může akutní rejekce štěpu nebo dysfunkce vyústit v hyperglykémii, protože pacienti mohou vyžadovat vyšší dávky diabetogenních imunosupresiv (např. kortikosteroid, takrolimus a cyklosporin) [16].

2.4. Metabolismus glukózy po transplantaci ledvin

Hyperglykémie je v časné potransplantační fázi častá jak u pacientů s DM, tak u pacientů bez DM. Zřetelný denní vzorec hyperglykémie je předvídatelný, s výraznou tendencí k vyšším hladinám glukózy odpoledne (14–15 hodin) a večer (19–20 hodin). Pacienti s preexistujícím DM mají v prvních 5 dnech po KT vyšší glykemickou variabilitu než pacienti bez DM. To může odrážet účinek indukční terapie vysokými dávkami glukokortikoidů. Glykemická variabilita a kontrola se zlepšily po KT během 3–6 měsíců [17]. Theledvinahraje důležitou roli v metabolismu a clearance inzulinu. Inzulin je filtrován glomeruly a reabsorbován v proximálním tubulu. Rychlost inzulinové clearance je snížena u jedinců s rychlostí glomerulární filtrace (GFR) nižší než 40 ml/min na 1,73 m2 a poločas inzulinu se prodlouží, když GFR klesne pod 20 ml/min na 1,73 m2.

Je zajímavé, že pacienti s PTDM vykazovali horší glykemickou kontrolu i variabilitu než netransplantovaní pacienti s DM 2. typu (T2DM) [18]. Patofyziologie PTDM se liší od patofyziologie T2DM. Na rozdíl od T2DM u netransplantovaných subjektů se předpokládá, že NODAT je primárně důsledkem poruchy sekrece inzulínu z pankreatických beta-buněk spíše než snížením periferní inzulínové senzitivity [19]. Kromě toho je u PTDM pozorováno také zhoršené vychytávání glukózy ve svalech a tukové tkáni, zvýšená produkce glukózy, nedostatečné inkretinové signály mezi střevem a slinivkou a snížená suprese glukagonu [20,21]. Ačkoli PTDM neuvádí dysfunkci neurotransmiterů v mozku, která reguluje chuť k jídlu, použití kortikosteroidů u příjemců KT může stimulovat chuť k jídlu a příjem potravy, což povede v dlouhodobém horizontu k nárůstu hmotnosti [22]. Zvýšená renální glukoneogeneze a reabsorpce glukózy v proximálních tubulech se vyskytují u T2DM, ale u PTDM ještě nebyly prokázány [16,23].

2.5. Faktory ovlivňující metabolismus glukózy u příjemců aloštěpů ledvin

Analýza dat USRDS identifikovala několik modifikovatelných rizikových faktorů pro PTDM, jako je obezita, infekce hepatitidy C a typ používaných imunosupresiv na počáteční udržovací léčbu. U příjemců léčených takrolimem je riziko PTDM o 53 procent vyšší, zatímco použití azathioprinu a mykofenolát mofetilu je spojeno se snížením rizika PTDM o 16 procent a o 22 procent. Mezi další rizikové faktory pro rozvoj PTDM patří vyšší věk, afroamerická rasa, hispánský etnický původ, mužský dárce, neshody lidského leukocytárního antigenu (HLA) a nižší než vysokoškolské vzdělání [5]. Dále rodinné zázemí DM, mužské pohlaví příjemce, zemřelý dárceledvina, akutní rejekce v anamnéze, určité HLA (HLA A30, B27 a B42), hypomagnezémie, potransplantační proteinurie, cytomegalovirová infekce a složky metabolického syndromu (obezita, předtransplantační IFG/IGT, hyperlipidémie a hypertenze) byly spojeny s vyšším rizikem pro rozvoj PTDM [24–26]. Navrhované rizikové faktory, které ovlivňují metabolismus glukózy po KT, lze kategorizovat jako nemodifikovatelné a potenciálně modifikovatelné, jak ukazuje tabulka 2.

cistanche zdravotní přínosy: zlepšení funkce ledvin

3. Potenciální mechanismy diabetogenních imunosupresivních látek a chronickýchVirová infekce

3.1. kortikosteroidy

Na hyperglykémii vyvolané kortikosteroidy se podílí několik mechanismů. Za prvé, kortikosteroidy mohou přispívat k hyperglykémii snížením periferní citlivosti na inzulín, zvýšením jaterní glukoneogeneze, zvýšením lipolýzy a snížením příjmu glukózy ve svalech a tukové tkáni. Za druhé, může inhibovat sekreci a produkci inzulínu z pankreatických beta-buněk a indukovat apoptózu beta-buněk. Za třetí, kortikosteroidy mohou zvýšit účinek glukagonu vylučovaného pankreatickými alfa-buňkami, což zvyšuje endogenní syntézu glukózy. Za čtvrté, může snížit účinek inkretinu snížením hormonu glukagonu podobného peptidu-1 (GLP{6}}) vylučovaného ze střeva, čímž navodí dlouhodobější chuť k jídlu a doprovází přibírání na váze.

3.2. Inhibitory kalcineurinu (CNI) (cyklosporin a takrolimus)

Je dobře známo, že CNI vyvolávají hyperglykémii v závislosti na dávce [27]. To může být způsobeno sníženou sekrecí inzulínu, protože bylo prokázáno, že CNI snižují expresi genu pro inzulín a uzavírají draslíkové kanály citlivé na adenosintrifosfát (ATP). Takrolimus má ve srovnání s cyklosporinem tendenci způsobovat častější a závažnější poškození buněk ostrůvků. Toxicita CNI vůči buňkám ostrůvků je považována za reverzibilní. Navíc u pacientů s infekcí virem hepatitidy C se PTDM vyskytovala častěji u pacientů léčených takrolimem ve srovnání s cyklosporinem A. U neinfikovaných jedinců tomu tak nebylo [28].

