Cistanche může pomoci s kolapsem glomerulopatie u pacienta s COVID{0}}

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Další zpracování ukázalo, že pacient byl homozygotní pro rizikovou variantu G1 apolipoproteinu A (APOL1) (A342G a I348M). Nebyla zavedena žádná specifická léčba. Pacient si udržoval výdej moči a nepotřeboval dialýzu. Renální funkce se následně zlepšila a proteinurie se snížila (obrázek 1a). Pacient byl propuštěn 17. den se sérovým kreatininem 5,5 mg/dl a přetrvávající proteinurií (1,8 g/l).

Pokud je nám známo, toto je první popis patologických rysů poškození ledvin v prostředí COVID-19 mimo série pitev. Nejvýraznějším nálezem u našeho pacienta byl kolabující FSGS. Toto zjištění naznačuje, že FSGS by mohla být zodpovědná za těžkou proteinurii hlášenou u významné části pacientů s COVID{1}}. Zhroucení FSGS je známou komplikací jiných virových infekcí, zejména HIV4 a také cytomegaloviru5 a parvovirus B19.6 U HIV byl dokumentován přímý toxický účinek viru na podocyty.7 Receptor pro SARS-CoV-2, membránově vázaný enzym konvertující angiotenzin 2, je exprimován na podocytech.8,9 Polymeráza řetězová reakce na SARS-CoV-2 byla negativníledvinabioptické vzorky, ale tato technika má notoricky nízkou míru detekce v nerespiračních vzorcích (včetně krve a moči)10 a kvalita extrahovaného RNA materiálu byla špatná. Kromě toho nálezy elektronové mikroskopie u našich pacientů neposkytují definitivní důkaz o přítomnosti SARS-CoV-2 v podocytech a nelze vyloučit, že detekované vezikuly v podocytech mohou odpovídat nevirovým částicím. Kolaps FSGS, s akutní tubulární nekrózou nebo bez ní, může také zkomplikovat průběh hemofagocytárního syndromu,11 poruchy charakterizované zvýšeným uvolňováním široké škály cytokinů. U našeho pacienta normální hladiny cytokinů, zejména interleukinu-6, zatímco markery zánětu byly stále zvýšené, hovoří proti této hypotéze. Nelze však vyloučit potenciální virem řízené intrarenální uvolňování cytokinů.

CISTANCHE LÉČBA ONEMOCNĚNÍ LEDVIN PRO LEPŠÍ FUNKCI LEDVIN

Kromě toho je náš pacient afrického původu a je homozygotní pro rizikovou variantu G1 APOL1. Tato varianta mohla přispět k patogenezi kolapsu FSGS, protože APOL1 je uznávaným rizikovým faktorem pro rozvoj kolapsu FSGS u pacientů s HIV a non-HIV.4

U našeho pacienta se akutní tubulární nekróza rozvinula bez hemodynamického kompromisu nebo těžkého plicního postižení. To naznačuje, že tubulární poranění u pacientů s COVID{0}}, na rozdíl od toho, které bylo pozorováno u SARS souvisejícího s koronavirem,12 není převážně ischemické. Možnými základními mechanismy jsou přímá virová toxicita na tubulární buňky, které také obsahují angiotensin-konvertující enzym 2 nebo cytokiny zprostředkované tubulární poškození. Navíc počáteční těžký

Pro editora: První dostupné zprávy naznačují, že postižení ledvin je relativně časté u pacientů s novým koronavirovým onemocněním 2019 (COVID-19) v důsledku vznikajícího těžkého akutního respiračního syndromu coronavirus 2 (SARS-CoV- 2) . Až 43 procent pacientů má proteinurii (včetně 10 procent těžkou proteinurii), 11 procent hematurii a 3,5 až 5 procent akutníledvinaporanění.1,2 Jak proteinurie, takakutníledvinazraněníjsou spojeny se zvýšenou mortalitou.1 Přesné mechanismy poškození ledvin u pacientů s COVID-19 však nejsou jasné, protože chybí data o patologii ledvin.

Hlásíme 63-letého černého pacienta, u kterého došlo k rozvojiakutníledvinazraněnív prostředí COVID-19. V anamnéze měl hypertenzi léčenou atenololem, nifedipinem a olmesartanem. Zpočátku měl intenzivní únavu, vysokou horečku (39,7 C) a respirační tíseň (dechová frekvence 36 dechů/min; saturace arteriální krve O2, 86 procent) vyžadující suplementaci O2 (4 l/min). Při přijetí byl jeho sérový kreatinin 1,2 mg/dl. COVID{11}} mu byl diagnostikován na základě pozitivního testu reverzní transkriptáza-polymerázová řetězová reakce na SARS-CoV-2 ve vzorku výtěru z nosohltanu.

