Chronický zánět při progresi chronického onemocnění ledvin: Role Nrf2
Mar 16, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Petr Stenvinkel1, Glenn M. Chertow2, Prasad Devarajan3, Adeera Levin4, Sharon P. Andreoli5, Sripal Bangalore6a Bradley A. Warady7
1 Oddělení renálního lékařství M99, Karolinska University Hospital v Huddinge, Karolinska Institutet, Stockholm, Švédsko;
2Divize nefrologie, Stanford University, Stanford, Kalifornie, USA;
3Pediatrics Department, University of Cincinnati, Cincinnati, Ohio, USA;
4Department of Medicine, The University of British Columbia, Vancouver, Kanada;
5Pediatrics Department, Indiana University School of Medicine, Indiana University, Indianapolis, Indiana, USA;
6Division of Cardiology, New York University, New York, New York, USA; a
7Divize dětské nefrologie, Children's Mercy Kansas City, Kansas City, Missouri, USA
I přes nedávné pokroky v řízeníchronické onemocnění ledvin(CKD), morbidita a mortalita u těchto pacientů zůstávají vysoké. Ačkoli tlakem zprostředkované poranění je dobře známým mechanismem progrese onemocnění u CKD, objevující se údaje naznačují, že klíčovou roli v etiologii, progresi a patofyziologii hraje intermediární fenotyp zahrnující chronický zánět, oxidační stres, hypoxii, senescenci a mitochondriální dysfunkci. ČKD. Chronický zánět u CKD podporuje celá řada faktorů, včetně oxidačního stresu a přijetí prozánětlivého fenotypu rezidentními ledvinovými buňkami. Regulace prozánětlivých a protizánětlivých faktorů prostřednictvím NF-κB– a jaderného faktoru, erytroidního 2 jako 2 (Nrf2)-zprostředkovaná genová transkripce, respektive, hraje kritickou roli v reakci glomerulárních a tubulárních buněk na poškození ledvin. Chronický zánět přispívá k poklesu glomerulární filtrace (GFR) u CKD. Kdežto role chronického zánětu u diabetikanemoc ledvin(DKD) byla dobře objasněna, neexistují žádné podstatné důkazy naznačující, že nevyřešené zánětlivé procesy vedou k fibróze a eventuálnímu konečnému stádiunemoc ledvin(ESKD) u několika dalších onemocnění, jako je Alportův syndrom, autosomálně dominantní polycystickánemoc ledvin(ADPKD), IgA nefropatie (IgAN) a fokální segmentální glomeruloskleróza (FSGS). V tomto přehledu se snažíme objasnit mechanismy chronického zánětu v patofyziologii a progresi onemocnění napříč spektremonemocnění ledvin, se zaměřením naNrf2.
KLÍČOVÁ SLOVA:Chronický zánět; chronické onemocnění ledvin; mitochondriální dysfunkce;Nrf2; oxidační stres; rezidentní ledvinové buňky
Léčba chronické onemocnění ledvin: extrakt z cistanche
Poškození zprostředkované tlakem je dobře známý mechanismus strukturálního poškození u CKD.1, 2, 3 Terapie snižující intraglomerulární tlak (inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin nebo blokátory receptoru angiotenzinu) se často používají k léčbě CKD a mají konzistentní účinky o patogenních mechanismech souvisejících s krevním tlakem a proteinurií. Nicméně účinky inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu a blokátorů angiotenzinových receptorů na klinicky významné výsledky, včetně zpomalení progresivní ztráty funkce ledvin a snížení výskytu ESKD, jsou mírnější.4, 5, 6, 7, 8, 9 Ke zmírnění, zastavení nebo zvrácení progrese CKD se nefrologové budou muset zaměřit na jiné patogenetické mechanismy než na změněnou glomerulární hemodynamiku.10,11
Role Nrf2 pro chronický zánět v progresi chronického onemocnění ledvin
Chronický zánět a mitochondriální dysfunkce jsou stále častěji uznávány jako přispívající k fibróze ledvin a ESKD.12,13 Bez ohledu na etiologii CKD je chronický zánět pravděpodobně přítomen jako příčina i důsledek glomerulární a tubulointersticiální patologie.12,14,15, 16, 17 U mnoha forem CKD je proteinurie dobře známým prediktorem progrese onemocnění18 a pacienti s asymptomatickou proteinurií vykazují zánět nízkého stupně spojený s endoteliální dysfunkcí.19 Zatímco proteinurie přispívá k patologii CKD indukcí nepříznivých změn v glomerulární funkci jako je nedostatečná selektivita glomerulární bariéry, glomerulární hypertrofie20 a přímé poškození epiteliálních buněk tubulů, a to také podporou chronického zánětu.21,22
Výsledky komplexní analýzy mapových cest genových sad spojených s odhadovanou GFR u 157 evropských pacientů s 9 různými typy CKD ukázaly, že zánět a metabolismus byly 2 hlavními cestami v patologii vedoucí k progresi CKD (obrázek 1).23 Ustálený stav Profily exprese mRNA napříč různými etiologiemi CKD odhalily up-regulaci prozánětlivých genů, včetně izoforem lidského leukocytárního antigenu, Toll-like receptorů 1 a 3 a NF-κB1.23 Tato analýza odhalila interakce genů a proteinů a definovala známé a nové mechanismy, které způsobují biologické poškození napříč několikaonemocnění ledvinvčetně onemocnění tenké bazální membrány, FSGS, membranózní nefropatie, onemocnění s minimálními změnami, diabetické nefropatie, hypertenzní nefropatie, IgAN a lupusové nefritidy. v tomto přehledu sloužil jako centrum mezi 2 shluky zánětlivých a metabolických drah aktivovaných napříč různými etiologiemi CKD, což naznačuje společný mechanismus zánětu a regulace metabolismu.23 Cílem tohoto komplexního přehledu je diskutovat o úloze zánětu aNrf2v progresi CKD různé etiologie.
Obrázek 1. Zánět a metabolismus při progresi CKD.23 Zánět a metabolismus jsou 2 hlavní cesty vedoucí k progresi CKD, přičemžNrf2sloužící jako rozbočovač. Reprodukováno se svolením American Society of Nephrology, z: Integrativní biologie identifikuje sdílené transkripční sítě v CKD, Martini S et al., Vol 25, Issue 11, Copyright 2014; povolení předané prostřednictvím Copyright Clearance Center, Inc. CKD,chronické onemocnění ledvin.
Chronický zánět v progresi CKD
Chronický zánět a oxidační stres
Přetrvávající zánět nízkého stupně24 a oxidační stres (tj. zvýšení reaktivních forem kyslíku [ROS])25 jsou partnery ve zločinnosti a společnými znaky uremického fenotypu, který podporuje předčasné stárnutí26 a fibrózu ledvin.27,28 Zánět a oxidační stres se účastní smyčka pozitivní zpětné vazby, ve které každá zesiluje druhou.29 Oxidační stres vyvolává zánět aktivací NF-κB s následnou produkcí cytokinů (např. interleukin [IL]-1 , IL-1, nádorová nekróza faktor [TNF], IL-6)30, 31, 32 spojený s progresivním poklesem odhadované GFR.33 Data odvozená z kohortové studie chronické renální insuficience odhalila, že cirkulující IL-6 a TNF receptor 2 jsou souvisí s incidentem CKD34 a že TNF receptor 2 je nezávisle spojen s rychlejší ztrátou funkce ledvin u CKD.35
Rezidentní buňky ledvin u chronického zánětu
K progresi CKD dochází hlavně fibrózou ledvin, což je proces, při kterém jsou aktivované myofibroblasty hlavními buňkami produkujícími kolagen.36, 37, 38 Kolagen, převážně fibrilární kolageny I a III, je hlavním přispěvatelem k buněčné ztrátě vyvolané fibrózou u CKD.39 Mezi řadou přístupů, které redukují experimentální fibrózu, jako je cílení na transkripční faktory, signální a vývojové dráhy a epigenetické modulátory, jako jsou mikroRNA, se v poslední době věnuje pozornost protizánětlivým přístupům.11 Jak již bylo uvedeno dříve, chronický zánět je úzce spojen s jak iniciace, tak i progrese CKD.40, 41, 42, 43 Na rozdíl od akutního zánětu, který je přirozenou imunitní odpovědí na poškození ledvin44,45, která hraje roli při opravě ledvinové tkáně po vystavení škodlivým podnětům, je chronický zánět maladaptivní reakcí která je výsledkem trvalé stimulace prozánětlivých signálních drah.2,3,17,44,46,47
Ačkoli akutní zánět je poznamenán infiltrací bílých krvinek,48 chronický zánět je charakterizován aktivací rezidentních ledvinových buněk, které vykazují prozánětlivý fenotyp.49, 50, 51, 52, 53 Aktivace rezidentních ledvinových buněk, včetně mezangiálních buněk, endoteliálních buněk tubulárních epiteliálních buněk a podocytů vede k produkci prozánětlivých chemokinů odpovědných za udržování cyklu chronického zánětu, který nakonec vede k fibróze ledvin a ztrátě funkce ledvin (obrázek 2).50,53,54
Obrázek 2. Aktivace rezidentních ledvinových buněk přispívá k chronickému zánětu u CKD.53 Rezidentní ledvinové buňky proliferují a produkují prozánětlivé chemokiny odpovědné za udržování cyklu chronického zánětu vedoucího k fibróze ledvin. Upraveno se svolením Springer Nature. Nat Rev Immunol. Imunitní systém anemoc ledvin: základní pojmy a klinické implikace. Kurts C a kol. Copyright 2013. IFN-ɑ, interferon alfa; IL-6, interleukin 6; TNF, tumor necrosis factor.