3.3. Inhibitory savčího cíle rapamycinu (mTOR) (Sirolimus a Everolimus)

Bylo prokázáno, že sirolimus způsobuje na dávce závislou hyperglykémii a krátkodobě snižuje citlivost na inzulín. Sirolimus dále snižuje sekreci inzulinu beta-buněk pankreatu a proliferaci beta-buněk [29]. Everolimus je novější inhibitor mTOR, proto existuje jen málo studií hodnotících jeho diabetogenní účinky. Předpokládá se však, že everolimus, podobně jako sirolimus, snižuje citlivost na inzulín [22].

3.4. Jiné imunosupresivní látky

Nebylo prokázáno, že by antimetabolity, azathioprin a mykofenolát mofetil (MMF), ovlivňovaly metabolismus glukózy. Analýza dat USRDS navíc ukazuje, že azathioprin a MMF jsou spojeny s nižším rizikem rozvoje PTDM [14]. Belatacept je humanizovaný fúzní protein, který inhibuje kostimulační dráhu blokováním aktivace T buněk. Zdá se, že režimy založené na belataceptu nezvyšují NODAT po KT ve srovnání s režimy založenými na cyklosporinu [30].

3.5. Infekce virem hepatitidy C

Chronická infekce virem hepatitidy C většinou ovlivňuje periferní citlivost na inzulín prostřednictvím snížení absorpce glukózy v játrech a glykogeneze [31]. Jedna studie ukázala, že infekce virem hepatitidy C byla nezávisle spojena se zvýšením inzulinové rezistence o 62 procent, zatímco ve funkci beta-buněk nebyl pozorován žádný rozdíl mezi přítomností a nepřítomností infekce virem hepatitidy C [32].

3.6. Cytomegalovirová (CMV) infekce

Asymptomatická a symptomatická CMV infekce je rizikovým faktorem pro rozvoj PTDM. CMV infekce zvyšuje výskyt NODAT v prvních třech měsících po KT 4-krát [33]. Jedním z navrhovaných mechanismů CMV-indukovaného DM je uvolňování prozánětlivých cytokinů, které mohou indukovat apoptózu nebo způsobit funkční poruchy pankreatických beta-buněk [27]. Patogeneze a rizikové faktory metabolismu glukózy po KT a místa působení antidiabetik jsou znázorněny na obrázku 1.

zdravotní přínosy cistanche tubolosa

4. Management glukózy v KT

Správná léčba glukózy u příjemců KT je zásadní pro minimalizaci nežádoucích účinků po transplantaci. Během předtransplantačního, peritransplantačního a potransplantačního období je třeba dodržovat různé pokyny (obrázek 2.)

4.1. Předtransplantační období

Předtransplantační vyšetření u pacientů s preexistujícím DM by mělo zahrnovat přehled diabetických komplikací v anamnéze, včetně mikrovaskulárních (diabetická retinopatie a diabetická neuropatie) a makrovaskulárních komplikací (kardio- a cerebrovaskulární komorbidity), dokumentaci hladin glukózy, anamnézu hyperglykemických a hypoglykemické příhody a užívání antidiabetik. Předpokládá se, že předtransplantační HbA1c je udržována na méně než 8 procentech u preexistujících kandidátů na DM s hemodialýzou, protože špatná glykemická kontrola před transplantací zvyšuje mortalitu ze všech příčin, včetně kardiovaskulárních příhod. Špatná glykemická kontrola je navíc spojena s vyšším výskytem infekce, chronických zánětů a makrovaskulárních komplikací, což zkracuje přežití pacientů. Kontraintuitivně však předtransplantační hladina HbA1c není prediktorem komplikací souvisejících s KT [34].

Kromě přehledu anamnézy by mělo být použito fyzikální vyšetření a laboratorní vyšetření ke screeningu rizikových faktorů metabolického syndromu a kardiovaskulárního onemocnění: před zařazením pacientů na čekací listinu KT by mělo být provedeno 75 g OGTT pro screening DM. V některých transplantačních centrech však může být 75 g OGTT nepraktické kvůli ceně. Pacienti s abnormálním OGTT před transplantací by měli být poučeni o změnách životního stylu, včetně úpravy stravy, pravidelné fyzické aktivity a snížení hmotnosti. Dále je třeba zvážit předtransplantační léčbu HCV infekce, aby se minimalizovalo riziko potransplantačního DM. A konečně, imunosupresivní režimy by měly být zvoleny tak, aby zohledňovaly riziko rozvoje hyperglykémie a také riziko odmítnutí štěpu.

4.2. Peri Potransplantační období

Pankreatické beta-buňky jsou v bezprostředním potransplantačním období vystaveny několika hyperglykemickým stresorům, což je způsobeno samotnou operací KT zahrnující bolest, krevní ztráty, rychlé hemodynamické změny a podávání vysokých dávek kortikosteroidů a přidání imunosupresiva, jako je cyklosporin nebo takrolimus. Pro toto období nebyly stanoveny žádné specifické glykemické cíle. Těsná kontrola glykémie (cílová glykemie, 70–110 mg/dl) v prvních 72 hodinách po KT byla spojena se zvýšenými hypoglykemickými příhodami a může zvýšit riziko epizod rejekce ve srovnání s konvenční kontrolou glykémie (cílová glykemie, 70– 180 mg/dl) [35]. Proto se zdá vhodné, aby se příjemci KT řídili současnými pokyny pro kontrolu glykémie u pacientů.

