Zátěž anémie u chronického onemocnění ledvin: za erytropoetinem

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Ramy M. Hanna . Elani Streja . Kamyar Kalantar-Zadeh

ABSTRAKTNÍ

Anémie je častým přidruženým onemocněnímchronickýledvina choroba(CKD) a je spojena se značnou zátěží kvůli snížené kvalitě života pacientů a zvýšenému využívání zdrojů zdravotní péče. Na základě pozorovacích údajů je anémie spojena se zvýšeným rizikemCKDprogrese, kardiovaskulární příhody a mortalita ze všech příčin. Současný standard péče zahrnuje perorální nebo intravenózní suplementaci železa, látky stimulující erytropoézu a transfuzi červených krvinek. Každá z těchto terapií má však svůj vlastní soubor obav pacientů specifických pro populaci, včetně zvýšeného rizika kardiovaskulárních onemocnění, trombózy a mortality. Pacienti na dialýze nebo ti, kteří mají současně cukrovku nebo vysoký krevní tlak, mohou být vystaveni většímu riziku rozvoje těchto komplikací. Zejména léčba vysokými dávkami činidel stimulujících erytropoézu byla spojena se zvýšeným počtem hospitalizací, kardiovaskulárních příhod a mortalitou. Rezistence k činidlům stimulujícím erytropoézu zůstává u podskupiny pacientů terapeutickou výzvou. Transkripční faktory faktoru indukovaného hypoxií, které regulují několik genů zapojených do erytropoézy a metabolismu železa, mohou být stabilizovány novou třídou léků, které působí jako inhibitory enzymů prolylhydroxylázy faktoru indukovaného hypoxií, aby podpořily erytropoézu a zvýšily hladiny hemoglobinu. Zde se podíváme na zátěž anémiechronickýledvinachorobanedostatky současného standardu péče a potenciální praktické výhody inhibitorů prolylhydroxylázového faktoru indukovaného hypoxií při léčbě pacientů s anémiíCKD.

klíčová slova:Anémie; zátěž;Chronickýledvinachoroba; erytropoetin; hypoxií indukovatelný faktor; Žehlička; Nefrologie

Cistanche deserticola bráníledvinanemoc, klikněte sem a získejte vzorek

Hemoglobin (Hb)\13.0 g/dl pro muže a\12.0 g/dl pro netěhotné ženy [3] a z velké části je výsledkem snížené produkce erytropoetinu (EPO) selhánímledvinaa/nebo změněná homeostáza železa [4, 5]. Současný standard péče o anémii CKD zahrnuje perorální nebo intravenózní (IV) železo, erytropoézu stimulující látky (ESA) a transfuzi červených krvinek (RBC), z nichž každá má potenciální problémy a různou účinnost [2, 3]. Dopad korekce anémie na kvalitu života pacienta související se zdravím (HR-QOL) není znám a přetrvávající problémy s bezpečností přispívají k nejistotě ohledně optimální cílové hodnoty Hb. Tento článek shrnuje zátěž anémie způsobenou CKD, včetně jejího dopadu na mortalitu a kardiovaskulární riziko, HR-QOL, potřeby hospitalizace a transfuze, potřeby suplementace železa, konzervativní léčbu CKD za účelem oddálení dialýzy, přechod konečného onemocnění ledvin (ESRD) výsledky, léčba anémie doma a léčba anémie u příjemců transplantátu. Je také poskytnuto posouzení rizika pro profil přínosu spojeného se současným standardem péče a diskuse týkající se nových látek ve vývoji na základě alternativních erytropoetických mechanismů. Tento článek je založen na dříve provedených studiích a neobsahuje žádné studie s lidskými účastníky nebo zvířaty provedené některým z autorů.

DIGITÁLNÍ FUNKCE

Tento článek je publikován s digitálními funkcemi, včetně souhrnného snímku, který usnadňuje pochopení článku. Chcete-li zobrazit digitální funkce tohoto článku, přejděte na https://doi.org/10.6084/m9.fifigshare.13035146.