Zvýšené hladiny zánětlivých cytokinů a ukládání extracelulární matrix (ECM) způsobuje tubulointersticiální fibrózu, mezangiální expanzi a následný pokles GFR.55 Při aktivaci mezangiální buňky uvolňují chemokiny a cytokiny, které působí lokálně na mezangiální buňky, jiné rezidentní glomerulární buňky, a leukocyty. V přítomnosti chronické aktivace mesangiálních buněk způsobuje expanze ECM v intersticiálním prostoru intersticiální fibrózu, která vede ke glomeruloskleróze.50 V klasickém modelu CKD s 5/6 nefrektomií je aktivován NF-κB a je aktivován transformující růstový faktor beta (TGF- ). up-regulated.56 NF-κB je regulátor prozánětlivých genů, který řídí a produkuje stovky zánětlivých cytokinů a mediátorů.36,57,58 Aktivace TGF- způsobuje progresivní fibrózu.2 Podocyty exprimují TGF- po nástupu proteinurie,59 který následně podporuje transformaci epiteliálních a mezangiálních buněk na fibroblasty a myofibroblasty.2 TGF- také způsobuje, že podocyty produkují ECM proteiny, které se hromadí v tubulointersticiu.59 TGF- je syntetizován tubulárními epiteliálními buňkami a myofibroblasty v různých fázích procesu ledvin fibróza.60
Prozánětlivé mediátory u CKD
Glomerulární poškození je důsledkem selhání eradikace škodlivých prozánětlivých stimulů v glomerulárních buňkách nebo genetických mutací vedoucích k prozánětlivému stavu.36,44,50 Mezi faktory, které mohou přispět k prozánětlivé tubulární buněčné odpovědi, patří uvolňování cytokinů, únik albuminu a proteinů komplementu, hypoxie v důsledku endoteliální dysfunkce a přímého poškození v důsledku imunologických, infekčních, toxických, metabolických nebo ischemických inzultů.17 Navíc stárnutí tubulárních buněk a podocytů podporujících sekreční fenotyp spojený se stárnutím se zvýšenou lokální sekrecí zánětlivých proteinů spojuje ztrátu ledvin funkce k zánětu tkáně.61 Hypoxie/ischémie ledvin přispívá k progresinemoc ledvinzánětem i oxidačním stresem.62 OdNrf2nedostatek zvyšuje náchylnost k ischemicko-reperfuznímu poškození ledvin,63 up-regulaceNrf2může chránit zranitelné ledviny před opakovanými epizodami ischemie během nežádoucích klinických příhod.
Aktivace tubulárních buněk podporuje další poškození prostřednictvím získávání a aktivace intersticiálních leukocytů, sekrece profibrotických růstových faktorů (např. růstového faktoru odvozeného z krevních destiček, růstového faktoru pojivové tkáně a TGF-) a stimulace akumulace a aktivace myofibroblastů vedoucí k ukládání kolagenu v intersticiálním fibróza.17,64 Mnohočetné zánětlivé mediátory zapojené do komplexních procesů chronického zánětu, remodelace, fibrózy a ztráty funkce ledvin jsou shrnuty na obrázku 3.36 Genetické a epigenetické faktory jsou silnými determinantami zánětu u CKD.23,65 Jedna rozsáhlá analýza naznačili, že genotyp koreluje s přítomností zánětu u pacientů s CKD, jak je definováno cirkulujícími hladinami vysoce citlivého CRP, zatímco fenotypové rysy méně účinně odlišují pacienty se zánětem od pacientů bez.66
Obrázek 3. Mediátoři chronickénemoc ledvin.36 Na složitých procesech vedoucích ke ztrátě funkce ledvin se účastní různé zánětlivé mediátory. Upraveno se svolením společnosti Elsevier. Původně publikováno v Eur J Pharmacol. Vol 820. Lv W a kol. Zánět a renální fibróza: nedávný vývoj klíčových signálních molekul jako potenciálních terapeutických cílů. Strany 65 až 76. Copyright 2018, Elsevier. ECM, extracelulární matrix; EMT, epiteliálně-mezenchymální transdiferenciace; GFR, rychlost glomerulární filtrace; ROS, reaktivní formy kyslíku; TNF, tumor necrosis factor; TGF-, transformující růstový faktor beta; TWEAK, slabý induktor apoptózy podobný TNF.
Prozánětlivá role NF-KB u CKD
U CKD přispívá aktivace enzymů generujících ROS (např. nikotinamid adenindinukleotid fosfát oxidázy a xanthin oxidázy) ke zvýšenému oxidačnímu stresu v ledvinách.67 Oxidační stres spouští aktivaci NF-κB a zesiluje zánětlivou odpověď. NF-κB řídí a stimuluje produkci různých zánětlivých cytokinů a mediátorů.2,36,57,58 Cytokiny produkované z mnoha rezidentních ledvinových buněk přivádějí makrofágy do poškozené tkáně, což má za následek zvýšenou produkci prozánětlivých faktorů a progresivní glomerulosklerózu.2 ,3
Protizánětlivá role Nrf2 u CKD
Nrf2představuje kritický buněčný faktor, který se vyvinul jako ochrana před oxidačním stresem, když organismy před stovkami milionů let začaly zkoumat svět nad oceány a byly vystaveny kyslíku.68, 69, 70, 71 Člen transkripční rodiny bZIP faktory – konkrétně v podrodině CNC – Nrf2 má 7 strukturních domén (Neh1 až Neh7) s různými funkcemi. Nrf2 heterodimerizuje s sMaf proteiny K, G a F v jádře, což usnadňuje rozpoznání enhancerové sekvence známé jako prvek antioxidační odezvy, který se nachází v regulačních oblastech více než 250 genů.3,70,72, 73, 74
Role Nrf2 při regulaci zánětu
Nrf2 chrání ledvinové buňky a další tkáně tím, že upreguluje řadu genů a následně zeslabuje produkci prozánětlivých cytokinů.15 Molekuly s hladinami, které Nrf2 zvyšuje, zahrnují katalázu, superoxiddismutázu, glutathionperoxidázu, hemoxygenázu-1, redukovaný nikotinamid adenindinukleotidfosfát chinonoxidoreduktáza a glutamát-cysteinligáza.15 K udržení intracelulární koncentrace Nrf2 na nízké úrovni je nutná rovnováha mezi syntézou proteinů a proteasomální degradací.74 Cytosolový inhibitor Keap1 se váže naNrf2v cytoplazmě.67,71,75
Za normálních podmínek Keap1 míříNrf2pro degradaci systémem ubikvitin-proteazom (doplňkový obrázek S1).55,76 V podmínkách oxidačního stresu mění elektrofily a ROS konformaci Keap1 tvorbou přímých aduktů se specifickými senzorovými cysteinovými zbytky.55,76 Takové modifikace mění interakci mezi Keap1 a Nrf2, což má za následek sníženou degradaci Nrf2 v buňkách vystavených oxidativnímu stresu. Nrf2 se poté translokuje do jádra, kde aktivuje transkripci svých cílových genů.