Léčba inzulínem by měla být zahájena, pokud hladina glukózy zůstává nad 180 mg/dl pro přetrvávající hyperglykémii. U pacientů na jednotkách intenzivní i neintenzivní péče se po zahájení inzulinu doporučuje cílová hladina glukózy v krvi 140–180 mg/dl [36]. Inzulínový režim po transplantaci by měl být individualizován na základě celkového zdravotního stavu pacienta a nutričního příjmu. Hospitalizovaní pacienti, kteří jsou kriticky nemocní, by měli používat kontinuální intravenózní infuzi inzulínu a časté kontroly glukózy v krvi každých 30 minut až každé 2 hodiny. U pacientů na jednotkách neintenzivní péče by měl být zahájen inzulínový režim založený na nutričním příjmu po operaci. Nekriticky nemocní hospitalizovaní pacienti se špatným perorálním příjmem by měli být léčeni bazálním inzulinem nebo režimem korekce bazálního plus bolusu, zatímco pacienti s dobrým perorálním příjmem by měli být léčeni bazálními, prandiálními a korekčními složkami [36]. Hladiny glukózy v krvi by měly být kontrolovány před každým jídlem u pacientů s dobrým perorálním příjmem nebo každých 4–6 hodin u pacientů, kteří nejedí. Jakmile mají pacienti stabilní perorální příjem potravy, mohou přejít na subkutánní inzulínovou terapii. Při převedení na subkutánní inzulinovou terapii by celková denní subkutánní dávka inzulinu měla činit přibližně 60–80 procent denní dávky infuze inzulinu. Subkutánní bazální inzulín by měl být podán 2–4 hodiny před ukončením podávání intravenózního inzulínu. Obecná strategie pro hospitalizovaný DM se také vyhýbá použití perorálních hypoglykemických látek kvůli obavám z vedlejších účinků a nedostatečné účinnosti v tomto prostředí [36].

4.3. Pozdní potransplantační období

Pozdní po transplantaci je popisováno jako více než 3 týdny po KT. Léčba glukózy v pozdním potransplantačním období je důležitá pro snížení rizika mortality spojené s PTDM. Studie, která prováděla OGTT u příjemců KT 10 týdnů po transplantaci, zjistila, že každé zvýšení glukózy v plazmě o 1 mmol/l (18 mg/dl) za 2 hodiny bylo spojeno s 5% zvýšeným rizikem úmrtí z jakékoli příčiny a 6% zvýšeným rizikem. úmrtí na kardiovaskulární příhody. Kromě toho tato studie prokázala, že plazmatická glukóza po 2 hodinách je lepší než plazmatická glukóza nalačno po transplantaci ledviny při předpovídání všech příčin a kardiovaskulární mortality u příjemcůledvinatransplantace [37].

Ačkoli je patogeneze PTDM odlišná od T2DM, léčba PTDM bude v tomto časovém období následovat standardní glykemický management pro T2DM. Podle ADA je cílový cíl HbA1c pro obecnou populaci s DM méně než 7 procent, méně přísný cíl je méně než 8 procent a přísnější cíl je pro určité jedince méně než 6,5 procenta v závislosti na délce trvání DM, očekávaná délka života, komorbidity, hypoglykemické příhody, preference pacientů a síť lékařské podpory [38]. U příjemců KT doporučují Americká transplantační společnost a Americká společnost transplantačních chirurgů cílovou hodnotu HbA1c přibližně 7–7,5 procenta. Dále je třeba se vyvarovat HbA1c nižším než 6 %, zvláště pokud jsou hypoglykemické příhody u pacienta časté [39]. Multicentrická retrospektivní kohortová studie v Koreji podporuje tato doporučení pro kontrolu glukózy po KT, i když přesný rozsah HbA1c nesouhlasí. Tato studie ukázala, že s tím byla spojena jak přísná kontrola glukózy, tak i špatná kontrola glukózyledvinaselhání aloštěpu, které bylo definováno jako složený z dysfunkce štěpu, která vyžadovala novou renální substituční terapii po transplantaci nebo smrti pacienta. Rozsah HbA1c spojený s nejlepším výsledkem štěpu byl 7,6–8,6 procenta [40]. Cílová HbA1c pro období po KT by měla být individualizována na základěledvinafunkce aloštěpu, rizika hypoglykémie a lékové interakce.

Omezování inzulinu a jeho přemostění k perorálním hypoglykemickým látkám lze zvážit, pokud je hladina inzulinu nižší než 15–20 jednotek denně po prvních 1–3 měsících po KT. Ke kontrole DM by měla být doporučena úprava životního stylu, včetně zdravé diabetické diety, pravidelného cvičení, redukce hmotnosti a zvládání spánku a stresu. Navíc by měla být zvážena modifikace imunosuprese, pokud kontrola glykémie nedosáhne terapeutických cílů. V těchto případech je třeba zvážit rychlé snižování steroidů, steroidy šetřící protokoly, konverzi takrolimu na léčbu cyklosporinem a vyvarování se kombinované léčbě s CNI a inhibitory mTOR. Před manipulací s imunosupresivní terapií musí lékaři zvážit imunitní anamnézu pacientů, jako je stav panelových reaktivních protilátek, rasa a předchozí transplantace [25].

Výhody extraktu z cistanche: protizánět

5. Antidiabetika

Ačkoli bylo pro T2DM použito mnoho tříd léků, pouze několik antidiabetik bylo ověřeno pro léčbu hyperglykémie u příjemců KT. Při volbě antidiabetik je třeba vzít v úvahu celkový zdravotní stav pacienta, jeho funkceledvinaaloštěp, související zdravotní poruchy, nežádoucí účinky léku, interakce lék-lék a výdaje. Tento individualizovaný přístup se týká ABCDE léčby diabetu u příjemců KT:

A=Funkce aloštěpu a nežádoucí účinky léku

B=Tělesná hmotnost

C=Komorbidity

D=Lékové interakce

E=Výdaje

Potenciální výhody a nevýhody antidiabetik pro příjemce KT jsou uvedeny v tabulce 3.

5.1. Inzulín

Téměř všichni pacienti s KT mohou zaznamenat hyperglykémii v důsledku podávání kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních látek. Hyperglykémie zhoršuje ischemické nebo reperfuzní poškození, záněty a oxidační stres. Regulace glykémie po KT je náročná. U hospitalizovaných pacientů je inzulinová terapie preferována před perorálními hypoglykemickými látkami. Randomizovaná kontrolovaná studie u 3-denních pacientů po KT s DM nebo poruchou glukózové tolerance prokázala, že konvenční inzulínový režim (subkutánní isofan nebo glargin a částečná aplikace inzulínu a cílová hladina glukózy v krvi 70–180 mg/dl) snížil výskyt zledvinaepizody odmítnutí aloštěpu a závažné hypoglykemické příhody ve srovnání s intenzivním inzulínovým režimem (nitrožilní pravidelné podávání inzulínu a cílová hladina glukózy v krvi 70–110 mg/dl). Tyto dvě léčebné skupiny však nevykazovaly žádný statistický rozdíl v prevalenci opožděné funkce štěpu a těžké hyperglykémie [35]. Proto se podle současných obecných praktických doporučení pro léčbu glykémie u hospitalizovaných pacientů budou hladiny glykémie pohybovat mezi 140 a 180 mg/dl u hospitalizovaných pacientů, kteří používají inzulínovou terapii [36].