ÚVOD

Anémie je častou komplikacíchronickýledvinachoroba(CKD), představující významnou zátěž pro pacienty a zdravotnické systémy [1, 2]. PodleledvinyOnemocnění: Pokyny pro klinickou praxi Improving Global Outcomes (KDIGO), anémie CKD je definována jako hemoglobin (Hb)\13.0 g/dl pro muže a\12.0 g/dl pro netěhotné ženy [3] a z velké části je výsledkem snížené produkce erytropoetinu (EPO) selhánímledvinaa/nebo změněná homeostáza železa [4, 5]. Současný standard péče o anémii CKD zahrnuje perorální nebo intravenózní (IV) železo, erytropoézu stimulující látky (ESA) a transfuzi červených krvinek (RBC), z nichž každá má potenciální problémy a různou účinnost [2, 3]. Dopad korekce anémie na kvalitu života pacienta související se zdravím (HR-QOL) není znám a přetrvávající problémy s bezpečností přispívají k nejistotě ohledně optimální cílové hodnoty Hb. Tento článek shrnuje zátěž anémie způsobenou CKD, včetně jejího dopadu na mortalitu a kardiovaskulární riziko, HR-QOL, potřeby hospitalizace a transfuze, potřeby suplementace železa, konzervativní léčbuCKDk oddálení výsledků dialýzy, konečného stádia onemocnění ledvin (ESRD), léčby anémie doma a léčby anémie u příjemců transplantátu. Je také poskytnuto posouzení rizika pro profil přínosu spojeného se současným standardem péče a diskuse týkající se nových látek ve vývoji na základě alternativních erytropoetických mechanismů. Tento článek je založen na dříve provedených studiích a neobsahuje žádné studie s lidskými účastníky nebo zvířaty provedené některým z autorů.

Účinky cistanche: léčba onemocnění ledvin

NEMOCNÁ ZÁTĚŽ

Prevalence Odhadovaná globální prevalence CKD je 11 procent u pacientů s CKD stadia 3 [odhadovaná rychlost glomerulární fifiltrace (eGFR)\ 60 ml/min/ 1,73 m2 ] do stadia 5 (eGFR \ 15 ml/min/1,73 m2) a 13 procent u pacientů s CKD stadia 1 (poměr albuminu ke kreatinu [30 plus eGFR [90 ml/min/1,73 m2) do stadia 5 [6]. Podle údajů National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) z let 2007–2010 byla v USA prevalence CKD stadia 1–5 14,0 procent (což představuje * 31,4 milionů lidí) [7]. Podobně americké Centers for Disease Control and Prevention odhadlo, že prevalence CKD stadia 1 až 4 (eGFR 15–29 ml/min/ 1,73 m2) byla v letech 2013–2016 15 procent (*37 milionů lidí) [8].

Prevalence anémie se zvyšuje se stádiem CKD. V analýze NHANES mělo 15,4 procenta (*4,8 milionu lidí) anémii CKD a prevalence anémie byla 17,4 procenta, 50,3 procenta a 53,4 procenta ve stadiu 3, 4 a 5 CKD [ 7]. Prevalence anémie CKD se také zvyšuje u pacientů s komorbiditami as věkem, a to z 28,0 procenta u pacientů ve věku 18–63 let na 50,1 procenta u pacientů ve věku C 66 let mezi pacienty v USA s CKD nezávislým na dialýze (NDD) [1].