Nrf2 také přímo potlačuje expresi prozánětlivých cílových genů NF-κB vazbou na jejich promotory a inhibicí transkripce.77 Podstatné přeslechy mezi dráhami Nrf2 a NF-κB řídí expresi více downstream cílových genů.78 Keap{{6 }}Nrf2systém hraje klíčovou roli ve fázi řešení zánětu tím, že působí proti oxidativnímu poškození a prostřednictvím inhibice prozánětlivé NF-κB signalizace.72,79,80
Důkazy ze zvířecí říše naznačují, že antioxidační obranné mechanismy založené na Nrf{0}}se vyvinuly k ochraně druhů během extrémních podmínek.68 Inhibice aktivity Nrf2 podporuje stresem vyvolaný předčasný senescentní fenotyp81 a exprese Nrf2 u myší klesá se stárnutím.82 Na základě nedávná zjištění ukazující, že down-regulace aktivity Nrf2 podporuje oxidační stres a urychluje stárnutí buněk, bylo navrženo, že léky cílenéNrf2signalizace by mohla potlačit patologické stavy spojené se stárnutím buněk.83 Vzhledem k tomu, že aktivitaNrf2je snížena u Hutchinson-Gilford progeria syndromu, vzácného syndromu předčasného stárnutí,84 a studie Nrf2 knockout myší stresovaných vesmírným cestováním ukázala zvýšenou tvorbu metabolitů spojených s věkem,85 Nrf2 může hrát ochrannou roli v procesech stárnutí. Přetrvávající zánět nízkého stupně (tj. „zánět“) a snížená exprese Nrf2 jsou význačnými rysy CKD a dalších onemocnění souvisejících s předčasným stárnutím.68 Fibróza ledvin a epiteliálně-mezenchymální přechod – proces, při kterém dochází k diferenciaci epiteliální buňky procházejí fenotypovou přeměnou, která vytváří fibroblasty a myofibroblasty produkující matrici – přispívají ke stárnutí v ledvinách86 a mohou odrážet proces předčasného stárnutí omezený na ledvinovou tkáň. uremické prostředí, progresenemoc ledvinv důsledku fibrózy a zánětu je často spojen s paralelním vývojem uremického fenotypu charakterizovaného vaskulární kalcifikací, sarkopenií, osteoporózou atd. (doplňkový obrázek S2).87
Role Nrf2 pro chronický zánět v progresi chronického onemocnění ledvin
Role Nrf2 v onemocnění ledvin
Výsledky z mnoha studií zdůrazňují kritickou roli Nrf2 vnemoc ledvin.88, 89, 90, 91 Nedávný systematický přehled 32 studií dospěl k závěru, žeNrf2exprese byla konzistentně downregulována u CKD, NQO1 a HO-1 vykazovala různé změny související se zánětem, komorbiditami a závažností poškození ledvin.92 Jiang et al.69 prokázali, že vzorky biopsie ledvin od pacientů s DKD vykazovaly vysoké hladiny glukózou indukované ROS v mezangiálních buňkách, stejně jako aktivaceNrf2a downstream geny. Imunohistochemicky bylo prokázáno, že zatímco Nrf2 byl exprimován v nízkých hladinách v normálních glomerulech, byl up-regulován v glomerulech od pacientů s DKD.69 Naproti tomu analýza 20 pacientů na hemodialýze, 20 dalších pacientů s CKD nevyžadujícím dialýzu a 11 zdravých jedinců, kteří zahrnovali hodnocení exprese Nrf2 a NF-κB pomocí polymerázové řetězové reakce v reálném čase, prokázali, že exprese genu Nrf2 byla snížena a exprese NF-κB se zvýšila v mononukleárních buňkách periferní krve od pacientů na hemodialýze ve srovnání s těmi od zdravých jedinců a pacientů s CKD nevyžadujícím dialýzu.93
Klíčovou roli prokazují také pokusy na zvířatechNrf2při kontrole uremického zánětu. Nrf2-knockout myši, kterým byl podáván streptozotocin, mají vyšší produkci ROS a výraznější oxidační poškození DNA a poškození ledvin ve srovnání s podobně léčenými zvířaty divokého typu.69 Zhoršená aktivace Nrf2 byla také spojena s fibrózou ledvin a progresí onemocnění na myším modelu fokální glomeruloskleróza.94 V souladu s tím zhoršená signalizace Nrf2 a aktivace NF-κB podporují zánět a oxidační stres v modelu myší se zbytkem ledviny.15,95
Aktivace Nrf2 také zabraňuje nebo zmírňuje fibrózu. Jednostranná ureterální obstrukce u myší vede k down-regulaci Keap1, což umožňuje rychlou akumulaci Nrf2 v jádře a indukciNrf2-závislá genová exprese, která zabraňuje tvorbě ROS. Dlouhodobější obstrukce však vede k progresivnímu snížení jaderného Nrf2 a také ke sníženým hladinám antioxidantů a zvýšenému oxidačnímu stresu, zánětu, fibróze a tubulárnímu poškození.96 Tyto studie odhalují potenciální variabilituNrf2exprese v CKD na základě progrese onemocnění, protože Nrf2 může být up-regulován v raných stádiích kvůli ROS, ale může být downregulován, když se onemocnění zhoršuje a zánět se zhoršuje.
Bylo zjištěno, že inhibitory sodno-glukózového kotransportéru 2 – nová třída renoprotektorů – podporují podstatné snížení albuminurie a snížené riziko progrese do ESKD u diabetického i nediabetického CKD typu 2.97 Jako součást renoprotektivních účinků sodíku- Zdá se, že inhibitory glukózového kotransportéru 2 jsou zprostředkovány zlepšením renální hypoxie98 doprovázené snížením zánětu99 a zlepšením antioxidační obranné exprese,100 je zajímavé, že nedávno bylo publikováno, že dapagliflozin omezuje apoptózu a aktivuje autofagii částečně aktivacíNrf2/HO-1 cesty.101
Mitochondriální dysfunkce a Nrf2 v progresi CKD
Hromadné důkazy naznačují, že mitochondriální dysfunkce podporuje rozvoj a progresi CKD bez ohledu na základní příčinu.13 Mitochondrie jsou složité organely s různými funkcemi, včetně tvorby adenosintrifosfátu oxidativní fosforylací.102
V poslední době se naše chápání rolí, které hrají mitochondrie, rozšířilo za hranice produkce adenosintrifosfátu a zahrnuje uznání jejich funkce jako organel, které regulují buněčné procesy, jako je proliferace, diferenciace a smrt.103 Mitochondrie fungují jako centrální centrum v buňce. snímání změn v buněčném prostředí a rychlé přesměrování metabolických meziproduktů tak, aby náležitě vyhovovaly požadavkům kladeným na buňku.104 Nyní je zřejmé, že metabolické přeprogramování hraje zásadní roli v zánětlivé reakci.105 Setkání s patogenem spouští v makrofázích fenotypový přepínač, který je charakterizované snížením rychlosti oxidační fosforylace a oxidace mastných kyselin a výrazným zvýšením rychlosti glykolýzy, syntézy lipidů a produkce ROS. vetřelci, jako jsou bakterie,103 jejich nadprodukce vede k oxidativní stres vedoucí k poškození tkáně a dysfunkci.30 Toto metabolické přeprogramování má být krátkodobé a omezené na místo infekce nebo poškození. Jakmile je stres eliminován, je kritické, aby se buňky vrátily do homeostázy – vyváženého stavu, kdy jsou zánětlivé procesy vypnuty, ROS jsou neutralizovány a mitochondriální metabolismus se vrací do normálního stavu oxidativní fosforylace.108 U CKD však toto „ vypínač“ selže a poškozující procesy přetrvávají, což nakonec vede k poškození tkáně a ztrátě funkce ledvin.44,73
Nrf2je známo, že snižuje hladiny ROS a potlačuje zánět; nedávné studie však zjistily, že tento transkripční faktor také reguluje buněčný a mitochondriální metabolismus.30,109, 110, 111, 112 Nrf2 řídí metabolické přeprogramování regulací metabolismu glukózy a lipidů, zvyšuje účinnou produkci adenosintrifosfátu, podporuje mitofágii a zvyšuje mitochondriální biogenezi.112,113 Potlačením zánětu, snížením hladin ROS a podporou strukturální a funkční integrity mitochondrií Nrf2 zlepšuje schopnost buňky zotavit se z buněčného stresu a obnovuje buněčnou homeostázu.109,112,113
Ledviny jsou vysoce metabolické orgány, které vyžadují velké množství adenosintrifosfátu, aby mohly normálně fungovat.102 Ledviny jsou díky své vysoké spotřebě kyslíku náchylné k poškození způsobenému ROS, které může urychlitledvinachorobaprogrese.13,114 Nadprodukce ROS a defektní mitofagie spolu s aktivací apoptotických drah, které jsou regulovány mitochondriemi, jsou vzájemně propojenými hybateli progrese CKD.13 Zdá se, že mitochondriální dysfunkce v buňkách ledvin se podílí na rizikunemoc ledvin. Vyšší počet kopií mitochondriální DNA, náhradní marker zlepšení mitochondriální funkce, byl spojen s nižším rizikem CKD, nezávisle na tradičních rizikových faktorech a zánětu.115 Naproti tomu snížená exprese mitochondriálních peptidů byla spojena se zánětem a sníženou vyjádřeníNrf2u CKD.116 Dále se předpokládá, že mitochondriální dysfunkce hraje roli ve fibróze ledvin117 a progresi onemocnění ledvin.108 Celkově vzato tato zjištění naznačují, že tyto metabolické elektrárny mohou být terapeutickým cílem ke zmírnění progrese onemocnění ledvin.nemoc ledvin.118 Nedávná studie odhalila, že analog bardoxolonmethylu, silný aktivátorNrf2poskytuje ochranu před mitochondriálním poškozením tubulů vyvolaným proteinurií jak in vitro, tak na zvířecím modelu zlepšením mitochondriální redoxní rovnováhy a mitochondriální funkce.21
Role Nrf2 pro chronický zánět v progresi chronického onemocnění ledvin
Chronické záněty napříč spektrem onemocnění ledvin
Alportův syndrom