5.2. metformin

Výhody metforminu jsou hmotnostně neutrální, nízké riziko hypoglykémie, nízká cena, kardioprotekce a málo lékových interakcí. Metformin nepodléhá významnému jaternímu metabolismu, a proto je většinou vylučován v nezměněné podobě močí. Kromě toho je metformin substrátem pro mnohočetné membránové transportéry v játrech,ledvinaa střeva, a proto se zřídka účastní lékových interakcí [41]. Metformin však může způsobit laktátovou acidózu, zejména v časném potransplantačním období. Údaje z Vědeckého registru příjemců transplantací ukazují, že téměř 5 procent pacientů s preexistujícím DM dostávalo metformin v prvním roce po KT. Použití metforminu nesouvisí s žádnými negativními výsledky u pacienta nebo štěpu. Ve skutečnosti je užívání metforminu spojeno s asi o 60 procent nižší úmrtností ze všech příčin, souvisejících s malignitou a infekcí ve srovnání s užíváním inzulínu bez metforminu. Kromě toho samotný metformin nemá žádné nevýznamné tendence ke snížení rizika akutní rejekce, selhání štěpu a kardiovaskulárního úmrtí ve srovnání s užíváním inzulínu bez metforminu. Ačkoli se doporučuje vyhnout se použití metforminu, pokud je GFR nižší než 30 ml/min na 1,73 m2, studie odhalila, že 1,5 procenta diabetických příjemců KT s GFR < 30="" ml/min="" na="" 1,73="" m2="" je="" vystaveno="" metforminu="" prvním="" rokem.="" tato="" studie="" dospěla="" k="" závěru,="" že="" použití="" metforminu="" u="" vybraných="" příjemců="" kt="" může="" být="" bezpečné="" [42].="" malá="" randomizovaná="" kontrolovaná="" studie="" ukázala,="" že="" u="" příjemců="" kt,="" kteří="" odhadli="" gfr=""> 30 ml/min na 1,73 m2, nejsou žádné závažné nežádoucí účinky a epizoda laktátové acidózy. Po užití metforminu jsou u příjemců hlášeny bolesti břicha, zažívací potíže a kovová chuť, která po vysazení ustupuje [43].

5.3. Sulfonylmočoviny a glinidy

Sulfonylmočoviny a glinidy stimulují sekreci inzulínu z pankreatických beta-buněk uzavřením ATP-senzitivních draslíkových kanálů v plazmatické membráně beta-buněk. Sulfonylmočoviny jsou metabolizovány cytochromem P450 2C9 (CYP2C9) a CYP2C19 a výsledné metabolity jsou dále štěpenyledviny. V případě poruchy funkce ledvin a zvýšeného rizika protrahované hypoglykémie se proto mohou sulfonylmočoviny akumulovat. Trimethoprim, metronidazol a flukonazol jsou inhibitory CYP2C9, které mohou způsobit zvýšené hladiny sulfonylurey a zvýšené riziko hypoglykémie.

Repaglinid je extenzivně metabolizován enzymy CYP, včetně CYP3A4 a CYP2C8, s minimální renální eliminací. CYP3A4 také metabolizuje cyklosporin, takrolimus a sirolimus [41]. Cyklosporin zvyšuje hladiny repaglinidu u zdravých dobrovolníků inhibicí CYP3A4 [44]. Jedna studie uvádí, že repaglinid může být účinnou možností léčby pro příjemce KT s PTDM, protože úspěšně snižoval hladinu glukózy v krvi, podobně jako léčba rosiglitazonem. Mírná hypoglykémie byla hlášena u 23 procent pacientů a hladina jaterních enzymů se během užívání repaglinidu u chronické virové hepatitidy významně nezměnila. Po použití repaglinidu v této studii navíc nedošlo k žádné významné změně v hladinách cyklosporinu, takrolimu a sirolimu [45]. Některé obavy z léčby sulfonylmočovinami a glinidy jsou přírůstek hmotnosti, hypoglykémie, kardiovaskulární bezpečnost a vyčerpání beta-buněk. Deriváty sulfonylurey mohou způsobit progresivní selhání beta-buněk po prvních 18 měsících léčby, a proto nezabraňují ani neoddalují ztrátu beta-buněk pankreatu u DM [46].

5.4. Thiazolidindiony nebo glitazony

Thiazolidindiony působí na receptor aktivovaný peroxisomovým proliferátorem (PPAR)-gama, čímž zvyšují citlivost na inzulín v periferních tkáních včetně svalů, tuku a jater. Kvůli obavám z kardiovaskulární bezpečnosti byl rosiglitazon stažen z trhu. V současnosti je tedy pioglitazon jediným thiazolidindionem na trhu [47]. Pioglitazon je substrátem CYP2C8 a v menší míře i CYP3A4, ale nemá žádný vliv na enzym CYP [48]. Pioglitazon by proto u příjemců KT neměl vést k lékovým interakcím s imunosupresivy. V randomizované kontrolované studii přidání pioglitazonu k inzulínu u diabetických příjemců KT nejen snížilo HbA1c a denní potřebu inzulínu, ale také snížilo kardiovaskulární zánětlivé markery, včetně rychlosti sedimentace erytrocytů, C-reaktivního proteinu a vysoce citlivého C-reaktivního proteinu. . Podávání pioglitazonu navíc nezměnilo hladinu interleukinu{13}}, prozánětlivého cytokinu spojeného sledvinarejekce a metabolický syndrom ve srovnání se skupinou s placebem. Kromě toho, ačkoli 10 procent pacientů ve skupinách s pioglitazonem udávalo mírný až středně závažný edém dolních končetin, mezi těmito dvěma skupinami nebyl žádný významný rozdíl v tělesné hmotnosti [49]. Některé hlášené nežádoucí účinky pioglitazonu jsou zvýšení tělesné hmotnosti, zejména v kombinaci se sulfonylmočovinami nebo inzulínem, retence tekutin, která vede k edému nohou a srdečnímu selhání, zvýšený výskyt zlomenin kostí a rakovina močového měchýře.