Kardiovaskulární riziko a úmrtnost

Anémie, přetížení tekutinami a arteriovenózní píštěle mohou vést k objemovému přetížení, které nakonec vede ke kardiomyopatii, včetně zvýšené hypertrofie levé komory (LVH) a systolické a diastolické dysfunkce [9, 10]. Tato kardiomyopatie se může projevit jako ischemická choroba srdeční nebo srdeční selhání, i když arteriální vaskulární onemocnění chybí [10]. Anémie byla v řadě observačních studií spojována se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních příhod a mortalitou ze všech příčin [11–18] a American Heart Association považuje anémii za netradiční (neFraminghamský) kardiovaskulární rizikový faktor u pacientů s CKD [10]. V americké studii [900000 pacientů s NDD-CKD byla funkční anémie z nedostatku železa spojena se zvýšeným rizikem mortality [hazard ratio (HR) 1,11, 95% CI 1,07–1,14] a zvýšenou relativní riziko (RR) kardiovaskulární hospitalizace po 1 roce (RR 1,21, 95procentní CI 1,12–1,30) a 2 letech (RR 1,13, 95procentní CI 1,07–1,21) [11]. Podobně dánská studie pacientů s CKD závislým na dialýze (DD CKD) a NDD-CKD zjistila, že anémie byla spojena se zvýšeným rizikem závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE), akutní hospitalizací a úmrtím ze všech příčin [12], a japonská studie u pacientů s NDD-CKD uvádí, že izolovaná anémie a anémie z nedostatku železa byly spojeny se zvýšeným rizikem kardiovaskulární mortality a mortality ze všech příčin [13]. Po úpravě o další kardiovaskulární rizikové faktory (včetně věku, diabetu, hypertenze a dyslipidémie) měli pacienti s anémií v americké studii Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) významně zvýšené riziko cévní mozkové příhody s komorbidním CKD oproti žádnému CKD (HR 5,43, 95% CI 2,04–14,41), zatímco u pacientů bez anémie nebylo riziko CMP s CKD významně zvýšeno (HR 1,41, 95% CI 0,93–2,14) [14]. U pacientů s diabetem shromážděná analýza dat ze studií ARIC, Cardiovascular Health, Framingham Heart a Framingham Offspring zjistila souvislost mezi anémií a zvýšenými riziky individuálních a složených výsledků infarktu myokardu (MI), fatální koronární srdeční choroby, cévní mozková příhoda nebo úmrtí a mortalita ze všech příčin u pacientů s komorbidním CKD, nikoli však u pacientů bez CKD [15]. Souvislost mezi nízkými hladinami Hb a zvýšeným rizikem kardiovaskulární mortality a mortality ze všech příčin byla také pozorována v korejské studii *300000 pacientů bez kardiovaskulárního onemocnění [16]. Kromě toho byla anémie spojena se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem u japonských pacientů podstupujících léčbu hypertenze [17] a v italské studii pacientů s diabetem [18].

Souvislost mezi anémií a kardiovaskulární morbiditou a mortalitou u pacientů s CKD je však primárně založena na observačních studiích a randomizované intervenční studie dosud neprokázaly snížení rizika mortality s úpravou anémie [19]. Pozoruhodné je, že klinické studie, které se pokoušely zvýšit Hb na vysoké hladiny (13–13,5 g/dl) pomocí terapie darbepoetinem alfa, zjistily zvýšené riziko úmrtnosti nebo kardiovaskulárních nebo renálních komplikací ve srovnání s téměř normálním nebo nízkým cílem Hb (11,3 g/dl; HR 1,34, 95% CI 1.{27}}3–1,74, P=0,03) [20] a také zvýšené riziko smrtelné nebo nefatální mozkové příhody ve srovnání s placebem (HR 1,92, 95 procent CI 1,38–2,68, P \ 0,001) [21].

Účinky cistanche: léčitkardiovaskulárnínemocí

Kvalita života související se zdravím

Anémie CKD představuje nezávislý rizikový faktor špatné HR-QOL [22]. U pacientů s anémií CKD jsou kardiovaskulární komplikace spojeny s významně narušenou HR-QOL (EQ-5D vizuální analogový škálový koeficient -5,68, P=0,028) a produktivitou práce (práce Dotazník produktivity a zhoršení aktivity: koeficient zhoršení aktivity 8,04, P=0,032) ve srovnání s neanemickými pacienty s CKD [23]. Centers for Medicare and Medicaid Services uvádí, že všechny dialyzační jednotky by měly aktivně monitorovat HR-QOL pacienta, což zdůrazňuje potřebu porozumět dlouhodobým důsledkům HR-QOL při léčbě anémie a dalších komorbidit u pacientů s CKD [24].

