Srdeční magnetická rezonance: pohledy do vývojového programování a jeho důsledky pro stárnutí
Jul 21, 2022
Prosím kontaktujteoscar.xiao@wecistanche.comPro více informací
Abstraktní:Kardiovaskulární onemocnění (CVD) jsou důležitými důsledky nepříznivých perinatálních stavů, jako je hypoxie plodu a mateřská malnutrice. Srdeční magnetická rezonance (CMR) může produkovat množství fyziologických informací souvisejících s vývojem srdce. Tento přehled nastiňuje současný stav technologií CMR a popisuje fyziologické biomarkery, které lze měřit. Tyto fenotypy zahrnují poruchu komorové a síňové funkce, maladaptivní ventrikulární remodelaci a proliferaci steatózy a fibrózy myokardu. Diskuse nastiňuje aplikace CMR k pochopení vývojových cest vedoucích k poškození srdeční funkce. Je popsáno použití CMR jak ve zvířecích modelech vývojového programování, tak ve studiích na lidech.ztracená říše cistancheKonkrétní příklady jsou uvedeny na modelu paviána s omezením intrauterinního růstu (IUGR). CMFR nabízí velký potenciál jako nástroj pro pochopení sekvence dysfunkčních adaptací vývojového původu, které mohou ovlivnit lidský kardiovaskulární systém.
klíčová slova:Srdeční choroba; srdeční MRI; remodelace komor; vývojové programování
DOHAD a srdeční choroby
Kardiovaskulární onemocnění (KVO) hrají hlavní roli v genezi lidské morbidity a mortality. Některé z prvních vodítek, že stres v raném věku může predisponovat k vážným zdravotním následkům v pozdějším věku, byly souvislosti nalezené mezi perinatálními dietními problémy způsobenými válkou a hladomorem a zvýšeným rizikem chronického CVD v pozdějším věku. Další epidemiologické studie na lidech a pečlivě kontrolované pokusy na zvířatech prokázaly, že jak omezování živin u matek (MNR), tak nadměrná výživa predisponují potomky ke zvýšenému výskytu obezity, intolerance glukózy, inzulínové rezistence, endokrinní a renální dysfunkce, hypertenze a vaskulární dysfunkce a také srdeční dysfunkce. onemocnění, které se mění s přesným načasováním nutriční výzvy2 Stejné poznatky byly hlášeny v různých studiích provedených v mnoha zemích během posledních dvou desetiletí.3,4 Studie vývojového původu zdraví a nemoci se zaměřuje na proces „vývojové programování“, jehož cílem je odhalit mechanismy, které jsou základem adaptace na špatné nutriční prostředí a další výzvy vyskytující se během vývoje. Předpokladem je, že reakce na vývojové výzvy mohou zlepšit výsledky krátkodobého přežití, ale tím změnit trajektorii vývoje v mnoha fyziologických systémech (metabolický, srdeční, ledvinový, nervový a reprodukční). V důsledku toho programování předurčuje jednotlivce k tomu, aby byl později v životě náchylnější k chronickým onemocněním.
Během vývoje je řada epigenetických procesů zásadní pro normální vývoj plodu. Výzvy plodu in utero, jako je omezení živin, hypoxie plodu v důsledku placentární insuficience, anémie, mateřská obezita, nadvýživa, respirační onemocnění a/nebo preeklampsie, vyvolávají fyziologické adaptace zaměřené na překonání nedostatku živin, aby se zachovala životaschopnost plodu.5,6 Tyto výzvy zahajují proces, který zahrnuje další epigenetické změny, které mohou predisponovat potomstvo ke KVO v pozdějším věku.7 Klíčovými biomarkery myokardu, které jsou výsledkem těchto procesů, jsou ventrikulární remodelace a srdeční fibróza.8 V poslední době jsou důsledky expozice perinatálním environmentálním toxinům kvůli kouření matek, znečištění, alkoholu a konzumaci drog vzrostl rozsah intenzivních programových šetření.9.10
Epidemiologické studie obvykle využívají veřejné lékařské databáze a zaměřují se na diagnostické koncové body. Tento přístup poskytuje silné distribuční vzorce, ale postrádá schopnost určit kauzální mechanismy, kterými podvýživa a další rané výzvy mění fyziologii dospívání, patologii onemocnění a stárnutí. Mechanistické dráhy lze nejlépe získat v pečlivě kontrolovaných experimentech studujících vhodné zvířecí modely fetálního programování.