5.5. Inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 (DDP-4) nebo gliptiny

Mezi inhibitory DDP-4 patří sitagliptin, vildagliptin, linagliptin, saxagliptin, alogliptin a gemigliptin. Gliptiny inhibují degradaci inkretinových hormonů, včetně GLP-1 a inzulinotropního polypeptidu závislého na glukóze, inhibicí enzymů DDP-4. To má za následek zvýšenou syntézu a sekreci inzulínu, supresi sekrece glukagonu, inhibici vyprazdňování žaludku a potlačení chuti k jídlu a příjmu potravy [50]. Inhibitory DDP-4 také prokázaly pozitivní účinky na kardiovaskulární systém a nedávno byly spojovány s kontrolou krevního tlaku [51]. Navíc bylo teoreticky prokázáno, že inhibitory DDP-4 chrání pankreatické beta-buňky aktivací GLP-1 [52]. Některé příznivé vlastnosti gliptinů jsou hmotnostně neutrální, nízké riziko hypoglykémie a nízké riziko lékových interakcí.

Randomizovaná kontrolovaná studie uváděla, že vildagliptin bezpečně a účinně zlepšil 2 hodiny postprandiální glukózy a HbA1c 3 měsíce po léčbě ve srovnání s výchozími skupinami a skupinami s placebem. Mezi těmito dvěma skupinami nebyl žádný rozdíl v citlivosti na inzulín nalačno a po jídle, což naznačuje, že terapeutický účinek vildagliptinu byl s největší pravděpodobností výsledkem zlepšené funkce beta-buněk. Žádné závažné nežádoucí účinky na drogy,ledvinabyly hlášeny změny jaterních funkcí a mezi skupinami s vildagliptinem a placebem nebyl žádný rozdíl v hladinách takrolimu a cyklosporinu [53].

V randomizované kontrolované zkřížené studii u příjemců KT s PTDM zvýšila terapie sitagliptinem sekreci inzulinu v první a druhé fázi a citlivost na inzulin ve srovnání s kontrolou. Kromě toho byla po léčbě sitagliptinem snížena plazmatická glukóza nalačno a postprandiální glukóza. Léčba sitagliptinem nevedla k signifikantním rozdílům v tělesné hmotnosti, krevním tlaku, C-reaktivním proteinu, jaterních funkcích a minimálních koncentracích cyklosporinu, takrolimu, everolimu a mykofenolátu ve srovnání s kontrolou [54]. V jiné studii však po přidání k metforminu vedla léčba sitagliptinem k průměrnému úbytku hmotnosti 0,4 kg, zatímco léčba inzulinem glargin vedla k průměrnému nárůstu hmotnosti 0,8 kg v KT příjemcům s PTDM. Tento účinek sitagliptinu na úbytek hmotnosti byl statisticky významný. Navíc snížení HbA1c a plazmatické glukózy nalačno a výskyt hypoglykémie byly srovnatelné mezi sitagliptinem a inzulinem glargin, když byly přidány k metforminu. Tato studie proto naznačuje, že vzhledem k tomu, že samotná léčba metforminem nemůže dosáhnout HbA1c méně než 7 procent u příjemců KT s PTDM se stabilní funkcí aloštěpu po dobu delší než 6 měsíců po KT, může být sitagliptin preferenční terapií druhé volby, aby se zabránilo nárůstu hmotnosti během léčby PTDM [55]. Na podporu těchto zjištění studie na malé kohortě příjemců KT s PTDM ukázala, že sitagliptin je účinný jak samostatně, tak v kombinaci s jinými antidiabetiky. Kromě toho byl sitagliptin také dobře tolerován a po dobu 12 měsíců po zahájení léčby sitagliptinem neměnil renální funkci a imunosupresivní hladiny [56].

Retrospektivní studie v prostředí reálného světa uvedla, že linagliptin je účinný pro kontrolu glykémie u pacientů s DM po KT. Po 24 týdnech léčby linagliptinem byly pozorovány pouze minimální nežádoucí účinky a žádná významná změna hladiny takrolimu, funkce ledvin nebo tělesné hmotnosti [57]. V období bezprostředně po KT poskytovala kombinace linagliptinu plus režimu bazal-bolus inzulinu lepší kontrolu glykémie s nižšími nároky na inzulin a méně závažnou hypoglykémií než samotný režim bazal-bolus inzulinu [58]. Linagliptin proto může pomoci snížit variaci glukózy jako rizikový faktor hypoglykémie u hospitalizovaných pacientů s KT léčených režimem bazál-bolus inzulínu. V retrospektivní studii porovnávající účinnost inhibitorů DDP-4 (sitagliptinu, vildagliptinu a linagliptinu) u příjemců KT s T2DM skupina s linagliptinem významně snížila HbA1c ve srovnání se skupinami vildagliptinu a sitagliptinu [59].

A konečně, pokud jde o metabolismus inhibitorů DDP{0}}, saxagliptin a gemigliptin jsou metabolizovány CYP3A4, a proto je lze použít s imunosupresivy. Všechny gliptiny jsou vylučovány převážně pomocíledvinajako nezměněná mateřská látka, s výjimkou linagliptinu a gemigliptinu, které se vylučují převážně žlučí, a proto nevyžadují úpravu renální dávky [60,61].

