Různé typy chronického onemocnění ledvin (CKD), které potřebujete vědět

ali.ma@wecistanche.com

Část Ⅱ: Proteinové a peptidové markery v moči u chronického onemocnění ledvin

Natalia Chebotareva, Anatoliy Vinogradov & et al.

Abstraktní

Chronické onemocnění ledvin (CKD)je nespecifický typnemoc ledvincož způsobuje postupný pokles funkce ledvin (z měsíců až let). CKD(Chronické onemocnění ledvin)je významným rizikovým faktorem pro úmrtí, kardiovaskulární onemocnění a konečné stadium onemocnění ledvin. CKD(Chronické onemocnění ledvin) různého původu mohou mít stejné klinické a laboratorní projevy, ale různou míru progrese, což vyžaduje včasnou diagnózu. Tento přehled se zaměřuje na proteinové/peptidové biomarkery hlavních příčin CKD(Chronické onemocnění ledvin): diabetická nefropatie, IgA nefropatie, lupusová nefritida, fokální segmentální glomeruloskleróza a membranózní nefropatie. Metody hmotnostní spektrometrie (MS) poskytly nejvíce informací o obsahu peptidů a proteinů v moči u různých nefropatií. Nové analytické přístupy umožňují použití profilů proteomických peptidů v moči jako časných neinvazivních diagnostických nástrojů pro specifické morfologické formynemoc ledvina může se stát bezpečnou alternativou renální biopsie. MS studie klíčových patogenetických mechanismů progrese onemocnění ledvin mohou také přispět k vývoji nových přístupů k cílené léčbě.

Kliknutím zobrazíte výhody a vedlejší účinky cistanche tubulosa a pro onemocnění ledvin

PRO ROZDĚLENÍ KLIKNĚTE ZDEⅠ & Ⅲ

4. Membranózní nefropatie

Membranózní nefropatie(MN) je hlavní příčinou nefrotického syndromu (NS) u dospělých. Toto onemocnění má autoimunitní povahu, což bylo potvrzeno přítomností autoprotilátek proti podocytárním antigenům, včetně protilátek proti receptorům fosfolipázy A2 (aPLA2R) a trombospondinu 1 obsahující doménu 7A (THSD7A)[97,98]. Sekundární příčiny MN(Membranózní nefropatie) zahrnují užívání drog, infekce, autoimunitní onemocnění a rakovinu [99]. Primární mechanismus MN(Membranózní nefropatie)je autoimunitní poškození podocytů protilátkami proti receptoru fosfolipázy A2, vedoucí k masivní proteinurii. Diagnostika a léčba tohoto onemocnění je v současnosti založena na stanovení titru protilátek aPLA2R. Hledání dalších markerů se zdá slibné u aPLA2R-negativního typu idiopatické MN(Membranózní nefropatie). MN(Membranózní nefropatie)pacientské studie poskytují srovnávací průřezové analýzy proteomu u MN(Membranózní nefropatie)ve srovnání s jinými nefrotickými typy nefritidy a zdravými kontrolami. Panel specifických proteinových markerů moči rozlišujících MN(Membranózní nefropatie)z jiných nefropatií zahrnuje snížené hladiny proteinu se zinkovým prstem ZFPM2, proteinu vázajícího E1A a proteinu asociovaného s mikrotubuly tauAP-3 komplexu podjednotky delta-1 [54], stejně jako zvýšené hladiny globulinu vázajícího tyroxin (SERPINA7)[50], lysozomový membránový protein-2(LIMP-2)[56], plazminogen [54], LDB3, PDLI5 [100] a afamin [55,57]. Srovnání vzorků od pacientů s APLA2R-pozitivní MN a APLA2R-negativní MN a také zdravých jedinců odhalilo signifikantně vyšší hladiny A1AT a hladomoru ve skupině pozitivní-MN [101]. Kombinace proteinu vázajícího retinol v moči4 a proteinu 3 bohatého na glutamovou doménu vázajícího doménu SH3 může odlišit MCD od DN. Podobně kombinace afaminu v moči a poměru C3 v moči/plazmě může odlišit MN od DN [55].