Aplikace klasických fyziologických a molekulárně biologických metod zlepšila specifické chápání potenciálních mechanismů zapojených do vývojového programování CVD. Například se ukázalo, že exprese kardiálně specifických transkripčních faktorů je narušena během fetálního vývoje, což ovlivňuje systém renin-angiotenzin (RAS). I Změněné exprese angiotenzinu Ⅱ typu 1 a typu 2 se u mnoha druhů vyskytují s perinatální hypoxií, což vede k poškození vývoje ledvin a vede k hypertenzi v dospělosti. Ukázalo se, že I2 histondeacetylázy hrají komplikovanou roli ve vývoji kardiomyocytů a podílejí se na programování endoteliální dysfunkce. B Také akumulace fibrotické tkáně v závislosti na pohlaví, aktivace srdeční autofagie a miRNA myokardu byly nalezeny u plodů paviánů s dietou s omezeným příjmem kalorií během těhotenství. "Změny v srdeční miRNA byly také prokázány v reakci na obezitu matek a diety s vysokým obsahem tuků. Míra, do jaké se každý z těchto faktorů a mnoho dalších ovlivňujících více systémů, spojují, aby určily fenotyp naprogramovaného srdce, stále není zcela pochopeno." i přes bohaté znalosti jednotlivých mechanismů.
Cistanche může proti stárnutí
V tomto přehledu diskutujeme o použití neinvazivního zobrazování srdeční magnetickou rezonancí (CMR) k hodnocení vývojového programování v lidských kohortách i na zvířecích modelech se zaměřením na jeho schopnost hodnotit kardiovaskulární fyziologii. Ačkoli ultrazvuk byl široce používán v porodnickém výzkumu, zde se zaměřujeme na CMR jako zobrazovací modalitu, která má jedinečné a výkonné schopnosti hodnotit kardiovaskulární morfologii, fyziologii, mikrostrukturu tkání a biochemii. Popisujeme technické možnosti CMR, přezkoumáváme dosavadní výzkum a diskutujeme o dalších aplikacích pro potenciální využití CMR v budoucích studiích o vývojovém původu CVD. Následující diskuse také vysvětlí, jak může CMR nejen produkovat informace o fyziologických důsledcích, ale také může poskytnout pohled na to, které typy buněk jsou náchylné k epigenetickým modifikacím a dalším změnám relevantním pro vývojové programování.
Fenotypy CVD zobrazování ve vývojovém programování
Až donedávna technologická omezení umožňovala podrobné pochopení celkového účinku progrese onemocnění u komplexních savčích organismů. Pokroky v neinvazivních kvantitativních zobrazovacích metodách aplikovaných na celé organismy nyní poskytují nástroje a metody pro získání nových pohledů na základní fyziologické a patofyziologické procesy. Například podrobnosti o progresi aterosklerotického plátu nebyly doceněny, dokud v 90. letech nebyl k dispozici intravaskulární ultrazvuk, který lékařům umožnil rozeznat rozdíly mezi vulnerabilními a stabilními koronárními pláty a ocenit roli remodelace ateromatózního plátu na koronární restenóze.16 Intravaskulární ultrazvuk je invazivní a vyžaduje umístění pod fluoroskopickým vedením, které může produkovat významnou dávku záření.
Ultrazvuk je dobře zavedeným a široce používaným nástrojem pro porodnická hodnocení zdraví plodu a placenty, který lze také použít k posouzení adaptace raného životního cyklu na vystavení plodu stresu u lidí. Při studiu vývojového programování echokardiografická vyšetření malých plodů s pozdním nástupem zaznamenala relativní zvýšení sféricity levé komory (LK) (globulární fenotyp), délky LK (prodloužený fenotyp) a tloušťky stěny myokardu LK (hypertrofický fenotyp).17,18 hypertrofický fenotyp byl připisován časnému nástupu intrauterinní růstové restrikce (IUGR), zatímco prodloužené a sférické fenotypy představují stupně remodelace v IUGR s pozdním nástupem.19 Dále fetální M-mode a Dopplerovské echokardiografické studie odhalily deficity jak systolické, tak diastolické funkce spojené s IUGR. I9