5.6. Sodium-glukózový kotransportér typu 2 (SGLT2) Inhibitory nebo glifloziny

Canagliflozin, dapagliflozin a empagliflozin jsou inhibitory SGLT2. Glifloziny zvyšují vylučování glukózy v moči snížením reabsorpce glukózy v proximálních tubulech. Inhibitory SGLT2 jsou na inzulínu nezávislým mechanismem, který má terapeutický účinek zvýšením vylučování glukózy v moči, aniž by způsobil hypoglykémii. Inhibitor SGLT2 má některé výhody při snižování tělesné hmotnosti a krevního tlaku. Inhibitory SGLT2 jsou však spojeny s nežádoucími účinky, jako je infekce urogenitálního traktu, amputace dolních končetin, zlomeniny kostí, euglykemická diabetická ketoacidóza, akutní poškození ledvin diuretiky, kontrastními látkami, nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) a objemovou deplecí [62] ]. Proto je třeba se jim vyhnout u jedinců s anamnézou rekurentních infekcí močových cest au těch, kteří již dříve prokázali sklon k objemové depleci. Léková eliminace inhibitorů SGLT2 probíhá primárně jaterním metabolismem prostřednictvím glukuronidace na neaktivní metabolity a v menší míře renální eliminací jako mateřského léčiva. Enzymy CYP hrají v metabolismu gliflozinu poměrně omezenou roli.

Glifloziny jsou substrátem P-glykoproteinu efluxní pumpy (P-GP) [41]. U zdravých dobrovolníků cyklosporin inhibuje P-GP, a proto zvyšuje hladinu kanagliflozinu. Vzhledem k vysokému bezpečnostnímu rozpětí inhibitorů SGLT2 je však nepravděpodobné, že by to způsobilo hypoglykémii [63]. Pilotní studie, která zkoumala účinnost a bezpečnost kanagliflozinu u příjemců s T2DM nebo PTDM, ukázala, že 6 měsíců přídavné léčby kanagliflozinem vedlo ke snížení HbA1c, tělesné hmotnosti a systolického krevního tlaku ve srovnání s výchozí hodnotou.ledvinyfunkce a hladina takrolimu nebyly významně ovlivněny, hypoglykémie nebyla nalezena v žádném případě a infekce močových cest a genitálií nebyly zvýšeny [64]. Podobně jako u kanagliflozinu, randomizovaná kontrolovaná studie uvádí, že empagliflozin bezpečně zlepšil kontrolu glukózy u příjemců KT s PTDM ve srovnání s placebem. Studie prokázala signifikantní pokles HbA1c a tělesné hmotnosti ve skupině léčené empagliflozinem 24- týden ve srovnání s placebem, bez signifikantních rozdílů v nežádoucích účincích, funkcích ledvin a hladinách takrolimu, cyklosporinu a everolimu mezi skupinami. Mezi těmito dvěma skupinami však také nebyl žádný významný rozdíl v sekreci inzulinu a citlivosti [65].

extrakt z cistanche tubolosa: léčba onemocnění ledvin

6. Prevence PTDM

6.1. Úprava životního stylu

Navzdory tomu, že dostáváte letáky o úpravě životního stylu, metabolismus glukózy se u příjemců KT zhoršuje. Intenzivní úprava životního stylu, včetně doporučení dietologa, cvičebních programů a doporučení pro hubnutí, může zvrátit glukózovou intoleranci ve srovnání s pasivním přístupem [66]. Prospektivní kohortová studie prokázala, že strava středomořského stylu může pomoci snížit riziko NODAT a mortality ze všech příčin u příjemců KT. Středomořská strava má vysokou spotřebu celých zrn, luštěnin, ovoce, zeleniny, olivového oleje a ryb a je omezená na příjem mléčných výrobků a masa. Má se za to, že vysoký obsah antioxidantů, vlákniny, hořčíku a nenasycených mastných kyselin ve středomořské stravě zlepšuje citlivost na inzulín a funkci beta-buněk pankreatu a snižuje zánět a endoteliální dysfunkce [67]. Zdravá strava je tedy důležitá jako sekundární prevence u pacientů podstupujících KT. Současná výživová směrnice pro příjemce KT je 45–60 procent celkového energetického příjmu přiděleno sacharidům, 10–30 procent bílkovinám a 20–30 procent tukům, přičemž méně než 10 procent připadá na nasycené tuky. Tři klíčové mikroživiny, fosfor (1250 mg/den), hořčík (360 mg/den pro ženy a 410 mg/den pro muže) a vitamin D (600 IU/den), pomáhají zlepšit citlivost na inzulín a mají renoprotektivní účinky [68] .

6.2. Bazální inzulínová injekce k perorální terapii

Studie TIP (treat-to-target trial bazální inzulin k perorální léčbě hyperglykémie po transplantaci) odhalila, že příjemci KT léčení bazálním inzulinem (isofanový inzulin pro večerní hladinu glukózy v krvi > 140 mg/dl) během prvních 3 týdnů po KT vykazovali významně nižší hladinu HbA1C ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni standardní kontrolou (antihyperglykemická činidla na hladinu glukózy v krvi > 180–250 mg/dl) po 3 měsících a po 3 měsících během 1-ročního sledování. Kromě toho skupina s bazálním inzulínem měla zvýšenou funkci pankreatických beta-buněk a snížila riziko rozvoje DM po 1- roce po transplantaci o 73 procent [69].

6.3. Farmakologická intervence u příjemců KT

Jedna pilotní randomizovaná kontrolovaná studie ukázala, že metformin neprokázal žádnou účinnost v prevenci PTDM u příjemců KT. Tato studie nicméně odhalila, že užívání metforminu u příjemců KT s eGFR vyšším než 30 ml/min na 1,73 m2 je bezpečné a má dobrou snášenlivost bez závažných nežádoucích účinků [43].

Randomizovaná kontrolovaná studie prokázala, že léčba vildagliptinem i pioglitazonem významně snížila hladinu glukózy v plazmě po 2 hodinách po 3 měsících od zahájení léčby a snížila HbA1C ve srovnání se skupinou s placebem u příjemců KT s poruchou glukózové tolerance. Proto se kromě úpravy životního stylu může ukázat jako přínosná farmakologická intervence vildagliptinem nebo pioglitazonem u příjemců KT s nově diagnostikovaným PTDM [70].