Obecně platí, že markery nalezené v MN(Membranózní nefropatie)hrají roli v klasické dráze aktivace komplementu a imunitních odpovědí, buněčné adheze, receptorem zprostředkované endocytózy, degranulace destiček a koagulační kaskády [57]. LIMP-2 hraje klíčovou roli v regulaci zánětlivé imunitní odpovědi v ledvinové tkáni [56] a odráží tkáňovou infiltraci imunitními buňkami. LMP-2 může také pomoci určit aktivitu onemocnění. Proteiny LDB3 a PDL5 hrají roli v modifikaci cytoskeletu podocytů, což může vést k proteinurii. Afamin, jehož elevace je spojena s idiopatickou MN(Membranózní nefropatie), je nejslibnější konkrétní MN(Membranózní nefropatie)marker, protože jeho význam byl potvrzen v několika studiích (tabulka 2).

Tabulka 2. Potenciální markery proteomu moči u různých nefropatií.

5. IgA nefropatie

IgA nefropatie(IgAN) je nejčastější formou chronického glomerulárního onemocnění u dospělých. V Evropě je frekvence IgAN(IgA nefropatie) se pohybuje od 19 do 51 procent renálních biopsií provedených pro glomerulární onemocnění [102-104]. Pacienti s lgAN mají často zvýšené hladiny IgA1 s O-glykany s deficitem galaktózy v pantové oblasti. Hladiny aberantně glykosylovaného IgA1 v krvi jsou vyšší u IgAN(IgA nefropatie)než u zdravých kontrol nebo pacientů s jinýmionemocnění ledvin. Bylo prokázáno, že produkce IgA1 protilátek s deficitem galaktózy, tvorba imunitních komplexů a akumulace těchto komplexů v mezangiu iniciují poškození ledvin [105]. Navíc aktivace alternativních cest komplementu potencovala poškození tkáně [106]. Transferinový receptor (CD71) na lidských mesangiálních buňkách může vázat imunitní komplexy obsahující IgA s deficitem galaktózy [107].

Asi 40 močových proteinových markerů odlišujících IgAN(IgA nefropatie) have been described, >20 z nich je specifických pouze pro lgAN (tabulka 2). Hladiny komplementu C9, C oblasti Ig kappa řetězce a tří cytoskeletálních keratinů (typ I(10) a typ I(1 a 5)) se synchronně měnily v glomerulech (vzorek z biopsie) pacientů s IgAN ve srovnání s intaktní renální tkání oblasti pacientů s nádory [59]. Změněné hladiny 30 proteinů v moči a čtyř potenciálních markerů (intercelulární adhezní molekula 1 (ICAMl), inhibitor metaloproteinázy 1, antitrombin IIl a adiponektin) byly odhaleny v IgAN(IgA nefropatie) s nízkou proteinurií (<1 g/l)="" and="" stable="" renal="" function="" (glomerular="" filtration="" rate:57.3="" (23-106)ml/min).="" a="" larger="" multicenter="" study="" suggested="" that="" a="" decreased="" number="" of="" collagen="" fragments="" in="" the="" urine="" (specifically="" type="" i="" collagen)="" might="" be="" most="" informative="" in="" progressive="">IgA nefropatie), v důsledku snížené degradace kolagenu a inhibice kolagenázy při fibróze ledvin [62].

Mezi další potenciální markery specifické pro lgAN patří zvýšené hladiny adiponektinu 60], 2-makroglobulinu, komplementu C4a, protrombinu [63], antitrombinu II [60,63], -1B-glykoproteinu [64], glykoproteinu 2, epidermální růstový faktor, molekula podobná CMRF{11}}, protocadherin, uteroglobin, dipeptidyl peptidáza IV, NHL repeat-obsahující protein 3 a CD84 [36] a snížené hladiny fibulinu-5, člen rodiny YIP1 3 , navrhující [108], aminopeptidázu N [65] a fragment LG3 endorse Pellin [64]. Poslední byl jediný snížený protein v těžších IgAN(IgA nefropatie)s pomalejší rychlostí glomerulární filtrace [64]. Současně by vysoké hladiny LG3 mohly inhibovat angiogenezi a být odpovědné za ztrátu funkce ledvin u některých jiných IgAN(IgA nefropatie)pacientů [64]. Přestože údaje o změnách hladiny vazorinu jsou nekonzistentní [36,65], lze jej považovat i za specifický IgAN(IgA nefropatie)popisovač. Antitrombin I je zvláště pozoruhodný jako jediný specifický marker IsAN potvrzený ve dvou nezávislých studiích [60,63].