Chronický zánět u Alportova syndromu, podobně jako u jiných stavů vedoucích k CKD, je výsledkem přetrvávající aktivace prozánětlivých signálních drah.2,3,17,44, 45, 46, 47 Bylo zjištěno, že aktivované makrofágy přispívají k progresi onemocnění u Alportova syndromu.2 U myší s knockoutem COL4A3 se rozvine proteinurie již ve věku 5,5 týdne.119 Nadměrný protein v glomerulárním filtrátu („patologická proteinurie“) aktivuje prozánětlivé a profibrotické signální dráhy v buňkách proximálního tubulárního epitelu2 a vede k expresi genů kódujících chemotaktické molekuly. Tyto molekuly podporují infiltraci imunitních buněk, což vede k tubulární atrofii a tubulointersticiální fibróze.2 TGF- se také podílí na procesech glomerulopatie a fibrózy.2,59,120,121 Protože pacienti s Alportovým syndromem zažívají ztrátu funkce ledvin i přes použití angiotensin- inhibitory konvertujícího enzymu a blokátory angiotenzinových receptorů a existuje dokumentovaná zánětlivá složka, účinkyNrf2stimulace bardoxolon-methylem jsou v současné době zkoumány v randomizované kontrolované studii (CARDINAL).122
Autosomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin
Zánět je evidentní časně v průběhu ADPKD, když mají pacienti normální nebo téměř normální funkci ledvin. Výsledky z několika studií podporují úlohu zánětu ve vývoji cyst ADPKD a progresi onemocnění. Bylo zjištěno, že tvorba cyst předchází akumulaci intersticiálních makrofágů, což naznačuje, že tyto buňky migrují do míst zánětu.123,124 Regulace růstu cyst inhibičním faktorem migrace makrofágů poskytuje další podporu zánětu jako stimulačního faktoru ve vývoji cyst a pro zapojení makrofágů do ADPKD .125 Studie na zvířatech také podporují významnou roli zánětu ve vývoji a progresi ADPKD. Například deplece makrofágů u polycystinu 1, přechodného receptorového potenciálního kanálu interagujícího (Pkd) 1-cílené PKD myši, vede k méně závažnému cystickému fenotypu a lepší funkci ledvin.126 NF-κB byl detekován v jádrech buňky výstelky cyst v myším modelu PKD127 a zvýšené hladiny prozánětlivých cytokinů, včetně IL-1, TNF a IL-2, byly hlášeny v ADPKD.128,129 Tato pozorování naznačují, že chronický zánět může nejen podporují iniciaci onemocnění a cystogenezi prostřednictvím svých buněčných efektorů, ale také hrají roli v expanzi cyst a progresi onemocnění.123,125 Nedávno bylo skutečně oznámeno, že aktivaceNrf2zlepšuje oxidační stres a cystogenezi v myším modelu ADPKD.91
IgA nefropatie
Zánět v IgAN je důsledkem tvorby imunitního komplexu IgA1 s deficitem galaktózy v glomerulárním mezangiu.130 Tvorba imunitního komplexu vzniká po mnoha sekvenčních imunopatogenních „zásahech“,131, 132, 133 včetně indukce lokálních zánětlivých reakcí, ukládání IgA v glomerulech, a aktivace – a poškození – mezangiálních buněk. Aktivované mezangiální buňky vylučují složky ECM a uvolňují četné mediátory, které přispívají k poškození ledvin, včetně prozánětlivých a profibrotických cytokinů,134 které stimulují proliferaci mezangiálních buněk a nábor zánětlivých buněk do glomerulu.132 Zánětlivé mediátory také modifikují genovou expresi v podocytech, což vede k poškození podocytů („glomerulopodocytic crosstalk“) a filtrace imunitních komplexů IgA, včetně segmentální glomerulosklerózy.132,135,136,137,138 Studie na zvířatech naznačila, že stimulaceNrf2má potenciál modulovat zánět v IgAN. U myší s indukovaným zrychleným a progresivním IgAN byla stimulaceNrf2Antrochinonol inhiboval aktivaci T buněk a zabránil aktivaci pyrinové domény rodiny NLR obsahující 3 inflammasom. Také významně zlepšil proteinurii, funkci ledvin a histopatologii u myší s akcelerovaným a progresivním IgAN s prokázaným onemocněním.139
Role Nrf2 pro chronický zánět v progresi chronického onemocnění ledvin
Diabetická CKD
Prozánětlivé signální dráhy a jejich následné produkty se objevují jako nové biomarkery v DKD a mohou být slibnými terapeutickými cíli u pacientů s tímto onemocněním.140 DKD zahrnuje aktivaci chronických zánětlivých drah, které přispívají k progresi onemocnění141 a je spojena s mnoha typy zánětlivých buněk, molekul, a dráhy, včetně makrofágů, žírných buněk a transkripce zánětlivých cytokinů zprostředkovaná NF-κB, včetně IL-1, IL-6, IL-18 a TNF.141, 142, 143 , 144, 145 Signatura cirkulujících zánětlivých proteinů obohacených členy superrodiny receptorů TNF předpověděla 10-roční riziko ESKD u diabetu,146 což naznačuje, že léky zaměřené na zánět by mohly pomoci zastavit progresi DKD. Ultrastrukturální změny v glomerulární bazální membráně jsou výsledkem přítomnosti markerů akutní fáze zánětu, jako je IL-6.147 Molekuly a dráhy indukované NF-κB mají za následek strukturální změny a funkční abnormality charakteristické pro DKD a v konečném důsledku , selhání ledvin u těchto pacientů.141 Role proNrf2v DKD byla nalezena ve studii na diabetických potkanech, která odhalila, že zhoršená funkce ledvin korelovala s oxidačním stresem a sníženou translokacíNrf2do jádra.148 výsledky studie na myších s knockoutem Nrf2-ošetřené streptozotocinem odhalily sníženou ochranu proti zánětu, zhoršené funkci ledvin, fibróze a oxidativnímu poškození.149
Fokální segmentová glomeruloskleróza
Ačkoli poškození a ztráta podocytů mohou být primárními hnacími silami FSGS,150 se také předpokládá, že zánět hraje klíčovou roli v progresi onemocnění.151,152 Zapojení zánětu do etiologie FSGS bylo naznačeno zjištěním vyššího intersticiálního shluku diferenciace {{ 3}}pozitivní T buňky a makrofágy v biopsiích ledvin od pacientů s FSGS.153 Oxidační stres také přispívá k patogenezi FSGS.154 Poškození podocytů vede k dalšímu poškození zprostředkovanému uvolňováním cytokinů (např. TGF-), což má za následek nábor monocytů, makrofágů a T buněk a zvýšená exprese a sekrece dalších cytokinů (např. IL-1 a TNF) a chemokinů.152 Výchozí funkce ledvin u pacientů s FSGS nepřímo koreluje s rozsahem globální sklerózy a tubulointersticiální fibróza, včetně vylučování IL-12 močí, interferonu-, IL-4, IL-5 a IL-13.155 Infiltrace zánětlivých buněk u FSGS vede k hromadění mesangiální ECM, která může způsobit kolaps glomerulů („kolapsující varianta“).152 Poškození tubulárních epiteliálních buněk vede k transformaci na mezenchymální buňky, což má za následek ukládání kolagenové matrice a tubulointersticiální fibrózu.152,156 Toto prozánětlivé a profibrotické prostředí se podílelo na progresi FSGS a může způsobit glomerulární zjizvení a eventuální ESKD.157 Role proNrf2v progresi FSGS byla nalezena na modelu Imai potkanů, u kterých narušená signalizace Nrf2 ve spojení s aktivací NF-κB podporovala zánět a oxidační stres, přičemž oba tyto faktory byly spojeny s progresivní glomerulosklerózou.158
Závěr
Přibývající důkazy naznačují významnou roli zánětu a metabolických drah v progresi CKD mnoha etiologií.23 Analýza přeslechových cest genových sad spojených s odhadovanou GFR odhaluje, že většina signálních drah CKD se agreguje buď v seskupení souvisejícím se zánětem nebo metabolismem. .23 Vzorce exprese mRNA v ustáleném stavu napříč spektrem CKD jsou v souladu s up-regulací zánětlivých genů.23Nrf2dráha slouží jako hub spojující metabolické a zánětlivé dráhy u CKD.23 Potlačená exprese tohoto cytoprotektivního faktoru je spojena s několika patogenními mechanismy, o nichž je známo, že podporují fibrózu a progresionemocnění ledvinjako je senescence, zánět, mitochondriální dysfunkce a tkáňová hypoxie; proto,Nrf2aktivace je atraktivním cílem pro zastavení progrese CKD.12,13,61,62 Rozšíření účinku Nrf2 a jeho downstream mediátorů u CKD má potenciál zmírnit, zastavit nebo dokonce zvrátit pokles funkce ledvin.
Role Nrf2 pro chronický zánět v progresi chronického onemocnění ledvin
Zveřejnění
PS: Vědecké poradní sbory společností Reata Pharmaceuticals, Inc., AstraZeneca, Vifor Pharma a Baxter Healthcare. GMC: představenstvo společnosti Satellite Healthcare, Inc.; konzultant/poradce pro Akebia Therapeutics, Amgen, Ardelyx, Inc., AstraZeneca, Baxter Healthcare, CloudCath, Cricket Health, DiaMedica Therapeutics, Inc., Direct Corp, DxNow, Inc., Gilead Sciences, Inc., Miromatrix Medical, Inc., Outset Medical, Reata Pharmaceuticals, Inc., Sanifit a Vertex Pharmaceuticals Inc. PD: lékařský poradní výbor společnosti Reata Pharmaceuticals, Inc.; kancelář reproduktorů pro BioPorto Inc.; klíčový názorový vůdce pro Alnylam Pharmaceuticals a Dicerna Pharmaceuticals; spoluvynálezce předložených patentů pro použití NGAL jako biomarkeru poškození ledvin; licenční smlouvy s Abbott Diagnostics a BioPorto Inc. na vývoj NGAL jako biomarkeru poškození ledvin. AL: poradní výbor pro Reata Pharmaceuticals, Inc.; granty od Otsuka America Pharmaceutical, Inc., AstraZeneca a Boehringer Ingelheim International GmbH. SPA: konzultant poradce společnosti Alexion Pharmaceuticals a Reata Pharmaceuticals, Inc. SB: poradní výbor společnosti Reata Pharmaceuticals, Inc. BAW: poradní výbor společnosti Reata Pharmaceuticals, Inc.; lékařský poradní výbor nadace Alport Syndrome Foundation; konzultant pro Bayer AG, Akebia Therapeutics, Relypsa, Inc., Amgen, FibroGen, Inc., a UpToDate, Inc.; podpora výzkumu od National Institutes of Health a Baxter Healthcare.