7. Nové terapeutické přístupy

Jak bylo diskutováno dříve, patofyziologie NODAT a PTDM se liší od patofyziologie T2DM v tom, že posttransplantační hyperglykémie je považována za důsledek zhoršené sekrece inzulínu pankreatickými beta-buňkami namísto snížené inzulínové senzitivity. Proto se nové terapeutické přístupy zaměřené na zachování beta-buněk mohou ukázat jako přínosné při snižování rizika rozvoje NODAT a PTDM. Již dlouho je známo, že některé antidiabetické léky, zejména ty ze třídy thiazolidindionů, chrání beta-buňky snížením dediferenciace beta-buněk a apoptózy prostřednictvím aktivace PPAR-gama [71,72]. V poslední době však použití aktivátorů nukleárního faktoru erytroidního 2-faktoru 2 (Nrf2) pro konzervaci beta-buněk ukazuje slibné výsledky. Dráha Nrf2 hraje významnou roli v ochraně beta-buněk před různými stresory, včetně endogenních a exogenních oxidantů. Studie zkoumající účinek aktivace Nrf2 pomocí dh404 na lidské pankreatické ostrůvky zjistila upregulaci běžných antioxidačních enzymů včetně NAD(P)H: chinonoxidoreduktázy, hemoxygenázy 1 (HO-1), glukózo6fosfátdehydrogenázy (G6Pd), sulfredoxin-1 a thioredoxinreduktáza1 (TXNRD1) [73]. Vzhledem k tomu, že hyperglykémie je úzce spojena s redoxní nerovnováhou v beta-buňkách, aktivátory Nrf2 mohou poskytovat ochranu beta-buněk během nevyhnutelné hyperglykémie zjevné v období bezprostředně po transplantaci. In vitro bylo prokázáno, že několik aktivátorů dráhy Nrf2, včetně dimethylfumarátu (DMF), oltiprazu, dh404, kurkuminu a sulforafanu, zachovává funkci a hmotnost beta-buněk pod různými stresory v lidských a/nebo hlodavčích beta-buňkách [74– 77]. V klinické studii 9měsíční léčba kurkuminem úspěšně snížila počet prediabetických pacientů, kteří progredovali do T2DM [77]. In vitro studie využívající lidské pankreatické beta-buňky ukázaly, že kurkumin chrání beta-buňky prostřednictvím upregulace běžných antioxidantů a zvýšené sekrece inzulínu [78,79]. Kromě toho, ačkoli byl studován pouze in vitro, spolu s cyklosporinem kurkumin synergicky inhiboval lymfocyty periferní krve u příjemců KT, kteří prodělali rejekci [80]. Na podporu těchto zjištění další studie in vitro prokázala, že kurkumin a resveratrol, další aktivátor Nrf2, potlačují působení T lymfocytů a B lymfocytů prostřednictvím inhibice proliferace, produkce protilátek a sekrece lymfokinu [81]. Ukázalo se však, že kurkumin významně inhibuje aktivitu CYP3A4, což může změnit metabolismus imunosupresivní medikace [82]. Ve skutečnosti byl hlášen případ supraterapeutické hladiny takrolimu u příjemce transplantátu jater, který konzumoval vysokou dávku kurkuminu požitím kurkumy s jídlem [83]. Pacient však v tomto případě uvedl, že užíval 15 lžic kurkumy/den, což je výrazně nad doporučenou dávkou 1 čajové lžičky/den (2,5–5 g/den). Proto je třeba provést další studie, aby se zjistilo, zda lze nižší dávku kurkuminu použít spolu s imunosupresivními léky nebo zda lze kurkumin použít ke snížení dávky takrolimu předepsané příjemcům transplantátu. Celkově vzato, použití aktivátorů Nrf2 pro uchování beta-buněk ke snížení rizika rozvoje NODAT a PTDM má obrovský preventivní a terapeutický potenciál.

výhody cistanche deserticola: léčba onemocnění ledvin

8. Závěry

KT je účinná léčba konečného onemocnění ledvin. Po KT je metabolismus glukózy ovlivněn různými faktory. Předtransplantační a potransplantační DM je spojován se zvýšeným selháním štěpu a mortalitou. Všichni kandidáti na KT by měli být informováni, že nově diagnostikovaný výskyt DM je během prvního roku vysoký a pacienti s již existujícím DM budou mít po KT zhoršenou glykemickou kontrolu. Screening DM před KT může vyžadovat 75 g OGTT. Cílová HbA1c by měla být méně než 8 procent u kandidátů s preexistujícím DM a asi 7–7,5 procenta u post-KT. Ke kontrole DM by měla být doporučena úprava životního stylu, včetně doporučení dietologa, cvičebních programů a redukce hmotnosti. Kromě toho by měla být zvážena léčba infekce HCV a výběr imunosupresivních režimů, aby se minimalizovalo riziko potransplantačního DM. Ačkoli je v současné době k dispozici mnoho antihyperglykemických léků, v současné době existuje jen málo hlášených klinických údajů, které by lékařům poskytly vodítko ohledně výhod a rizik antidiabetik u příjemců KT. Rozsáhlé randomizované kontrolované studie těchto léků v léčbě DM po KT se ukáží jako klíčové pro stanovení optimálních směrnic léčby u těchto pacientů.

Příspěvky autora:TK a HI vymysleli a navrhli studii; TK navrhl rukopis; TK, NE, ET, AJF, UR, DCD a HI rukopis upravili a zrevidovali. Všichni autoři si přečetli publikovanou verzi rukopisu a souhlasí s ní.

Financování: Tento výzkum neobdržel žádné externí financování.

Prohlášení institucionální revizní komise: Neaplikovatelné.

Prohlášení o informovaném souhlasu:Nelze použít.

Prohlášení o dostupnosti dat:Sdílení dat nelze použít.

Střet zájmů:Autoři neuvádějí žádný střet zájmů.