6. Diabetická nefropatie

Diabetická nefropatie(DN) postihuje asi 30-40 procent pacientů s diabetes mellitus (DM) a je hlavní příčinou CKD(Chronické onemocnění ledvin)a konečného stádia onemocnění ledvin (ESRD) na celém světě, zejména v zemích s vysokým a středním příjmem. DN(Diabetická nefropatie)vede k glomerulární mezangiální expanzi; ztluštění bazální membrány; a charakteristicky progrese nodulární glomerulosklerózy v důsledku glomerulární hyperfiltrace [109.

Pole potenciálních specifických DN(Diabetická nefropatie) markers in the urine includes >10 proteinů (tabulka 2), se zvýšenou hladinou proteinu vázajícího vitamín D, kalgranulin B, hemopexin [71l, zinek- 2-glykoprotein [71,74], 408 N-vázané glykoproteiny [73], cystatin C, ubiquitin, -1-kyselý glykoprotein 1, faktor odvozený od pigmentového epitelu [74], Clara cell protein CC16 [76] a fi-bronektin [110], stejně jako snížené hladiny transtyretinu [71,74] a různě se měnící hladiny -1 prekurzoru mikroglobulinu/bicuninu (AMBP) [71,74,75].

Významné zvýšení hladin B-glykoproteinu v moči (7-násobek), 2-glykoproteinu (5.9-násobek) obsahujícího zinek, 2-glykoproteinu HS (4.{{{101} 8}}násobek), protein vázající vitamín D (4{11}}násobek), kalgranulin B (3{13}}násobek), A1AT (2{16}}násobek) a hemopexin ( 2.4-násobně) spolehlivě rozlišitelné DN(Diabetická nefropatie)s makroalbuminurií z DM bez albuminurie[71]. Naopak významný pokles transtyretinu (4,{2}}násobek), apolipoproteinu A1 (3,{5}}násobek), AMBP (16-násobek) a plazmatického proteinu vázajícího retinol( 1.{10}}násobek) byl pozorován v DN(Diabetická nefropatie)s makroalbuminurií [71]. Modelová studie s vybranými proteiny naznačila význam katepsinu A, mucinu 1, aktivátoru gangliosidů GM2, SPARC-like proteinu 1 a lysozomální kyselé fosfatázy ve špatné prognóze časného rozvoje DN(Diabetická nefropatie)a také u fibrózy ledvin [111]. Ukázalo se, že kombinace 408 N-vázaných glykoproteinů, A1AT a ceruloplasminu je schopna rozlišit mikroalbuminurii a normoalbuminurii u DN(Diabetická nefropatie)pacientů [73]. Močový haptoglobin a AMBP mohou rozlišovat mezi diabetickými pacienty s a bez DN(Diabetická nefropatie)[75]. Bylo zjištěno, že zvýšené vylučování 15,8 kDa Clara buněčného proteinu CC16 souvisí s dysfunkcí proximálních tubulů u pacientů s DM s mikro- nebo makroalbuminurií ve srovnání s pacienty s DM bez albuminurie a zdravými kontrolami [76]. Hladiny osteopontinu a fibronektinu byly také vyšší u DN(Diabetická nefropatie)ve srovnání s pacienty s DM a po léčbě losartanem u DN bylo pozorováno zvýšení močového neprilysinu a VCAM-1(Diabetická nefropatie) [110].

Longitudinální studie DM 2. typu odhalila zvýšení transthyretinu/prealbuminu v moči a oblasti lg kappa C řetězce během 0-5 let od nástupu DM; výskyt cystatinu C a ubiquitinu po 5-10 letech; a detekce -1-kyselého glykoproteinu 1, apolipoproteinu A1, AMBP, faktoru odvozeného od pigmentového epitelu a zinkového -2-glykoproteinu po 10-20 letech [74]. Neenzymatická glykace těchto proteinů a jejich peptidů interferuje s normální tubulární reabsorpcí a může vést k poškození proximálních tubulů a přímému vylučování proteinů do moči.

Celkově výše zmíněné DN(Diabetická nefropatie)markery mohou odrážet procesy tubulární atrofie a tubulointersticiální fibrózy, z nichž mnohé jsou důležité pro DN(Diabetická nefropatie)prognóza. Zvláště je třeba zmínit zinkový- 2-glykoprotein, transtyretin a AMBP, protože jejich prognostický význam byl potvrzen nejméně ve dvou nezávislých studiích [71,74,75].