Poděkování
Tato práce získala podporu od společnosti Reata Pharmaceuticals, Inc.
Autorské příspěvky
PS, GMC a BAW vypracovaly rukopis. PD, AL, SPA a SP poskytly redakční postřehy.
Doplňkový materiál
Doplňkový soubor (PDF).
Obrázek S1. Molekulární mechanismus Keapu1-Nrf2systém během reakce na oxidační stres76 Za normálních podmínek je Nrf2 po zachycení homodimery Keap1 degradován a inaktivován. V podmínkách oxidačního stresu je interakce mezi Keap1 a Nrf2 inaktivována, což vede ke sníženíNrf2degradace. Nukleární translokace stabilizovaného Nrf2 umožňuje transkripční aktivaci cílových genů Nrf2. Cys, cysteinové zbytky; Keap1, kelch-like ECH-asociovaný protein-1; Nrf2, jaderný faktor, erytroidní 2 jako 2; Ub, degradace závislá na ubikvitinu-proteazomu. Reprodukováno se svolením Nezu M et al. Zacílení na systém KEAP1-NRF2, abyste tomu zabránilinemoc ledvinpostup. Am J Nephrol. 2017;45(6):473-483. Copyright © 2017 Karger Publishers, Basilej, Švýcarsko.
Obrázek S2. Progresenemoc ledvinjako součást procesů předčasného stárnutí u CKD.87 Toxické uremické prostředí podporuje zánět a potlačuje expresiNrf2, fenomén spojený s oxidačním stresem, mitochondriální dysfunkcí, tkáňovou hypoxií a stárnutím. Důkazy naznačují, že tyto rysy jsou hlavními hnacími silami předčasně stárnoucího fenotypu u CKD, včetně časného vaskulárního stárnutí (vaskulární kalcifikace), sarkopenie, osteoporózy, srdečního selhání, deprese a kognitivní dysfunkce. Kromě toho mohou stejné vlastnosti způsobovat předčasné stárnutí ledvin ledvinovou fibrózou a zánětem. Kromě hemodynamických a metabolických faktorů mohou progresi onemocnění ledvin řídit zánět a fibróza, což vytváří začarovaný kruh. Nefrologové mohou do tohoto scénáře zasáhnout použitím zavedených, nových a domnělých budoucích léčebných strategií, jako jsou ACEi/ARB, SGLT2i, agonisté Nrf2 a inhibitory MR. inhibitor angiotenzin-konvertujícího enzymu/blokátor receptoru angiotenzinu (ACEi/ARB); CKD, chronicnemoc ledvin; MR, mineralokortikoidní receptor;Nrf2, jaderný faktor, erytroidní 2 jako 2; inhibitor sodno-glukózového transportního proteinu 2 (SGLT2i).
Reference
1. Helal I, Fick-Brosnahan GM, Reed-Gitomer B, Schrier RW. Glomerulární hyperfifiltrace: definice, mechanismy a klinické důsledky. Nat Rev Nephrol. 2012;8:293–300.
2. Noone D, Licht C. Aktualizace o patomechanismech a budoucích terapiích Alportova syndromu. Pediatr Nephrol. 2013;28:1025–1036.
3. Savige J. Alportův syndrom: jeho účinky na bariéru glomerulární fifiltrace a důsledky pro budoucí léčbu. J Physiol. 2014;592:4013–4023.
4. Wright JT Jr., Bakris G, Greene T, a kol. Vliv třídy léků snižujících krevní tlak a antihypertenziv na progresi hypertenzenemoc ledvin: výsledky ze studie AASK. JAMA. 2002;288:2421–2431.
5. SPRINT Research Group, Wright JT Jr., Williamson JD, et al. Randomizovaná studie intenzivní versus standardní kontroly krevního tlaku. N Engl J Med. 2015;373:2103–2116.
6. Hebert LA, Kusek JW, Greene T, et al. Účinky kontroly krevního tlaku na progresivní onemocnění ledvin u černochů a bílých. Úprava stravy ve studijní skupině onemocnění ledvin. Hypertenze. 1997;30:428–435.
7. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Účinky losartanu na renální a kardiovaskulární výsledky u pacientů s diabetem 2. typu a nefropatií. N Engl J Med. 2001;345:861–869.
8. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR a kol. Renoprotektivní účinek antagonisty angiotenzinového receptoru irbesartanu u pacientů s nefropatií způsobenou diabetem 2. typu. N Engl J Med. 2001;345:851–860.
9. Zheng CM, Wang JY, Chen TT a kol. Inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu nebo blokátor receptoru angiotensinu v monoterapii zpomalují zhoršování renálních funkcí u Tchajwancůchronické onemocnění ledvinpočet obyvatel. Sci Rep. 2019;9:2694.
10. Johnson RJ, Rodriguez-Iturbe B. Přehodnocení progrese CKD jako procesu přerušované rovnováhy. Nat Rev Nephrol. 2018;14:411–412.
11. Ruiz-Ortega M, Rayego-Mateos S, Lamas S, et al. Zaměření na progresichronické onemocnění ledvin. Nat Rev Nephrol. 2020;16:269–288.
12. Akchurin OM, Kaskel F. Aktualizace zánětu u chronického onemocnění ledvin. Blood Purif. 2015;39:84–92.
13. Wei PZ, Szeto CC. Mitochondriální dysfunkce u diabetikůnemoc ledvin. Clin Chim Acta. 2019;496:108–116. 14. Imig JD, Ryan MJ. Imunitní a zánětlivá role u onemocnění ledvin. Compr Physiol. 2013;3:957–976.
15. Kim HJ, Vaziri ND. Příspěvek postiženýchNrf2-Keap1 cesta k oxidačnímu stresu a zánětu u chronického selhání ledvin. Am J Physiol Ren Physiol. 2010;298:F662–F671.
16. Impellizzeri D, Esposito E, Attley J, Cuzzocrea S. Cílení na zánět: nové terapeutické přístupy vchronické onemocnění ledvin(CKD). Pharmacol Res. 2014;81:91–102.
17. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. Zánětlivé procesy u renální fibrózy. Nat Rev Nephrol. 2014;10:493–503.
18. Ying T, Clayton P, Naresh C, Chadban S. Prediktivní hodnota spotu versus 24-hodinová měření proteinurie pro smrt, konečné stádiumnemoc ledvinnebo progresi chronického onemocnění ledvin. BMC Nephrol. 2018;19:55.
19. Paisley KE, Beaman M, Tooke JE a kol. Endoteliální dysfunkce a zánět u asymptomatické proteinurie. Kidney Int. 2003;63:624–633.
20. Cravedi P, Remuzzi G. Patofyziologie proteinurie a její hodnota jako výsledné měřítko vchronické onemocnění ledvin. Br J Clin Pharmacol. 2013;76:516–523.
21. Nagasu H, Sogawa Y, Kidokoro K, et al. Bardoxolon methyl analog zmírňuje proteinurií indukované tubulární poškození modulací mitochondriální funkce. FASEB J. 2019;33: 12253–12263.
22. Gorriz JL, Martinez-Castelao A. Proteinurie: detekce a role v přirozené progresi onemocnění ledvin. Transplant Rev (Orlando). 2012;26:3–13.
23. Martini S, Nair V, Keller BJ a kol. Integrativní biologie identifikuje sdílené transkripční sítě v CKD. J Am Soc Nephrol. 2014;25:2559–2572.
24. Cobo G, Lindholm B, Stenvinkel P. Chronický zánět v konečném stadiu onemocnění ledvin a dialýza. Transplantace nefrolového číselníku. 2018;33(suppl 3):iii35–iii40.
25. Himmelfarb J, Stenvinkel P, Ikizler TA, Hakim RM. Slon v uremii: oxidační stres jako sjednocující koncept kardiovaskulárních onemocnění u uremie. Kidney Int. 2002;62: 1524–1538.
26. Kooman JP, Dekker MJ, Usvyat LA, et al. Pokročilé záněty a předčasné stárnutíchronické onemocnění ledvin. Am J Physiol Ren Physiol. 2017;313:F938–F950.
27. Nlandu Khodo S, Dizin E, Sossauer G, et al. NADPH-oxidáza 4 chrání před fibrózou ledvin během chronického poškození ledvin. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1967–1976.