Echokardiografie může také odhalit progresi KVO po narození. Studie provedená u novorozenců považovaných za malé vzhledem ke gestačnímu věku (SGA), a to jak prenatálně, tak v 6. měsíci, prokázala kulovitější srdeční tvar prenatálně a jako kojenci ve srovnání s kontrolami.20 Kromě toho se objevily známky systolické podélné dysfunkce, a to jak prenatálně, tak i postnatálně, systolická exkurze trikuspidální prstencové roviny a diastolická dysfunkce. V samostatné studii byl Ponderalův index významně nižší, krevní tlak byl významně vyšší, diastolická dysfunkce byla větší a tloušťka aortální intimy-media byla významně větší u novorozenců SGA v termínu ve srovnání s kontrolami. 21
Echokardiografie byla také použita na modelech malých zvířat ke studiu mechanismů CVD v nastavení fetálního programování.mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce 1000 mg používáEchokardiografie s vysokým rozlišením byla použita k vyhodnocení účinku prenatálního hypoxického poškození na kardiovaskulární funkce u potkaního modelu IUGR.22 Tato studie odhalila zvýšenou náchylnost k dalším stresům, jako je ischemie myokardu, u potomků s hypoxií indukovaným IUGR. Stejná skupina studovala model placentární hypoxie u potkanů pomocí echokardiografie k prokázání zlepšené diastolické funkce u 7-měsíčních potkaních samic, jejichž matky byly prenatálně léčeny antioxidantem MitoQ.23 Podávání diety s nízkým obsahem bílkovin bylo zjištěno, že během březosti a laktace u matek Wistar-Kyoto snižuje maximální systolickou rychlost aorty měřenou echokardiografií u 18-týdenních potomků.24
Transtorakální echokardiografie je široce používána pro kardiovaskulární vyšetření
hemodynamika, poskytující fyzikální parametry, které se používají k charakterizaci průtoku krve. Úspěch studií, které použily echokardiografii k identifikaci fenotypů CVD zobrazování vývojového programování, jak u lidí, tak u hlodavců, naznačuje, že mohou existovat aplikace pro jiné neinvazivní zobrazovací technologie s vyšší úrovní citlivosti, které mohou rozpoznat další charakteristiky související se strukturou a funkcí srdce. .
Echokardiografie je výhodná díky své dostupnosti, relativně nízkým nákladům, přenositelnosti zařízení a vysokému časovému rozlišení. Proces ultrazvukového zobrazování se však opírá o to, že zvukový paprsek vstupuje a opouští tělo standardními "akustickými okny", což často vyžaduje vizualizaci hlubokých struktur z omezených perspektiv. Kromě toho mohou mít studie nedostatečnou kvalitu obrazu kvůli neschopnosti kompenzovat respirační variace a nedostatečné dovednosti operátora. Echokardiografie také trpí četnými artefakty, které jsou spojeny s fyzikou odrazu a lomu zvuku v těle, vlastnostmi ultrazvukového paprsku a/nebo elektronikou transceiveru.
CMR je stejně neinvazivní a může generovat rozsáhlé fyziologické informace o subklinických funkčních a strukturálních abnormalitách srdce. Stejně jako ultrazvuk lze CMR použít vícekrát po celou dobu života subjektu, aby bylo možné sledovat trajektorii kardiovaskulárních změn bez nebezpečí, jako je opakované vystavení ionizujícímu záření. Někteří pacienti však nemusí být schopni dobře snášet CMR, protože jsou nervózní z uzavření ve zkumavce po dobu až hodiny nebo nemohou zadržet dech během získávání dat. U pacientů s arytmií nebo u pacientů, kteří mají problémy s detekcí vektorů EKG, je obtížné získat statické snímky v konkrétních časech srdečního cyklu. V konvenčních filmech CMR mohou nehomogenity magnetického pole vytvářet černé čáry, kterým je třeba se vyhnout. U pacientů, kteří podstoupili hrudní chirurgii, se také mohou objevit signální dutiny v přední stěně LK v důsledku sternálních drátů. Mezi další artefakty, které se objevují, patří artefakty chemického posunu, které se prezentují jako signál z perikardiálního tuku překrývajícího myokard a artefakty duchů v důsledku pulzujícího toku krve v plicních tepnách a aortě. Tento článek vysvětluje konkrétní výhody použití CMR k hodnocení vzájemných vztahů mezi programováním plodu a životním průběhem a stárnutím kardiovaskulárních změn.