CISTANCHE LÉČBA ONEMOCNĚNÍ LEDVIN PRO LEPŠÍ FUNKCI LEDVIN

Krátce po přijetí se u něj rozvinula oligurie a rychle progredovalakutníledvinazranění (ledvinyNemoc: Zlepšení globálních výsledků fáze 3) se sérovým kreatininem 4,4 mg/dl v den 4 (obrázek 1a). Laboratorní testy prokázaly zvýšení hladiny C-reaktivního proteinu, lymfopenii, zvýšenou hladinu D-dimerů v séru, hypoalbuminémii, masivní proteinurii (5 g/l sestávající z 50 procent albuminu) a snížený obsah sodíku vylučování močí (frakce vylučování sodíku: 0,4 procenta). Pacient neměl žádné epizody hypotenze a zůstal hypertenzní po většinu pobytu v nemocnici. Jeho respirační stav se postupně zlepšoval a suplementace O2 byla snížena (0,5 l/min 8. den). Sérové ​​hladiny řady cytokinů, včetně interleukinu-6, byly normální. Další zvýšení sérových hladin C-reaktivního proteinu však bylo spojeno se systémovou aktivací komplementu (rozpustný C5b-9, fragment Bb) a zhoršením akutního poškození ledvin s vrcholem sérového kreatininu 8,4 mg/dl v den 8 ( Obrázek 1a). Pacient nedostal experimentální léčbu specifickou pro SARS-CoV{26}} (inhibitory proteáz, redistribuci a hydroxychlorochin) ani žádné nefrotoxické léky.

A ledvinabiopsie byla provedena 8. den. Vyšetření světelnou mikroskopií odhalilo 2 hlavní rysy: těžkou kolabující fokální segmentální glomerulosklerózu (FSGS) (obr. 1b a c) a akutní tubulární nekrózu (obr. 1d) bez jakéhokoli významného intersticiálního zánětu. Imunofluorescenční studie neodhalila žádné významné imunitní depozita (včetně anti-C5b- 9 barvení). Reverzní transkriptáza-polymerázová řetězová reakce pro SARS-CoV-2 v RNA extrahované ze zmrazené bioptické tkáňové proteinurie u našeho pacienta mohla také přispět k tubulární nekróze.

Obrázek 1| 63-letý pacient černé pleti byl přijat pro akutní respirační tíseň spojenou s novým koronavirovým onemocněním 2019. (a) Jsou uvedeny hlavní laboratorní výsledky tohoto pacienta. Rychle se u něj rozvinulo akutní poškození ledvin bez hemodynamických kompromisů. Jeho respirační stav se zlepšil, ale zánětlivý syndrom přetrvával a funkce ledvin se dále zhoršovala. (Pokračování).

Celkově se zdá, že na rozdíl od poškození plic, poškození ledvin u COVID{0}} nezahrnuje převládající zánětlivou složku Kidney International (2020) 98, 228–239. Toto pozorování naznačuje, že kolabující FSGS, potenciálně vyplývající z přímého virového účinku na podocyty, pravděpodobně patří do spektra postižení ledvin souvisejícího s COVID{5}}.