Využití zdrojů zdravotní péče

Vysoká prevalence anémie CKD představuje významnou klinickou a ekonomickou zdravotní zátěž [25]. Pacienti se středně závažnou CKD a těžkou anémií (Hb B 9 g/dl) obecně vyžadují zvýšenou hospitalizaci ve srovnání s pacienty bez těžké anémie [26]. Vzhledem k tomu, že pacienti s CKD a anémií využívají více celkových zdrojů zdravotní péče, jejich péče je nákladnější než u pacientů bez anémie [1]. V USA odhadují pacienti s anémií CKD celkové náklady na zdravotní péči ve výši 3800–4800 USD/pacient/měsíc [27]; odhaduje se, že roční náklady na léčbu u pacientů s CKD v USA jsou více než trojnásobně vyšší u pacientů s anémií než u pacientů bez anémie [28].

SOUČASNÝ STANDARD PÉČE

Současné možnosti léčby anémie zahrnují perorální nebo IV železo, ESA a transfuzi červených krvinek (tabulka 1). Ačkoli zvýšení hladin Hb může vést ke zlepšení HR-QOL, morbiditě, mortalitě a snížení hospitalizace [29, 30], zvýšení Hb na „normální“ hladiny vedlo k nepříznivým výsledkům, které zdůrazňují problémy spojené se současným standardem péče o pacienty. anémie CKD.

Účinky cistanche: léčitcukrovkanemocí

Žehlička

Nedostatek železa se často vyskytuje u pacientů s CKD a je zprostředkován hepcidinem, jaterním peptidem, který inhibuje absorpci železa a jeho uvolňování ze zásob železa a makrofágů [5]. Nedostatek železa je spojen se zvýšenou potřebou železa u ESA, což může omezit jejich účinnost [39]. Doplňkové železo může zlepšit fyzické, kognitivní a imunitní funkce [40]. I když je železo levnější a bezpečnější než intravenózní železo, je špatně absorbováno a je spojeno s gastrointestinálními nežádoucími reakcemi [3]. IV železo umožňuje podávání větších dávek s lepší snášenlivostí a je považováno za lepší než perorální železo u pacientů s CKD [41].

I když je vzácné, IV podávání železa může být spojeno se zvýšeným rizikem přetížení železem, které by mohlo potenciálně vést k orgánové dysfunkci u pacientů s ESRD nebo bez něj, ačkoliv poškození koncových orgánů v důsledku IV železa nebylo v klinických studiích prokázáno [42] . Přetížení železem může také zvýšit riziko infekce a zhoršit zánět spojený s CKD, zatímco zánět může zhoršit oxidační stres způsobený IV železem [42, 43]. Předchozí zprávy o přecitlivělosti na IV železo byly velké během používání dextranů s vysokou molekulovou hmotností železa, které již nejsou komerčně dostupné [44, 45]. Intravenózní železo je pro pacienty s NDD-CKD zatěžující z důvodu nutnosti iv přístupu a transfuzní ambulance [46].

Látky stimulující erytropoézu ESA spouštějí produkci EPO za účelem zvýšení Hb a zlepšení anémie [3]. Přestože ESA snižují nepříznivý dopad anémie na morbiditu a HR QOL [47], obavy o bezpečnost týkající se potenciálního zvýšeného rizika kardiovaskulárních příhod se zvýšenými dávkami ESA (kvůli špatné odpovědi nebo vyššímu cíli Hb) vedly ke snížení předepsané ESA dávka, zvýšené používání RBC transfuze/IV železa a nejistota ohledně optimální cílové Hb [4]. V důsledku toho regulační orgány stále více vyžadují podrobné bezpečnostní údaje pro evropské orgány dohledu. Mezi další aspekty použití ESA patří parenterální podávání, skladování v chladu, náklady a tvorba neutralizačních anti-EPO protilátek, které mohou způsobit čistou aplazii červených krvinek [4].