Srdeční MRI hodnocení anatomie, fyziologie a biochemie srdce
Téměř čtyři desetiletí po svém zavedení jako účinné klinické diagnostické modality se CMR také stává uznávaným výzkumným nástrojem, který může produkovat kvantitativní zobrazovací biomarkery k pochopení normálních i jemně dysregulovaných biologických procesů. CMR je specializovaná aplikace MRI, která zahrnuje skupinu nástrojů, které byly vyvinuty pro hodnocení srdeční funkce a struktury. CMR lze použít zejména k hodnocení jak klidové, tak zátěžové funkce levé komory (LV) a pravé komory (RV) a anatomie, funkce/anatomie síní, komorových napětí a napětí, složení tkání, biochemického prostředí, ukládání tuku v perikardu a průtok krve v cévách a komorách. Od klinického zavedení MRI na počátku 80. let 20. století CMR prokázala schopnost měřit důležité kardiologické parametry s velkou flexibilitou a vysokou přesností. Všechna tato hodnocení se provádějí in vivo, vyžadující pouze to, aby subjekt zůstal během skenování nehybný, pravděpodobně bude muset během každého skenování provést zadržení dechu. Několik měření CMR také využívá exogenní kontrastní látky, které se aplikují intravenózně. Navzdory všeobecnému přijetí byl rozsah použití CMR z velké části omezen kvůli nákladům na přístrojové vybavení, dostupnosti a technickým dovednostem potřebným k úspěšnému provedení kvantitativních studií a analýz CMR.
It was soon recognized that CMR could produce accurate measurements of volume and myocardial mass.2>Tyto rané studie však zahrnovaly omezené části srdce a nebyly časově ani nákladově efektivní. Získávání řádků obrazových dat CMR je spouštěno signálem EKG a získává se během série srdečních tepů za účelem vytvoření obrazu. Vývoj technik CMR segmentovaného gradientu-echo se zadrženým dechem umožnil redukovat získávání dat, což zkrátilo dobu skenování na 15-20 tepů srdce, což umožnilo přesné hodnocení funkce LK.oteflavonoid20 Zpočátku mohl být pohyb jednoho řezu myokardu zobrazen jako filmová smyčka přes interval RR. Pomocí moderních hardwarových metod a metod rekonstrukce obrazu lze zobrazit více řezů a v současné době celé tlukoucí srdce jediným zadrženým dechem. Ačkoli jsou snadno vizualizovatelné na CMR, papilární svaly a trabekulární tkáně jsou při měření objemu komor běžně ignorovány, aby výsledky CMR byly srovnatelné s výsledky získanými z modalit, ve kterých tyto struktury nelze identifikovat. Možnost měřit komorové objemy na konci diastoly (ED) a na konci systoly (ES) umožňuje přímý výpočet ejekční frakce, tepového objemu a srdečního výdeje (obr. la-f).27 Možnost měřit L\ Objemy J a RV v intervalech ~30 ms během srdečního cyklu umožňují měření rychlosti komorové ejekční rychlosti a rychlosti plnění komor. Dále, neuspořádaný zpětný tok způsobený regurgitací lze na těchto filmových snímcích vizualizovat jako černé výtrysky (signální prázdnoty), které jsou známkou chlopenní nedostatečnosti.28 Dnes je typická celosrdcová CMR studie typicky 25-30 srdečních fází a 20-25 řezy srdce, zahrnující celkem 500 nebo více obrázků.
Určení funkčních fenotypů z těchto obrazových datových souborů vyžaduje vymezení srdečních hranic. Provádí se ručně a je to velmi časově náročný proces, proto byly vyvinuty nejmodernější techniky zahrnující strojové učení pro automatickou a poloautomatickou segmentaci srdečních struktur a výpočet fyziologických parametrů.2" Několik analýz srdečního obrazu jsou dostupné softwarové produkty, a to jak komerční, tak volně dostupné balíčky.30,31 Většina výrobců MRI systémů nabízí také moduly srdečního následného zpracování Obr. analytický software (Circle Cardiovascular Imaging Inc., Alberta, Kanada).
Jedním z důvodů omezeného použití CMR je to, že mnoho klinicky důležitých měření lze získat pomocí jiných, zavedenějších zobrazovacích modalit. Biplanární fluoroskopická rentgenová angiografie a multidetektorová rentgenová počítačová tomografie (CT) mohou jak vizualizovat komorové lumen, tak poskytovat modelové odhady ejekční frakce a srdečního výdeje. Tyto modality však s sebou nesou rizika pro pacienta z jódovaných kontrastních látek a expozice ionizujícímu záření. Radiační riziko může být také větší u dětských pacientů. Jednofotonová emisní počítačová tomografie (SPECT) může také produkovat odhady ejekční frakce, ale také představuje radiační zátěž a má ze své podstaty špatné prostorové rozlišení ve srovnání s CMR. Echokardiografii lze použít k hodnocení funkce LK s vysokým časovým rozlišením a v podstatě bez biologického rizika.puritans vitamín CAplikace echokardiografie však může být narušena hloubkou průniku ultrazvukového paprsku tkání a omezenou dostupností adekvátních akustických oken. Echokardiografie je vysoce závislá na operátorovi a vyžaduje manipulaci s ultrazvukovým měničem zkušeným sonografistou. Také echo měření objemů RV a LV spoléhají na geometrické předpoklady založené na omezeném počtu pohledů, zatímco CMR měří každou komoru jako celek, plátek po plátku.