Obrázek 1| (Pokračování) (b–d) Jsou zobrazeny ilustrativní snímky biopsie jeho ledviny. Studie světelné mikroskopie (Massonova trichromová skvrna, původní zvětšení [b,d] 200 a [c] 400) prokázala následující: za prvé, těžký kolapsglomerulopatii(fokální segmentální glomeruloskleróza) charakterizovaná (b,c) globálním kolapsem zmenšujících se kapilárních kliček a oddělením (b) hypertrofických, proliferujících podocytů (nebo "dlažebním vzorem," [hvězdička]) od bazální membrány, které obsahovaly četné ( c) vakuoly reabsorpce bílkovin (hvězdička). (d) Za druhé, akutní tubulární léze s fokální tubulární nekrózou, dilatací a přítomností intratubulárních reabsorpčních vakuol (hvězdičky), které odrážejí silnou proteinurii. Imunofluorescenční studie neprokázala žádné významné imunitní depozita. (e,f) Studie elektronové mikroskopie (původní zvětšení [e] 15,000 a [f] 73,000) objevená ve vakuolách cytoplazmy podocytů obsahujících četné (e) kulovité částice odpovídající virové inkluzi těla hlášená s nově se objevujícím těžkým akutním respiračním syndromem coronavirus 2 (SARS-CoV-2).3 AP50, aktivita alternativní cesty 50 procent; Bb, Bb fragment; CCL, CC chemokinový ligand; CH50, aktivita hemolytického komplementu 50 procent; CMV, cytomegalovirus; CXCL, CXC chemokinový ligand; CRP, C-reaktivní protein; G, 109; Hb, hemoglobin; IFN, interferon; IL, interleukin; Lym, lymfocyty; PCR, polymerázová řetězová reakce; Plt, počet krevních destiček; PN, polynukleární neutrofily; SAlb, sérový albumin; sC5b-9, rozpustný C5b-9; SCr, sérový kreatinin; TNF-b, tumor nekrotizující faktor-b; UAlb/Cr, poměr albuminu v moči ke kreatininu; UP/Cr, poměr proteinů v moči k kreatininu; WBC, počet bílých krvinek. Chcete-li optimalizovat zobrazení tohoto obrázku, podívejte se na online verzi tohoto článku na www.kidney-international.org.

CISTANCHE LÉČBA ONEMOCNĚNÍ LEDVIN PRO LEPŠÍ FUNKCI LEDVIN

PODĚKOVÁNÍ

1. Cheng Y, Luo R, Wang K, a kol.ledvinychorobaje spojena s hospitalizační smrtí pacientů s COMD-19.ledvinynt.2020;97:829-838. 2. Wang D, Hu B, Hu C, a kol. Klinická charakteristika 138 hospitalizovaných

2. pacienti s novým koronavirem infikovaným zápalem plic z roku 2019 ve Wuhanu, Čína.JAMA.2020;323:1061-1069.

3. Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. Nový koronavirus od pacientů s pneumonií v Číně, 2019. N Engl J Med. 2020:382727-733.

4. Rosenberg AZ, Naicker S, Winkler CA, Kopp JB. Nefropatie spojené s HIV: epidemiologie, patologie, mechanismy a léčba. Nat Rev Nephrol.2015;11:150-160.

5. Tomlinson, Boriskin Y, McPhee a kol. Akutní cytomegalovirová infekce komplikovaná kolapsemglomerulopatii. Transplantace nefrolového číselníku. 2003;18:187-189.

6. Waldman M Kopp JB, Parvovirus-B19-komplikace u příjemců transplantace ledvin. Nat Gin Pract Nephrol.2007;3:540-550.

7. Lu TC, He C, Wang ZH a kol. HIV-1 Nef narušuje aktinový cytoskelet podocytů interakcí s diafánním interagujícím proteinem. J Biol Chem.2008;283:8173-8182.

8. Ye M. WysockiJ, William J, et al. Gbmerulární lokalizace a exprese angiotenzin konvertujícího enzymu 2 a angiotenzin konvertujícího enzymu: důsledky pro albuminurii u diabetu. JAm Soc Nephrol. 2006;17:3067-3075.

9.Perico L,Benigni A, Remuzzi G. Měl by se COVID-19 týkat nefrologů? Proč a do jaké míry? Vznikající slepá ulička blokády angiotensinu. Nephron.2020;144:213-221.

10. Wang W, Xue, Gao R, et al. Detekce SARS-CoV-2 v různých typech klinických vzorků. JAMA.2020:323:1843-1844.

11. ThaunatO, DelahousseM, FakhouriEet al Nefrotický syndrom spojený s hemofagocytárním syndromem.ledvinyInt.2006;69:1892-1898

12. Chu KH, Tsang WK, Tang CS a kol. Akutní poškození ledvin u těžkého akutního respiračního syndromu souvisejícího s koronavirem,ledvinyInt.{0}}.