Dopad anémie zprostředkované ESA

Oprava

Normalizace hemoglobinu u pacientů s CKD se v současnosti nedoporučuje z důvodu bezpečnostních obav souvisejících s dávkováním ESA [48]. Některé studie ukazují kardiovaskulární přínosy při léčbě nižší cílové hodnoty Hb, zatímco jiné popisují špatné kardiovaskulární výsledky s fyziologicky normálním nebo suprafyziologickým cílem Hb, což činí optimální cílovou hodnotu Hb nejistou [3, 4, 30]. Vyšší dávka ESA (spíše než vyšší Hb) může způsobit nežádoucí účinky, protože pacienti s ESRD, kteří si udržují vysoký Hb ([12 g/dl) bez terapie ESA, nevykazují zvýšenou mortalitu ve srovnání s jinými pacienty na dialýze [49]. Současné směrnice doporučují cílovou hodnotu Hb B 11,5 g/dl [3].

Korekce anémie pomocí ESA může přinést zlepšení kardiovaskulárních parametrů, včetně ejekční frakce, hmotnostního indexu levé komory (LV) a tloušťky stěny levé komory [22, 50]. U pacientů s NDD-CKD bylo riziko renálních příhod (tj. progrese k renální substituční terapii, zdvojnásobení sérového kreatininu nebo pokles eGFR na \ 6 ml/min/1,73 m2) významně nižší u pacientů s cílovou hodnotou Hb C. 11 g/dl oproti \11 g/dl [51]. Studie ACORD, CHOIR a CREATE u pacientů s NDD-CKD však neprokázaly žádnou výhodu s vysokým (13,{14}}–15,0 g/dl) oproti nízkému (10,5–11,5 g/dl) cílové hodnoty Hb v riziko LVH [52] nebo kardiovaskulárních příhod (včetně náhlé smrti, mrtvice, tranzitorní ischemické ataky, IM, akutního srdečního selhání, hospitalizace pro anginu pectoris, srdeční arytmii nebo městnavého srdečního selhání nebo komplikace periferního vaskulárního onemocnění) [20, 53 ]. Navíc v subanalýze studie TREAT byla špatná počáteční odpověď na terapii ESA (a následně vyšší dávky ESA) u pacientů s NDD-CKD a diabetem 2. typu spojena se zvýšeným rizikem úmrtí ze všech příčin (HR 1,41, 95 procento CI 1,12–1,78) a nežádoucí kardiovaskulární příhody (HR 1,31, 95procentní CI 1,09–1,59) ve srovnání s pacienty s lepší odpovědí na ESA [54]. Vzhledem k větším rizikům úmrtí, MACE a cévní mozkové příhody s cílovou Hb C 13 g/dl [20, 21] americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) doporučuje, aby dávkování ESA bylo individualizováno na nejnižší dávku nezbytnou pro snížení požadavků na transfuzi červených krvinek spíše než ke specifickému cílovému Hb [48]. Je pozoruhodné, že po sdělení FDA došlo k poklesu předepisování ESA o 59 až 74 procent navzdory stabilním mírám prevalence anémie [55]. Nedošlo však k odpovídajícímu snížení míry mortality nebo MACE [56].