7. Lupusová nefritida

Lupusová nefritida(LN) je jednou z nejčastějších a nejzávažnějších komplikací systémového lupus erythematodes a obvykle se objevuje nejméně 3-5 let po nástupu onemocnění. Mechanismy poškození renálního glomerulu lze nalézt v ukládání imunitních komplexů nebo autoprotilátek s následnou aktivací komplementu [112].LN(Lupusová nefritida) vede k těžkému poškození ledvin, které, pokud není adekvátně léčeno, postupuje v konečné fázi onemocnění ledvin. Nejdůležitější gól pro LN(Lupusová nefritida)Léčba spočívá v dynamickém hodnocení stupně aktivity poškození ledvin, protože dostupné markery aktivity (denní proteinurie, erytrocyturie, komplement a antinukleární protilátky) nejsou informativní. LN(Lupusová nefritida)pacienti v současné době potřebují podstoupit několik biopsií ledvin ke sledování LN(Lupusová nefritida)aktivita během imunosupresivní terapie k určení, kde LN(Lupusová nefritida)léčba by měla pokračovat nebo ji přerušit. V tomto případě je potřeba vysoce citlivých a specifických LN(Lupusová nefritida)markery schopné predikovat exacerbaci onemocnění nebo indikovat nedostatečnou účinnost terapie.

Pouze několik potenciálních proteinových markerů moči specifických pro LN(Lupusová nefritida)lze poznamenat (tabulka 2). Dvojice peptidů, „3340“ a „3980“ (m/z), umožnila odlišit akutní LN(Lupusová nefritida)stav z LN(Lupusová nefritida)remise s 92% senzitivitou a 92% specificitou před jakýmikoli změnami klinických parametrů (poměr protein/kreatinin v moči, protilátky proti DNA, hematurie, sérový kreatinin atd.). Kromě toho byly tyto peptidy schopny predikovat časný relaps a remisi [66].

Bylo zjištěno, že konkrétní fragmenty hepcidinu spolu s fragmenty A1AT a albuminem jsou významnější než systémový lupus erythematodes cyklus vzplanutí ledvin LN(Lupusová nefritida)v dynamické studii o močovém proteomu [67l. Změněná exprese hepcidinu 20 může být markerem renálního vzplanutí, zatímco zvýšení hepcidinu 25 po léčbě může být použito k odhadu účinnosti terapie [67].

Klasifikátor založený na 172 peptidech spolehlivě odlišil92 LN(Lupusová nefritida)případy z obecného ČKD(Chronické onemocnění ledvin)skupině (1180 pacientů) a identifikovali protein S100-A9 jako další specifickou LN(Lupusová nefritida)marker, jehož zvýšená hladina byla shledána zásadní pro LN(Lupusová nefritida)diferenciace v kombinaci se zvýšenými hladinami kolagenových peptidů a uromodulinu, stejně jako sníženými hladinami klusterinu, -2-mikroglobulinu a -2-HS-glykoproteinu [54].

-1-Antichymotrypsin (SERPINA3) je další potenciální specifickou LN(Lupusová nefritida)marker v moči a jediný LN(Lupusová nefritida)marker, jehož význam byl potvrzen ve dvou nezávislých studiích [68,69]. Spolu s haptoglobinem a proteinem vázajícím retinol byl SEPINA3 významně zvýšen v aktivní LN(Lupusová nefritida)ve srovnání s neaktivní LN(Lupusová nefritida)[68]. Navíc SERPINA3 prokázala mírně pozitivní korelaci s LN(Lupusová nefritida)histologická aktivita, která byla potvrzena imunohistochemicky [69].

Obecně popsané LN(Lupusová nefritida)markery umožňují posoudit aktivitu onemocnění a akumulaci fibrózy v ledvinách, které jsou v klinické praxi při managementu pacientů velmi důležité. Zvýšené hladiny některých proteinů mohou naznačovat tubulární dysfunkci během akutní formy onemocnění [68].