28. Therrien FJ, Agharazii M, Lebel M, Larivière R. Neutralizace tumor nekrotizujícího faktoru-alfa snižuje renální fifibrózu a hypertenzi u potkanů se selháním ledvin. Am J Nephrol. 2012;36:151–161.
29. Zhang K. Integrace ER stresu, oxidačního stresu a zánětlivé reakce ve zdraví a nemoci. Int J Clin Exp Med. 2010;3:33–40.
30. Ruiz S, Pergola PE, Zager RA, Vaziri ND. Cílení na transkripční faktorNrf2ke zmírnění oxidačního stresu a zánětuchronické onemocnění ledvin. Kidney Int. 2013;83: 1029–1041.
31. Grande MT, Pérez-Barriocanal F, López-Novoa JM. Role zánětu při tubulo-intersticiálním poškození spojeném s obstrukční nefropatií. J Inflflamm (Londýn). 2010;7:19.
32. Queisser N, Schupp N. Aldosteron, oxidační stres a aktivace NF-kB u kardiovaskulárních a renálních onemocnění souvisejících s hypertenzí. Free Radic Biol Med. 2012;53:314–327.
33. Amdur RL, Feldman HI, Gupta J, et al. Zánět a progrese CKD: studie CRIC. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:1546–1556.
34. Shankar A, Sun L, Klein BE, et al. Markery zánětu předpovídají dlouhodobé riziko rozvojechronické onemocnění ledvin: populační kohortová studie. Kidney Int. 2011;80: 1231–1238.
35. Tonelli M, Sacks F, Pfeffer M, et al. Biomarkery zánětu a progrese chronického onemocnění ledvin. Kidney Int. 2005;68:237–245.
36. Lv W, Booz GW, Wang Y a kol. Zánět a renální fibróza: nedávný vývoj klíčových signálních molekul jako potenciálních terapeutických cílů. Eur J Pharmacol. 2018;820:65–76.
37. Khwaja A, El Kossi M, Floege J, El Nahas M. Vedení ČKD: pohled do budoucnosti. Kidney Int. 2007;72: 1316–1323.
38. Liu Y. Renální fibróza: nové pohledy na patogenezi a terapeutika. Kidney Int. 2006;69:213–217.
39. Eddy AA. Přehled buněčné a molekulární podstaty fibrózy ledvin. Kidney Int Suppl (2011). 2014;4:2–8.
40. Nangaku M. Chronická hypoxie a tubulointersticiální poranění: konečná společná cesta k terminálnímu selhání ledvin. J Am Soc Nephrol. 2006;17:17–25.
41. Mimura I, Nangaku M. Dusivá ledvina: tubulointersticiální hypoxie v konečném stadiu renálního onemocnění. Nat Rev Nephrol. 2010;6:667–678.
42. Yamaguchi J, Tanaka T, Nangaku M. Nedávné pokroky v chápáníchronické onemocnění ledvin. F1000Res. 2015;4. Fakulta F1000 Rev-1212.
43. Oberg BP, McMenamin E, Lucas FL a kol. Zvýšená prevalence oxidačního stresu a zánětu u pacientů se středně těžkým až těžkým chronickým onemocněním ledvin. Kidney Int. 2004;65:1009–1016.
44. Tecklenborg J, Clayton D, Siebert S, Coley SM. Role imunitního systému vnemoc ledvin. Clin Exp Immunol. 2018;192:142–150.
45. Mullins LJ, Conway BR, Menzies RI a kol. Patofyziologie a léčba onemocnění ledvin: příspěvky od potkanů. Dis Model Mech. 2016;9:1419–1433.
46. Schlondorff DO. Přehled faktorů přispívajících k patofyziologii progresivního onemocnění ledvin. Kidney Int. 2008;74:860–866.
47. Falke LL, Gholizadeh S, Goldschmeding R, et al. Různý původ myofifibroblastů – důsledky pro fibrózu ledvin. Nat Rev Nephrol. 2015;11:233–244.
48. Lee SA, Noel S, Sadasivam M, et al. Role imunitních buněk při akutním poškození a opravě ledvin. Nephron. 2017;137:282–286.
49. Kwok SK, Tsokos GC. Nové poznatky o úloze renálních rezidentních buněk v patogenezi lupusové nefritidy. Korejský J Intern Med. 2018;33:284–289.
50. Kitching AR, Hutton HL. Hráči: buňky zapojené do glomerulárního onemocnění. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11: 1664–1674.
51. Jourde-Chiche N, Fakhouri F, Dou L, et al. Struktura a funkce endotelu při zdraví a onemocnění ledvin. Nat Rev Nephrol. 2019;15:87–108.
52. Gómez-Guerrero C, Hernández-Vargas P, López-Franco O, et al. Mesangiální buňky a glomerulární zánět: od patogeneze k novým terapeutickým přístupům. Curr Drug Targets Inflflamm Allergy. 2005;4:341–351.
53. Kurts C, Panzer U, Anders HJ, Rees AJ. Imunitní systém anemoc ledvin: základní pojmy a klinické implikace. Nat Rev Immunol. 2013;13:738–753.
54. Warady BA, Agarwal R, Bangalore S, et al. Klasifikace a léčba Alportova syndromu. Kidney Med. 2020;2:639–649.
55. Yamawaki K, Kanda H, Shimazaki R.Nrf2aktivátor pro léčbu onemocnění ledvin. Toxicol Appl Pharmacol. 2018;360:30–37.
56. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND a kol. Syntetický triterpenoid RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) obnovuje aktivitu Nrf2 a zmírňuje oxidační stres, záněty a fibrózu u potkanů schronické onemocnění ledvin. Xenobiotica. 2014;44:570–578.
57. Li Q, Verma IM. Regulace NF-kappaB v imunitním systému. Nat Rev Immunol. 2002;2:725–734.
58. Liu T, Zhang L, Joo D, Sun SC. NF-kB signalizace při zánětu. Signal Transduct Target Ther. 2017;2:17023.
59. Sayers R, Kalluri R, Rodgers KD, et al. Role transformačního růstového faktoru-beta1 v progresi Alportova renálního onemocnění. Kidney Int. 1999;56:1662–1673.
60. Lee SB, Kalluri R. Mechanistická souvislost mezi zánětem a fibrózou. Kidney Int Suppl. 2010;(119): S22–S26.
61. Wiley CD. Role senescentních renálních buněk v patofyziologii diabetikůnemoc ledvin. Curr Diab Rep. 2020;20:33.
62. Dobře LG, Norman JT. Chronická hypoxie jako mechanismus progresechronická onemocnění ledvin: od hypotézy k novým terapeutikám. Kidney Int. 2008;74:867–872.
63. Liu M, Reddy NM, Higbee EM a kol. TheNrf2triterpenoidní aktivátor, CDDO-imidazolid, chrání ledviny před ischemicko-reperfuzním poškozením u myší. Kidney Int. 2014;85: 134–141.
64. Schnaper HW, Hayashida T, Poncelet AC. It's a Smad world: regulace signalizace TGF-beta v ledvinách. J Am Soc Nephrol. 2002;13:1126–1128.
65. Witasp A, Ekström TJ, Lindholm B a kol. Nové poznatky z genetických a epigenetických studií v pochopení komplexního uremického fenotypu. Transplantace nefrolového číselníku. 2014;29: 964–971.
66. Luttropp K, Debowska M, Lukaszuk T, et al. Genotypové a fenotypové prediktory zánětu u pacientů schronické onemocnění ledvin.Transplantace nefrolového číselníku. 2016;31: 2033–2040.
67. Choi BH, Kang KS, Kwak MK. Vliv redox modulačních aktivátorů NRF2 nachronické onemocnění ledvin. Molekuly. 2014;19:12727–12759.
68. Stenvinkel P, Meyer CJ, Block GA a kol. Pochopení role cytoprotektivního transkripčního faktoru jaderného faktoru erytroidního 2 souvisejícího faktoru 2 – poučení z evoluce, živočišné říše a vzácných progeroidních syndromů. Transplantace nefrolového číselníku. 2020;35:2036–2045.
69. Jiang T, Huang Z, Lin Y a kol. Ochranná roleNrf2u streptozotocinem indukované diabetické nefropatie. Diabetes. 2010;59:850–860.
70. Cuadrado A, Manda G, Hassan A, et al. Transkripční faktor NRF2 jako terapeutický cíl pro chronická onemocnění: přístup systémové medicíny. Pharmacol Rev. 2018;70:348–383.
71. Ebert T, Pawelzik S, Witasp A, et al. Zánět a předčasné stárnutí vchronické onemocnění ledvin. Toxiny (Basilej). 2020;12:227.
72. Ma Q. Role ofNrf2při oxidativním stresu a toxicitě. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2013;53:401–426.
73. Nezu M, Suzuki N. Role Nrf2 při ochraně ledvin před oxidačním poškozením. Int J Mol Sci. 2020;21:2951.
74. Guerrero-Hue M, Rayego-Mateos S, Vazquez-Carballo C, et al. Ochranná roleNrf2při onemocnění ledvin. Antioxidanty (Basilej). 2020;10:39.
75. Pedruzzi LM, Stockler-Pinto MB, Leite M Jr, Mafra D. Nrf2- systém keap1 versus NF-kB: dobro a zlo vchronické onemocnění ledvin? Biochimie. 2012;94:2461–2466.