1 Division of Transplantation, Department of Surgery, University of California, Irvine, Orange, CA 92868, USA;theerawutklang@gmail.com (TK); neguchi@hs.uci.edu (NE);

2 Lékařská fakulta, Lékařská fakulta, Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Bangkok 10400, Thajsko

3 Division of Nefrology, Hypertension and Kidney Transplantation, Department of Medicine, University of California, Irvine, Orange, CA 92868, USA; etantisa@hs.uci.edu (ET); (AJF);ureddy@hs.uci.edu (UR)

Reference

1. Suthanthiran, M.; Strom, TBC Transplantace ledvin. N. Engl. J. Med. 1994, 331, 365–376.

2. Schnuelle, P.; Lorenz, D.; Obchod, M.; Van Der Woude, FJ Vliv transplantace ledvin kadaverózních na přežití v konečném stadiu selhání ledvin: Důkaz pro snížení rizika mortality ve srovnání s hemodialýzou během dlouhodobého sledování. J. Am. Soc. Nephrol. 1998, 9, 2135–2141.

3. Yang, F.; Liao, M.; Wang, P.; Yang, Z.; Liu, Y. Cost-Effectiveness of Kidney Replacement Therapy Therapy: A Systematic Review of Full Economic Evaluations. Appl. Zdraví Ekon. Zdravotní politika 2020, 19, 163–180.

4. Voora, S.; Adey, DB Management příjemců transplantace ledvin obecnými nefrology: základní kurikulum 2019. Am. J. Kidney Dis. 2019, 73, 866–879.

5. Kasiske, BL; Snyder, JJ; Gilbertson, D.; Matas, AJ Diabetes mellitus po transplantaci ledviny ve Spojených státech. Dopoledne. J. Transpl. 2003, 3, 178–185.

6. Taber, DJ; Meadows, HB; Pilch, NA; Chavin, KD; Baliga, PK; Egede, LE Preexistující diabetes významně zvyšuje riziko selhání štěpu a mortalitu po transplantaci ledviny. Clin. Transpl. 2013, 27, 274–282.

7. Montori, VM; Basu, A.; Erwin, PJ; Velosa, JA; Gabriel, SE; Kudva, YC Posttransplantační diabetes: Systematický přehled literatury. Diabetes Care 2002, 25, 583–592. [CrossRef]

8. Bergrem, HA; Valderhaug, TG; Hartmann, A.; Hjelmesaeth, J.; Leivestad, T.; Bergrem, H.; Jenssen, T. Nediagnostikovaný diabetes u kandidátů na transplantaci ledvin: Strategie zjišťování případů. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 5, 616–622.

9. Ng, JM; Cooke, M.; Bhandari, S.; Atkin, SL; Kilpatrick, ES Vliv léčby železem a erytropoetinem na A1C pacientů s diabetem a chronickým onemocněním ledvin. Diabetes Care 2010, 33, 2310–2313.

10. Chakkera, HA; Weil, EJ; Castro, J.; Heilman, RL; Reddy, KS; Mazur, MJ; Hamawi, K.; Mulligan, DC; Moss, AA; Mekeel, KL; a kol. Hyperglykémie během bezprostředního období po transplantaci ledviny. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 4, 853–859.

11. Výnosy, VK; Jardine, AG; Kingsmore, DB; Jaques, BC; Hamilton, DH; Jindal, RM Vliv diabetes mellitus na přežití pacienta a štěpu u příjemců transplantace ledviny. Clin. Transpl. 2001, 15, 89–94.

12. Cosio, FG; Kudva, Y.; van der Velde, M.; Larson, TS; Textor, SC; Griffin, MD; Stegall, MD Nově vzniklá hyperglykémie a diabetes jsou spojeny se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem po transplantaci ledviny. Kidney Int. 2005, 67, 2415–2421.

13. Ducloux, D.; Kazory, A.; Chalopin, JM Posttransplantační diabetes mellitus a aterosklerotické příhody u příjemců transplantace ledvin: Prospektivní studie. Transplantace 2005, 79, 438–443.

14. Lentina, KL; Brennanová, DC; Schnitzler, MA Incidence a prediktory infarktu myokardu po transplantaci ledviny. J. Am. Soc. Nephrol. 2005, 16, 496–506.

15. Kuo, HT; Sampaio, MS; Vincenti, F.; Bunnaradist, S. Asociace předtransplantačního diabetes mellitus, nově vzniklého diabetu po transplantaci a akutní rejekce s výsledky transplantace: Analýza databáze Organ Procurement and Transplant Network/United Network for Organ Sharing (OPTN/UNOS). Dopoledne. J. Kidney Dis. 2010, 56, 1127–1139.

16. Crutchlow, MF; Bloom, RD Hyperglykémie spojená s transplantací: Nový pohled na starý problém. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 2, 343–355.

17. Aouad, LJ; Clayton, P.; Wyburn, KR; Gracey, DM; Chadban, SJ Vývoj glykemické kontroly a variability po transplantaci ledvin. Transplantace 2018, 102, 1563–1568.

18. Werzowa, J.; Pacini, G.; Hecking, M.; Fidler, C.; Haidinger, M.; Brath, H.; Thomas, A.; Saemann, MD; Tura, A. Srovnání glykemické kontroly a variability u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a potransplantačním diabetes mellitus. J. Diabetes Complicat. 2015, 29, 1211–1216.

19. Hecking, M.; Kainz, A.; Werzowa, J.; Haidinger, M.; Doller, D.; Tura, A.; Karaboyas, A.; Horl, WH; Woltz, M.; Sharif, A.; a kol. Metabolismus glukózy po transplantaci ledvin. Diabetes Care 2013, 36, 2763–2771.

20. Halden, TA; Egeland, EJ; Asberg, A.; Hartmann, A.; Midtvedt, K.; Khiabani, HZ; Holst, JJ; Knop, FK; Hornum, M.; Feldt-Rasmussen, B.; a kol. GLP-1 obnovuje změněnou sekreci inzulínu a glukagonu u posttransplantačního diabetu. Diabetes Care 2016, 39, 617–624.