8. Nespecifické proteinové markery v moči

Uromodulin, kolageny, AlAT a jejich fragmenty jsou hlavními nespecifickými proteinovými markery moči, které byly identifikovány u všech výše uvedených nefropatií (Tabulka 2), stejně jako u mnoha dalších poruch spojených s renální dysfunkcí nebo proteinurií [17-39] . Uromodulin je glykosylfosfatidylinositol (GPI) ukotvený v ledvinách výlučně produkovaný epiteliálními buňkami lemujícími tlustou vzestupnou větev Henleovy kličky a je normální složkou moči. Kolagenní peptidy jsou také normálně přítomny v moči a odrážejí přeměnu extracelulární matrix v tkáních ledvin. Přesto mohou obě obvyklé složky moči naznačovat patologické změny. Uromodulin může být také potenciálním biomarkerem relevantním pro tubulární funkci a CKD(Chronické onemocnění ledvin)[113]. Hladina fragmentů kolagenu silně koreluje s iniciací DN(Diabetická nefropatie)[13,17,19,45,72]; kvantitativní změny těchto fragmentů v moči byly zaznamenány 3-5 roky před rozvojem makroalbuminurie [19]. Celkově se kvalitativní složení kolagenových fragmentů může u různých nefropatií lišit [45,47,54,72].

Na rozdíl od uromodulinu a kolagenových peptidů je výskyt AlAT v moči vždy spojen s určitým typem patologie a může odrážet stres podocytů [53]. Je pozoruhodné, že u všech nefropatií zkoumaných v této studii bylo pozorováno zvýšení AlAT v moči (tabulka 2).

Obecně lze říci, že hodnocení nespecifických markerů v kombinaci se specifickými markery významně zlepšilo diferenciaci nefropatií. Zejména hladiny šesti UMOD a A1AT peptidů rozlišovaly mezi proliferativními a neproliferativními (včetně MCD, MN, FSGS a IgAN(IgA nefropatie)) formy glomerulárníchonemocnění ledvin[58]. Navíc bylo prokázáno, že nadměrná exprese uromodulinu předurčuje člověka k CKD(Chronické onemocnění ledvin)jako je hypertenzní nefropatie a DN(Diabetická nefropatie)[114]. Detekce kolagenových fragmentů spolu s LG3 fragmentem endorepellinu je zásadní pro diagnostiku IgAN(IgA nefropatie), protože kolagen může naznačovat závažnější průběh onemocnění s poruchou angiogeneze a rychlým rozvojem fibrózy ledvin [64]. Odhad hladin A1AT, uromodulinu, transferinu, sérového albuminu a -1- -glykoproteinu je také důležitý u lgAN, protože tyto hladiny odrážejí běžné patologické procesy, včetně zvýšené apoptózy, zánětu, koagulace a aktivace komplementu [45,54, 61,62,64,65,72].

9. Závěry

Výsledky výzkumu naznačují velký potenciál proteomické analýzy pro neinvazivní diagnostikuonemocnění ledvinobjasnění hlavních patogenetických mechanismů progrese onemocnění a stanovení cílů působení pro inhibici progrese onemocnění. Na rozdíl od biopsie ledviny je proteomická analýza moči bezpečná a spolehlivá a lze ji pro monitorování onemocnění několikrát opakovat. Proteomický močový profil poskytuje cenné informace o hlavních patologických procesech probíhajících v renálních tkáních v době vyšetření.

Hlavním rysem proteomické analýzy je, že mnoho markerů detekovaných v moči je pozorováno jako výsledek pronikání proteinů z krve (albumin, protein vázající retinol atd.) nebo jako odraz běžných patologických procesů, jako je akumulace extracelulární matrix. (kolageny a A1AT), ukládání imunoglobulinových komplexů, aktivace komplementu, apoptóza, oxidace lipidů a tubulární dysfunkce (-2-mikroglobulin, uromodulin atd.) s vysokou proteinurií. V tomto případě je klíčové vyhodnotit kvantitativní změny těchto ukazatelů, aby přesně odrážely činnost zpracování a závažnost poškození.

Jeden z nejdůležitějších cílů proteomické analýzy moči u pacientů s CKD(Chronické onemocnění ledvin)je stanovení biomarkerů specifických pro onemocnění nebo jejich kombinací. Největší pozornost si zaslouží proteiny extrahované poprvé, protože mohou odrážet nejdůležitější patogenetická stádia ve vývoji onemocnění. Například CD44, marker aktivovaných parietálních epiteliálních buněk, může odrážet procesy glomerulosklerózy u MN[50] nebo IgAN(IgA nefropatie)[38]ale zároveň může být také zásadním znakem pro odlišení FSGS od MCD [52]. Předpokládá se, že DPEP1, primárně identifikovaný v FSGS, odráží aktivaci TRPC6 v podocytech [52]; ubiquitin-60S ribozomální protein L40 (UBA52), který je markerem buněčného stresu; nebo složky cytoskeletu podocytů, které jsou poškozeny protilátkami [49,115]. Apolipoproteiny, které mohou hrát potenciální roli v patogenezi FSGS jako „faktory permeability“]116l, stejně jako proteiny, jejichž role ještě není zcela objasněna, jako je lysozomový membránový protein-2 a afamin v MN[56,57] a laminin G-like 3(LG3) fragment endorse Pellin v IgAN(IgA nefropatie)[64], mohou odrážet patologické procesy a mohly by se stát cílem nových přístupů k imunosupresivní nebo nefroprotektivní terapii. Pozitivní dynamické změny v proteomickém profilu po určené terapii navíc mohou pomoci potvrdit, zda byly předepsané léky zvoleny správně a napomáhají k dosažení požadovaných výsledků. Nicméně i přes validaci ČKD(Chronické onemocnění ledvin)273 v několika studiích existuje potřeba dále vyvíjet nové panely se zvýšenou specificitou pro specifické nefropatie. To se zdá být nejdůležitějším cílem dalšího proteomického výzkumu.