Ačkoli lze absolutní velikost srdečních struktur určit pomocí CMR s vysokou přesností a reprodukovatelností, je dobře známo, že absolutní velikosti, objemy a frekvence srdečních parametrů jsou silně spojeny s velikostí těla.33 rozdíly, nezávislé na velikosti těla jsou žádoucí. Nejběžnější metodou k řešení této variability je indexace podle tělesného povrchu (BSA), i když v některých situacích se odkazuje na hmotu myokardu. Samotný odhad BSA není triviální záležitostí, často se spoléhá na aproximace pomocí vzorců založených na výšce/délce, hmotnosti nebo obojím. Alometrická indexace intrakardiálních oblastí vůči BSA během normálního růstu byla také ověřena, ačkoli lineární rozměry by měly být indexovány druhou odmocninou BSA a objemy by měly být indexovány pomocí BSA s mocninou 1,5.34 Přes toto omezení se normalizace na BSA ukázala jako užitečná pro různá měření LV, RV, aortálního kořene a plicní žíly.34,35 Normalizace na BSA je tedy preferovaným přístupem při srovnávání parametrů srdeční struktury a funkce mezi pohlavími a během období přirozeného růstu.
CMR je zvláště užitečné pro hodnocení funkce. Funkční parametry PK jsou podobné těm, které byly naměřeny v LK, včetně systolických a diastolických objemů PK, ejekční frakce PK a tepového objemu a srdečního výdeje PK. Kombinace kontrastu měkkých tkání a prostorového rozlišení dostupného s CMR z něj dělá užitečný nástroj pro studium změn ve struktuře a funkci RV, zmírňuje skutečnost, že PK má složitější geometrii než LV a tloušťku stěny myokardu, která je často jedna pětina stěny levé komory.36 CMR se používá k efektivnímu měření funkcí RV u myší.37CMR může poskytnout spolehlivá měření hmoty myokardu pravé komory, což může poskytnout informace o našem chápání perinatálního programování srdečního vývoje.38 Hodnocení odvozená z MRI K vyhodnocení kontraktility pravé komory lze zkonstruovat a použít smyčky tlak-objem PK.39 Index komorové hmoty odvozený z CMR poskytuje přesnou a praktickou metodu k neinvazivnímu hodnocení tlaku v plicnici (PA) a může poskytnout přesnější odhad než Dopplerovská echokardiografie u plicní hypertenze .40
CMR studie síní byly většinou aplikovány na levou síň (LA).sistancheLA funguje jako objemový senzor, který prostřednictvím síňového natahování inhibuje sekreci vazopresinu, čímž mění RAS. Účinky vazopresinu jsou zprostředkovány prostřednictvím několika fyziologických mechanismů, včetně eskalace arteriálního krevního tlaku, centrálního krevního objemu, centrálního venózního tlaku a změny nastavené hodnoty sympatického baroreflexu.41 Současně protahování levé síně spouští uvolňování natriuretických peptidů, které snižují systémovou vaskulární rezistenci, snižují centrální žilní tlak a zvyšují vylučování sodíku ledvinami.42 Není tedy překvapivé, že změny velikosti LA mohou být biomarkerem pro trvalé zvýšení plnících tlaků LK, zejména u pacientů se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí komplikovanou hypertenzí .43Míra získaná pomocí CMR zahrnují maximální/minimální objemy LA, celkový objem a frakci vyprazdňování LA, objem a frakci pasivního vyprazdňování LA, objem a frakci aktivního vyprazdňování LA a objem konduitu. Ukázalo se, že změny objemu LA, indexované k hmotě myokardu, obecně souvisejí s diastolickou funkcí v normální populaci, i když mohou být prediktivní pro specifičtější problémy v závislosti na studované populaci.44 Objemy pravé síně (RA) mají také byly zkoumány pomocí CMR s ohledem na chronické srdeční selhání a plicní hypertenzi. Užitečnost měření síňového zobrazování v nastavení srdeční fyziologie změněné vývojovým programováním na zvířecích modelech dosud nebyla studována a je nově vznikající oblastí výzkumu.
Tento článek je převzat z J Dev Orig Health Dis. Autorský rukopis; k dispozici v PMC 2021 1. října.