Do redakce: Se znepokojením čteme články, které informují o přítomnosti koronaviru vledvinyna základě elektronových mikroskopických důkazů.1,2 Žádný článek neprokazuje přítomnost koronaviru vledvina. Su et al.1 ukazují domnělé virové částice v cytoplazmě ledvinového tubulárního epitelu a podocytů. Tyto struktury nejsou virové částice, ale spíše vezikuly potažené klatrinem, normální buněčné organely zapojené do intracelulárního transportu. Objekty na obrázku 2a a b (w60 nm) jsou poněkud menší než koronaviry (w80 až 140þ nm), ale co je důležitější, jejich „hroty“ (peplomery) jsou v kontaktu s cytosolem, stejně jako ty na vezikulách potažených klatrinem; větší částice na obrázku 2d má také hroty, které se dotýkají cytosolu a nemají husté tečky uvnitř částic odpovídajících svinutému nukleokapsidu v řezu. Naproti tomu koronaviry mají výběžky buď obrácené do extracelulárního prostoru mezi buňkami, nebo do prostoru uvnitř vakuol v buňkách.3–5 Tento jev je způsoben tím, že koronaviry dostávají svůj vnější obal pučením do nebo na buněčných membránách, čímž vytvářejí intracelulární vakuoly. s virovými výběžky v kontaktu s vakuolárním obsahem, nikoli s cytosolem. Během sestavení jsou virové strukturní proteiny začleněny do endoplazmatického retikula – Golgiho komplexu infikované buňky a virová RNA, zabalená s dalším proteinem, pupeny do těchto membrán a vytvoří membránově vázaný vak obsahující zralé viriony; hroty jsou na vnější straně virionu, ale uvnitř vakuoly a nejsou v přímém kontaktu s cytosolem (obrázek 1). Tyto viriony se z buňky dostávají exocytózou, když membrána vakuoly splyne s plazmatickou membránou a otevře svůj obsah ven; kompletní viriony s peplomery jsou tedy vidět v buňce uvnitř membránové nádoby (sekvestrované z cytosolu) a vně buněk, často stále připojené k otevřené vakuolární membráně, která se spojila s plazmatickou membránou. Částice zobrazené na elektronových mikrofotografiích v článku Su et al.1 mají své hroty v kontaktu s cytoplazmatickou tekutinou, jako jsou endocytotické vezikuly, tj. vezikuly potažené klatrinem (viz deska 523, obrázky 3–5, s. 1214– 1215 v Ghadially6, Obrázek 18c a d v Miller7 a Miller8).

Obrázek 1| Snímek elektronového mikroskopu izolátu koronaviru 2 těžkého akutního respiračního syndromu zde uvnitř vakuol (šipky). Všimněte si hustého membránového povlaku kolem virových částic. Tento mikrosnímek obsahuje virové částice v buněčné kultuře inokulované infikovanými nasofaryngeálními a orofaryngeálními tekutinami pacienta. Bar ¼ 200 nm. Obrázek poskytla Cynthia S. Goldsmith, Centers for Disease Control and Prevention. Chcete-li optimalizovat zobrazení tohoto obrázku, podívejte se na online verzi tohoto článku na www.kidney-international.org.

Stejně tak částice v Kissling et al.2 nejsou koronaviry. I když jsou uvnitř vakuoly, mají hroty a jsou přibližně správné velikosti, nemají jednotný vzhled virových částic s vnějším obalem membrány a tečkami uvnitř označujícími nukleokapsidu.3–5 Tyto objekty jsou uvnitř vezikuly zvané multivezikulární těleso (viz desky 277–278, s. 632–634 v Ghadially6; Calomeni et al.9; a obrázek 3, s. 393 v Haguenau10). Článek Kisslinga et al.2 je znepokojující, protože elektronová mikroskopie je jediným údajným důkazem předloženým na podporu domněnky, že v této oblasti jsou přítomny koronaviry.ledvinatkáň; všechny ostatní testy na koronavirus vledvinabyly negativní. Tyto mikrofotografie nepodporují tvrzení, že částice jsou skutečně viry.

K odlišení virových patogenů od normálních subcelulárních organel je nezbytná znalost morfologie a morfogeneze viru a také buněčné architektury. Toto rozlišení je často obtížné, protože četné buněčné složky se mohou maskovat jako viry.7–11

CISTANCHE LÉČBA ONEMOCNĚNÍ LEDVIN PRO LEPŠÍ FUNKCI LEDVIN

PODĚKOVÁNÍ

Jsme vděčni Cynthii S. Goldsmithové, Centers for Disease Control and Prevention, za kritické přezkoumání tohoto dopisu, poskytnutí užitečných návrhů a poskytnutí údajů o těžkém akutním respiračním syndromu coronavirus 2. Děkujeme také Dr. Davidu N. Howellovi za zhodnocení tohoto rukopis.

1. Su H, Yang M, Wan C, a kol. Renální histopatologická analýza 26 posmrtných nálezů pacientů s COVID-19 v Číně.ledvinyInt. 2020;98:219–227.

2. Kissling S, Rotman S, Gerber C, a kol. Kolapsující glomerulopatie u pacienta s COVID-19.ledvinyInt. 2020;98:228–231.