Reference

1. Nemoc ledvinZlepšení globálních výsledků (KDIGO). Směrnice klinické praxe KDIGO pro glomerulonefritidu;ledvinyMezinárodní doplňky; Nature Publishing Group: New York, NY, USA, 2012.

2. National Kidney Foundation.K/DOQI klinické pokyny prochronické onemocnění ledvin: Hodnocení, klasifikace a stratifikace. Dopoledne. J. Kidney Dis.2002, 39, 1-266.

3.Sarnak, MJ;Levey, AS;Schoolwerth, AC;Coresh, J;Culleton,B.; Hamm, LL; McCullough, PA; Kasiske, BL; Kelepouris, E.; Kag, MJ; a kol.Nemoc ledvinjako rizikový faktor pro rozvoj kardiovaskulárních onemocnění. Výpůjčka 2003, 108, 2154-2169. [CrossRef] [PubMed]

4. Alani, H: Tamimi, A.; Tamimi, N. Kardiovaskulární komorbidita vchronické onemocnění ledvin: Současné znalosti a budoucí potřeby výzkumu. World J. Nephrol.2014, 3, 156-168. [CrossRef] [PubMed]

5. Hsu, C; Ordonez, J: Chertow, G.; Fan, D.; McCulloch, C.; Go, A. Riziko akutního selhání ledvin u pacientů schronické onemocnění ledvin. Kidney Int.2008, 74, 101-107. [CrossRef] [PubMed]

6. Tonelli, M.; Wiebe, N.; Culleton, B.; House, A.; Rabbat, C.; Fok, M.; McAlister, F; Garg, AXChronické onemocnění ledvinand Mortality Risk: A Systematic Review. J. Am. Soc. Nephrol.2006, 17, 2034-2047. [CrossRef]

7. Hsu. C.-Y: Iribarren, C; McCulloch, CE; Darbinian, J.; Jděte, ASRisk Factors for End-StageRenálníChoroba: 25-roční sledování. Oblouk. Internovat. Med. 2009,169, 342-350. [CrossRef]

8. Hill, NR; Fatoba, ST; Oke, JL; Hirst, J.; O'Callaghan, CA; Lasserson, D.; Hobbs, R. Globální prevalenceChronické onemocnění ledvin—Systematický přehled a metaanalýza. PLoS ONE 2016, 11,e0158765. [CrossRef]

9, Schieppati, A.; Remuzzi, G. Chronická onemocnění ledvin jako problém veřejného zdraví: Epidemiologie, sociální a ekonomické důsledky. Kidney Int.2005, 68, S7-S10. [CrossRef]

10. Bommer, J. Prevalence a socioekonomické aspektychronické onemocnění ledvin. Nephrol.Dial. Transplant.2002, 17,8-12.[CrossRef]

11. Vos, T.; Allen, C.; Arora, M; Barber, RM; Bhutta, ZA; Brown, A.; Carter, A.; Casey, DC; Charlson, FJ.; Chen, AZ; a kol. Globální, regionální a národní incidence, prevalence a roky prožité s postižením u 310 nemocí a zranění, 1990-2015: Systematická analýza pro studii Global Burden of Disease 2015. Lancet 2015, 388, 1545-1602. [CrossRef]

12. Dhaun, N.; Bellamy, CO; Cattran, DC; Kluth, DCUtility renální biopsie v klinickém managementunemoc ledvin. ledvinyInt. 2014, 85, 1039-1048. [CrossRef] [PubMed]