76. Nezu M, Suzuki N, Yamamoto M. Cílení na systém KEAP1-NRF2, aby se zabránilonemoc ledvinpostup. Am J Nephrol. 2017;45:473–483.
77. Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, et al.Nrf2potlačuje zánětlivou odpověď makrofágů blokováním prozánětlivé transkripce cytokinů. Nat Commun. 2016;7:11624.
78. Ahmed SM, Luo L, Namani A, et al. Signální dráha Nrf2: klíčové role při zánětu. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2017;1863:585–597.
79. Kong X, Thimmulappa R, Craciun F a kol. VylepšováníNrf2dráha narušením Keap1 v myeloidních leukocytech chrání před sepsí. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184: 928–938.
80. Li W, Khor TO, Xu C, a kol. Aktivace Nrf2-antioxidační signalizace zmírňuje NFkappaB-zánětlivou odpověď a vyvolává apoptózu. Biochem Pharmacol. 2008;76:1485–1489.
81. Volonte D, Liu Z, Musille PM a kol. Inhibice jaderného faktoru erytroidního 2 souvisejícího faktoru (Nrf2) kaveolinem-1 podporuje stresem vyvolané předčasné stárnutí. Mol Biol Cell. 2013;24:1852–1862.
82. Duan W, Zhang R, Guo Y a kol.Nrf2aktivita se ztrácí v míše a jejích astrocytech starých myší. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2009;45:388–397.
83. Luo X, Zhou J, Wang Z a kol. Inhibiční role Nrf2 v regulaci stárnutí myokardu a dysfunkce po infarktu myokardu. Life Sci. 2020;259:118199.
84. Kubben N, Zhang W, Wang L a kol. Represe antioxidantuNRF2cesta k předčasnému stárnutí. Buňka. 2016;165: 1361–1374.
85. Suzuki T, Uruno A, Yumoto A, et al. Nrf2 přispívá k nárůstu hmotnosti myší během cestování vesmírem. Commun Biol. 2020; 3:496.
86. Dong D, Cai GY, Ning YC a kol. Zmírnění senescence a epiteliálně-mezenchymálního přechodu u stárnoucí ledviny krátkodobou kalorickou restrikcí a mimetiky kalorické restrikce prostřednictvím modulace AMPK/mTOR signalizace. Oncotarget. 2017;8:16109–16121.
87. Kooman JP, Kotanko P, Schols AM, et al.Chronické onemocnění ledvina předčasné stárnutí. Nat Rev Nephrol. 2014;10: 732–742.
88. Al-Sawaf O, Clarner T, Fragoulis A, et al.Nrf2ve zdraví a nemoci: současné a budoucí klinické důsledky. Clin Sci (Londýn). 2015;129:989–999.
89. Lu MC, Zhao J, Liu YT a kol. CPUY192018, silný inhibitor Keap1-Nrf2interakce protein-protein, zmírňuje zánět ledvin u myší omezením oxidačního stresu a aktivací NF-kB. Redox Biol. 2019;26:101266.
90. Feng YL, Chen H, Chen DQ a kol. Aktivované dráhy NF-kB/Nrf2 a Wnt/b-catenin jsou spojeny s metabolismem lipidů u pacientů s CKD s mikroalbuminurií a makroalbuminurií. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865:2317–2332.
91. Lu Y, Sun Y, Liu Z a kol. AktivaceNRF2zlepšuje oxidační stres a cystogenezi u autozomálně dominantních polycystickýchnemoc ledvin. Sci Transl Med. 2020;12:eaba3613.
92. Juul-Nielsen C, Shen J, Stenvinkel P, Scholze A. Systematický přehled systému nukleárního faktoru erytroidního 2-faktoru 2 (NRF2) souvisejícího s lidským chronickým onemocněním ledvin: změny, intervence a vztah k morbiditě [ EPUB před tiskem]. Transplantace nefrolového číselníku. https://doi.org/10.1093/ndt/gfab031. Zpřístupněno 8. června 2021.
93. Leal VO, Saldanha JF, Stockler-Pinto MB, et al.NRF2a exprese mRNA NF-kB vchronické onemocnění ledvin: zaměření na nedialyzované pacienty. Int Urol Nephrol. 2015;47:1985–1991.
94. Tsai PY, Ka SM, Chao TK, et al. Antrochinonol snižuje oxidační stres posílenímNrf2signální dráhu a inhibuje zánět a sklerózu u myší s fokální segmentální glomerulosklerózou. Free Radic Biol Med. 2011;50: 1503–1516.
95. Aminzadeh MA, Reisman SA, Vaziri ND a kol. Syntetický triterpenoid RTA dh404 (CDDO-dhTFEA) obnovuje endoteliální funkci narušenou sníženou aktivitou Nrf2 u chronického onemocnění ledvin. Redox Biol. 2013;1:527–531.
96. Rinaldi Tosi ME, Bocanegra V, Manocha W, et al. Cesta buněčné obrany Nrf2- Keap1 a odpověď proteinu 70 tepelného šoku (Hsp70). Role v ochraně před oxidačním stresem u časné neonatální unilaterální ureterální obstrukce (UUO). Chaperones buněčného stresu. 2011;16:57–68.
97. Palmer SC, Tendal B, Mustafa RA a kol. Inhibitory sodno-glukózového kotransportérového proteinu-2 (SGLT{3}}) a agonisté receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) pro diabetes 2. typu: systematický přehled a síť meta- analýza randomizovaných kontrolovaných studií. BMJ. 2021;372:m4573.
98. Hesp AC, Schaub JA, Prasad PV, et al. Role renální hypoxie v patogenezi diabetikůnemoc ledvin: slibný cíl pro novější renoprotektivní látky včetně inhibitorů SGLT2? Kidney Int. 2020;98:579–589.
99. Elkazzaz SK, Khodeer DM, El Fayoumi HM, Moustafa YM. Úloha inhibitorů kotransportéru sodíkové glukózy typu 2 dapagliflozin na diabetickou nefropatii u potkanů; zánět, angiogeneze a apoptóza [e-pub před tiskem]. Life Sci. HTTPS:// doi.org/10.1016/j.lfs.2021.119018. Zpřístupněno 8. června 2021.
100. Yaribeygi H, Atkin SL, Butler AE, Sahebkar A. Inhibitory kotransportérů sodíku a glukózy a oxidační stres: aktualizace. J Cell Physiol. 2019;234:3231–3237.
101. Arab HH, Al-Shorbagy MY, Saad MA. Aktivace autofagie a suprese apoptózy dapagliflflozinem zmírňuje experimentální zánětlivé onemocnění střev u potkanů: cílení na dráhy AMPK/mTOR, HMGB1/RAGE a Nrf2/HO-1. Chem Biol Interact. 2021;335:109368.
102. Forbes JM, Thorburn DR. Mitochondriální dysfunkce u diabetikůnemoc ledvin. Nat Rev Nephrol. 2018;14:291–312.
103. Weinberg SE, Sena LA, Chandel NS. Mitochondrie v regulaci vrozené a adaptivní imunity. Imunita. 2015;42:406–417.
104. Breda CNS, Davanzo GG, Basso PJ a kol. Mitochondrie jako centrální centrum imunitního systému. Redox Biol. 2019;26: 101255.
105. Oba B, Cassel SL. Mitochondrie ve vrozené imunitní signalizaci. Transl Res. 2018;202:52–68.
106. Jung J, Zeng H, Horng T. Metabolismus jako řídící síla pro imunitu. Nat Cell Biol. 2019;21:85–93.
107. West AP, Brodsky IE, Rahner C, et al. TLR signalizace zvyšuje baktericidní aktivitu makrofágů prostřednictvím mitochondriálních ROS. Příroda. 2011;472:476–480.
108. Galvan DL, Zelený NH, Dán FR. Charakteristické znaky mitochondriální dysfunkce vchronické onemocnění ledvin. Kidney Int. 2017;92:1051–1057.
109. Hayes JD, Dinková-Kostová AT. TheNrf2regulační síť poskytuje rozhraní mezi redoxním a intermediárním metabolismem. Trends Biochem Sci. 2014;39:199–218.
110. Yamamoto M, Kensler TW, Motohashi H. The KEAP1-NRF2systém: senzor-efektorový aparát na bázi thiolu pro udržování redoxní homeostázy. Physiol Rev. 2018;98:1169–1203.
111. Kasai S, Shimizu S, Tatara Y, et al. Regulace Nrf2 mitochondriálními reaktivními formami kyslíku ve fyziologii a patologii. Biomolekuly. 2020; 10:320.
112. Holmström KM, Baird L, Zhang Y, et al. Nrf2 ovlivňuje buněčnou bioenergetiku řízením dostupnosti substrátu pro mitochondriální dýchání. Biol Open. 2013;2:761–770.
113. Dinková-Kostová AT, Abramov AY. Vznikající roleNrf2v mitochondriální funkci. Free Radic Biol Med. 2015;88:179–188.
114. Daenen K, Andries A, Mekahli D, et al. Oxidační stres vchronické onemocnění ledvin. Pediatr Nephrol. 2019;34:975–991.