Vliv ESA na HR-QOL

Ačkoli jsou přínosy hlášeny často, významná zlepšení HR-QOL po léčbě anémie ESA u pacientů s CKD jsou nekonzistentní. Terapie ESA byla spojena s významným zlepšením únavy, vitality, duševního zdraví/emocionální pohody a celkového fyzického zdraví u pacientů s NDD-CKD [20]. Korekce anémie na cílovou hodnotu Hb 13–15 g/dl zlepšila HR-QOL u pacientů s CKD s diabetem nebo bez něj [52, 53] se zlepšením v několika subškálách zdravotního průzkumu Short Form 36 oproti cílové Hb 10,5– 11,5 g/dl [53]. Naproti tomu metaanalýza ukázala, že terapie ESA k dosažení vyšších cílů Hb (10,2–13,6 g/dl) nezlepšuje HR QOL [57]. U pacientů s CKD na dialýze je terapie ESA spojena s lepší celkovou HR QOL a nižšími náklady a využíváním zdrojů zdravotní péče ve srovnání s žádnou terapií ESA, i když se zdá, že vyšší cíle Hb mají minimální přínos [58]. Bylo prokázáno, že částečná korekce anémie pomocí ESA u dialyzovaných pacientů snižuje únavu a zlepšuje toleranci cvičení a celkovou pohodu, zatímco vysoké dávky ESA byly spojeny se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem, které negativně ovlivnilo HR-QOL, což vedlo pouze k mírnému celkovému zlepšení [59, 60]. Transfuze červených krvinek Před dostupností ESA byla častá transfuze červených krvinek primárním prostředkem korekce anémie s CKD [47]. V současné době dostává transfuze červených krvinek *20 procent pacientů s NDD-CKD [61]; může se však objevit přetížení krevního objemu, hyperkalémie, přetížení železem, krví přenosné infekce, horečka nebo alosenzibilizace [3]. Vzhledem k zátěži spojené s transfuzí červených krvinek by lékaři měli zvážit alternativní léčbu anémie u CKD [61]. Transfuze červených krvinek však může být jedinou dostupnou možností u některých pacientů, u kterých se ESA nedoporučují, například u pacientů s rakovinou s anémií nesouvisející s chemoterapií (s výjimkou vybraných pacientů s myelodysplastickým syndromem) [62].

Účinky cistanche: zlepšení imunity

ZVLÁŠTNÍ POPULACE

Starší pacienti

Prevalence kardiovaskulárních onemocnění se zvyšuje u starších pacientů s anémií CKD [1]. CKD, anémie a omezení mobility jsou skutečně důležitými prognostickými ukazateli rizika mortality u starších pacientů [63]. Starší pacienti s CKD mají vyšší výskyt zánětlivých stavů, nutričních deficitů a kardiovaskulárních komorbidit, stejně jako zvýšené hladiny hepcidinu [64], což potenciálně komplikuje léčbu železem a/nebo ESA. Navíc Hb klesá s věkem kvůli snížené erytropoéze, takže optimální cílový Hb u starších pacientů může být nižší [64].

Účinky cistanche: proti stárnutí

Diabetes

Diabetes 2. typu často přispívá k rozvoji CKD a může také zvyšovat riziko anémie u CKD [65]. Diabetes je zánětlivý stav exacerbovaný hyperglykémií a jinými zánětlivými poruchami, včetně obezity, arteriální hypertenze a dyslipidémie; předpokládá se, že tento zvýšený zánět způsobuje deficit EPO u pacientů s diabetem [66–68]. Deficity EPO a železa, stejně jako hyporeaktivita na EPO, jsou hlavními mechanismy rozvoje anémie u pacientů s diabetickým onemocněním ledvin [69]. U pacientů s diabetem je anémie obecně závažnější, vyskytuje se v časnějším stadiu CKD a je spojena s potenciálně vyšším rizikem kardiovaskulárních onemocnění [70]. Kromě toho diabetické makrovaskulární komplikace také přispívají k rozvoji aterosklerózy [71], což může dále komplikovat léčbu anémie. Navzdory zvýšenému riziku nepříznivých klinických výsledků u pacientů s diabetem a anémií však u těchto pacientů často existuje klinická setrvačnost ohledně zahájení IV terapie železem nebo ESA [72]. U pacientů s komorbidním diabetem neprokázala léčba ESA darbepoetinem alfa žádné snížení rizika kombinovaných výsledků (smrt nebo kardiovaskulární příhoda a úmrtí nebo renální příhoda) a zvýšené riziko cévní mozkové příhody oproti placebu [21]. V této studii měli pacienti se špatnou počáteční odpovědí na terapii ESA (kteří dostávali vyšší dávky ESA, aby splnili cíle Hb) zvýšené riziko mortality ze všech příčin (HR 1,41, 95procentní CI 1,12–1,78) a kardiovaskulárních příhod (HR 1,31, 95% CI 1,09–1,59) než u pacientů s lepší počáteční odpovědí [54]. To naznačuje, že někteří pacienti s diabetem a anémií mohou mít prospěch z alternativních terapií, čímž se eliminuje potřeba eskalace dávky ESA u pacientů se špatnou počáteční odpovědí na léčbu ESA.

Konečné stadium onemocnění ledvin

U pacientů s CKD stadia 3 mají ti, u kterých se rozvine anémie, rychlejší progresi do stadia 4 a 5 CKD [73]. Dialýza hraje klíčovou roli v léčbě ESRD, ale HR-QOL u pacientů s DD-CKD zůstává problémem, což naznačuje potřebu hodnocení více zaměřeného na pacienta [74]. Kromě krevních ztrát spojených s hemodialýzou přispívají komplikace těžké anémie významně ke snížení HR-QOL a zvýšené závislosti na transfuzi červených krvinek [75]. Dalším problémem je přetížení železem a bylo pozorováno u 84 procent pacientů s DD-CKD léčených ESA a IV železem [76]. Podobně jako u pacientů s NDD-CKD dochází k nepříznivým výsledkům u pacientů s DD-CKD, s vyšší mortalitou a bez rozdílu v kardiovaskulárních příhodách, když byl epoetin použit k dosažení vyššího oproti nižšímu hematokritu [77]. Pozoruhodné je, že při terapii ESA nebylo prokázáno zmírnění progrese CKD.

Účinky cistanche: zlepšují funkci ledvin

Transplantace ledvin

Prevalence anémie klesá po transplantaci ledviny ze 71 procent před transplantací na 51 procent po 6 měsících a 37 procent po 2 letech po transplantaci. K potransplantační anémii však dochází [78]. U příjemců transplantátu ledviny je nižší Hb prediktorem návratu k dialýze, selhání štěpu, následné transplantaci ledviny, snížení LV mass indexu nebo úmrtí [78, 79]. Zdá se, že použití ESA k cílení na vysoký Hb (12,5–13,5 g/dl) zmírňuje pokles funkce ledvin ve srovnání s nízkým Hb (10,5–11,5 g/dl) po 3 letech sledování u příjemců transplantované ledviny [80]. Je třeba poznamenat, že pacienti s hyporeaktivitou ESA před transplantací ledviny zůstali po transplantaci hyporesponzivní [81], což naznačuje potřebu nových terapií pro léčbu anémie v této subpopulaci.

VZNIKAJÍCÍ ALTERNATIVY

Vzhledem k inherentním omezením současného standardu péče jsou zapotřebí nové účinné a tolerovatelné možnosti léčby anémie s chronickým onemocněním ledvin. Jedna zvláště slibná třída činidel ve vývoji jsou inhibitory hypoxií indukovatelného faktoru-prolylhydroxylázy (HIF-PH).