115. Tin A, Grams ME, Ashar FN, et al. Asociace mezi počtem kopií mitochondriální DNA v periferní krvi a incidentem CKD ve studii rizika aterosklerózy v komunitách. J Am Soc Nephrol. 2016;27:2467–2473.
116. Liu C, Gidlund EK, Witasp A, et al. Snížená exprese kosterních svalů peptidů odvozených z mitochondrií humanin a MOTS-C aNrf2vchronické onemocnění ledvin. Am J Physiol Ren Physiol. 2019;317:F1122–F1131.
117. Yoon YM, Go G, Yun CW a kol. Melatonin potlačuje renální kortikální fibrózu inhibicí reorganizace cytoskeletu a mitochondriální dysfunkce prostřednictvím regulace miR- 4516. Int J Mol Sci. 2020;21:5323.
118. Console L, Scalise M, Giangregorio N, et al. Souvislost mezi mitochondriální oxidací mastných kyselin a poškozením ledvin. Přední Physiol. 2020;11:794.
119. Cosgrove D, Meehan DT, Grunkemeyer JA, et al. Kolagen COL4A3 knockout: myší model pro autozomální Alportův syndrom. Genes Dev. 1996;10:2981–2992.
120. Cosgrove D. Glomerulární patologie u Alportova syndromu: molekulární perspektiva. Pediatr Nephrol. 2012;27:885–890.
121. Cosgrove D, Rodgers K, Meehan D, et al. Integrin alfa1beta1 a transformující růstový faktor-beta1 hrají odlišné role v Alportově glomerulární patogenezi a slouží jako duální cíle metabolické terapie. Am J Pathol. 2000;
157:1649–1659.
122. Chertow GM, Appel GB, Andreoli S, a kol. Návrh studie a základní charakteristiky studie CARDINAL: studie fáze 3 bardoxolon-methylu u pacientů s Alportovým syndromem. Am J Nephrol. 2021;52:180–189.
123. Li X, ed. PolycystickéNemoc ledvin. Kansas City, KS: Codon Publications; 2015.
124. Phillips JK, Hopwood D, Loxley RA a kol. Časový vztah mezi rozvojem ledvinových cyst, hypertenzí a srdeční hypertrofií v novém potkaním modelu autozomálně recesivní polycystickénemoc ledvin. Kidney Blood Press Res. 2007;30:129–144.
125. Chen L, Zhou X, Fan LX a kol. Inhibiční faktor migrace makrofágů podporuje růst cyst u polycystickýchnemoc ledvin. J Clin Invest. 2015;125:2399–2412.
126. Karihaloo A, Koraishy F, Huen SC, et al. Makrofágy podporují růst cyst u polycystických ledvin. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1809–1814.
127. Park EY, Seo MJ, Park JH. Účinky specifických genů aktivujících RAGE na polycystikunemoc ledvin. Am J Nephrol. 2010;32:169–178.
128. Gardner KD Jr., Burnside JS, Elzinga LW, Locksley RM. Cytokiny v tekutinách z polycystických ledvin. Kidney Int. 1991;39:718–724.
129. Li X, Magenheimer BS, Xia S, a kol. Nádorový nekrotický faktor alfa-zprostředkovaná dráha podporující autozomálně dominantní polycystikunemoc ledvin.Nat Med. 2008;14:863–868.
130. Wyatt RJ, Julian BA. IgA nefropatie. N Engl J Med. 2013;368:2402–2414.
131. Wu MY, Chen CS, Yiang GT, et al. Vznikající úloha patogeneze IgA nefropatie. J Clin Med. 2018;7:225.
132. Yeo SC, Cheung CK, Barratt J. Nové poznatky o patogenezi IgA nefropatie. Pediatr Nephrol. 2018;33: 763–777.
133. Rodrigues JC, Haas M, Reich HN. IgA nefropatie. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:677–686.
134. Chan LY, Leung JC, Tsang AW, a kol. Aktivace tubulárních epiteliálních buněk mesangiálním TNF-alfa: glomerulotubulární komunikace u IgA nefropatie. Kidney Int. 2005;67:602–612.
135. Lai KN, Leung JC, Chan LY a kol. Poškození podocytů indukované cytokiny odvozenými z mesangia u IgA nefropatie. Transplantace nefrolového číselníku. 2009;24:62–72.
136. Hara M, Yanagihara T, Kihara I. Kumulativní vylučování podocytů močí odráží progresi onemocnění u IgA nefropatie a Schönlein-Henochovy purpurové nefritidy. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:231–238.
137. Wang C, Ye Z, Peng H, a kol. Vliv agregovaného imunoglobulinu A1 od pacientů s nefropatií imunoglobulinu A na expresi nefrinu v podocytech. Nefrologie (Carlton). 2009;14:213–218.
138. Lai KN, Leung JC, Chan LY a kol. Aktivace podocytů mezangiálním TNF-alfa: glomerulopodocytární komunikace u IgA nefropatie. Am J Physiol Ren Physiol. 2008;294:F945–F955.
139. Yang SM, Ka SM, Hua KF a kol. Antrochinonol zmírňuje akcelerovaný a progresivní model IgA nefropatie u myší aktivacíNrf2a inhibující T buňky a NLRP3 inflflammasom. Free Radic Biol Med. 2013;61: 285–297.
140. Alicic RZ, Johnson EJ, Tuttle KR. Zánětlivé mechanismy jako nové biomarkery a terapeutické cíle pro diabetikynemoc ledvin.Adv Chronic Kidney Dis. 2018;25:181–191.
141. García-García PM, Getino-Melián MA, DomínguezPimentel V, Navarro-González JF. Zánět u diabetikanemoc ledvin. Světová cukrovka J. 2014;5:431–443.
142. Navarro-González JF, Mora-Fernández C. Role zánětlivých cytokinů u diabetické nefropatie. J Am Soc Nephrol. 2008;19:433–442.
143. Navarro-González JF, Mora-Fernández C, Muros de Fuentes M, García-Pérez J. Zánětlivé molekuly a dráhy v patogenezi diabetické nefropatie. Nat Rev Nephrol. 2011;7:327–340.
144. Wolkow PP, Niewczas MA, Perkins B, et al. Asociace markerů močového zánětu a renálního poklesu u mikroalbuminurických diabetiků 1. typu. J Am Soc Nephrol. 2008;19: 789–797.
145. Donate-Correa J, Martín-Núñez E, Muros-de-Fuentes M, et al. Zánětlivé cytokiny u diabetické nefropatie. J Diabetes Res. 2015;2015:948417.
146. Niewczas MA, Pavkov ME, Skupien J, et al. Signatura cirkulujících zánětlivých proteinů a rozvoje konečného stádia onemocnění ledvin u diabetu. Nat Med. 2019;25: 805–813.
147. Dalla Vestra M, Mussap M, Gallina P a kol. Markery akutní fáze zánětu a glomerulární struktura u pacientů s diabetem 2. typu. J Am Soc Nephrol. 2005;16(suppl 1): S78–S82.
148. Arellano-Buendía AS, Tostado-González M, García-Arroyo FE, et al. Moduluje protizánětlivá terapieNrf2-Keap1 v ledvinách od krys s cukrovkou. Oxid Med Cell Longev. 2016;2016:4693801.
149. Kong L, Wang Y, Luo M a kol. Prevence streptozotocinem indukované diabetické nefropatie pomocí MG132: možné roleNrf2a IkB. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:3671751.
150. Wiggins RC. Spektrum podocytopatií: jednotný pohled na glomerulární onemocnění. Kidney Int. 2007;71: 1205–1214.
151. Abbate M, Zoja C, Remuzzi G. Jak proteinurie způsobuje progresivní poškození ledvin? J Am Soc Nephrol. 2006;17: 2974–2984.
152. Reidy K, Kaskel FJ. Patofyziologie fokální segmentální glomerulosklerózy. Pediatr Nephrol. 2007;22:350–354.
153. Benz K, Büttner M, Dittrich K, et al. Charakterizace renálních infifiltrátů imunitních buněk u dětí s nefrotickým syndromem. Pediatr Nephrol. 2010;25:1291–1298.
154. Musante L, Candiano G, Petretto A, et al. Aktivní fokální segmentální glomeruloskleróza je spojena s masivní oxidací plazmatického albuminu. J Am Soc Nephrol. 2007;18: 799–810.
155. Stangou M, Spartalis M, Daikidou DV, et al. Vliv Th1 a Th2 cytokinů na progresi idiopatického nefrotického syndromu v důsledku fokální segmentální glomerulosklerózy a onemocnění s minimálními změnami. J Nephropathol. 2017;6:187–195.
156. Harris RC, Neilson EG. Směrem k jednotné teorii renální progrese. Annu Rev Med. 2006;57:365–380.
157. Kronbichler A, Leierer J, Oh J, et al. Imunologické změny implikované v patogenezi fokální segmentální glomerulosklerózy. BioMed Res Int. 2016;2016:2150451.
158. Kim HJ, Sato T, Rodríguez-Iturbe B, Vaziri ND. Role aktivace intrarenálního angiotenzinového systému, oxidačního stresu, zánětu a narušené aktivity nukleárního faktoru – erytroidního-2 faktoru 2 souvisejícího s progresí fokální glomerulosklerózy. J Pharmacol Exp Ther. 2011;337:583–590.