Inhibitory HIF-PH

Hypoxií indukovatelný faktor (HIF) reguluje genovou expresi v reakci na hypoxii, včetně genů zapojených do erytropoézy a metabolismu železa, podporuje absorpci železa, transport železa a syntézu hemu (obr. 1) [37]. Pozoruhodné je, že práce na objevu HIF a jeho mechanismu účinku získala v roce 2019 Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu. Za normoxických podmínek podporují enzymy HIF-PH degradaci HIF; selektivní stabilizace HIF pomocí inhibitorů HIF-PH je tedy inovativním přístupem k léčbě anémie CKD [36, 82]. Několik inhibitorů HIF-PH je v současné době ve vývoji (tabulka 2). Inhibitory HIF-PH jsou podávány perorálně a jsou indukovány významně nižší hladiny EPO ve srovnání se suprafyziologickými hladinami typicky dosahovanými při terapii ESA (obr. 2) [82]. Studie na zvířatech ukázaly, že inhibitory HIF-PH stimulují expresi EPO v ledvinách a játrech a zvyšují hladiny Hb u modelů anémie CKD, včetně 5/6 nefrektomizovaných potkanů ​​[83, 84]. Bylo také prokázáno, že inhibitory HIF-PH snižují hepcidin, což může pacientům umožnit mobilizovat zásoby železa a snížit potřebu doplňování železa. Stabilizace HIF by navíc měla zvýšit gastrointestinální absorpci železa prostřednictvím zvýšené exprese transportéru dvojmocného kovu-1 a duodenálního cytochromu B [85].

Schválené inhibitory HIF-PH

Roxadustat (FG-4592) byl první inhibitor HIF PH ve své třídě schválený v Japonsku pro léčbu anémie u pacientů s DD-CKD [121] a v Číně pro pacienty s DD-CKD nebo NDD-CKD [ 122]. Daprodustat (GSK1278863) a vadadustat (AKB-6548) jsou nyní také schváleny v Japonsku pro léčbu anémie u pacientů s DD-CKD nebo NDD-CKD [123, 124]. Všechny tři inhibitory HIF-PH účinně stimulují produkci EPO u pacientů s anémií CKD, poskytují na dávce závislé zvýšení Hb a snížení hladin hepcidinu, a tím zlepšují celkovou kapacitu vazby pro železo (TIBC) [35, 90–93, 96– 98, 103, 125-127].

U pacientů s NDD-CKD byl roxadustat spojen s lepší a/nebo statisticky významnou mírou odpovědi Hb a změnami oproti výchozímu stavu u čínského daprodustatu u pacientů s DD-CKD byla nazofaryngitida [103]. U vadadustatu to byly nazofaryngitida, průjem a zácpa u pacientů s NDD-CKD [126] a nazofaryngitida, zácpa a stenóza shuntu u pacientů s DD-CKD [127].

Předběžné výsledky sdružené bezpečnostní analýzy pacientů s NDD-CKD nebo stabilních pacientů s DD-CKD s anémií naznačovaly podobné nebo snížené riziko MACE a MACE plus srdeční selhání nebo nestabilní angina pectoris vyžadující hospitalizaci (MACE?) s prachem roxa ve srovnání s placebem a epoetinem alfa , respektive [130]. U pacientů s DD-CKD s anémií, HR pro MACE a MACE? byly 0,70 (95 procent CI 0,51–0,97, P=0.03) a 0,66 ( 95% CI 0,5–0,89, P=0,005), v tomto pořadí, s roxa prachem v porovnání s epoetinem alfa [130]. K potvrzení těchto počátečních bezpečnostních zjištění jsou zapotřebí další analýzy.

Inhibitory HIF-PH ve vývoji

Několik dalších inhibitorů HIF-PH je ve vývoji, s dostupnými údaji pro pevné látky (BAY 85-3934), enarodustat (JTZ-951) a desidustat (Zyan1) (tabulka 2). Tyto studie ukazují na dávce závislé zvýšení a udržení Hb (u NDD-CKD) a udržení Hb (u DD CKD) u pevných látek [109], enarodustatu [111, 112] a desidustatu [113]. Vysoký Hb nebo rychlý nárůst však vedly k vysokému výskytu předčasného ukončení některých studií s molidustatem [109]. V dlouhodobých rozšiřujících studiích DIALOGUE 3 a DIALOGUE 5 byl Monistatem udržován Hb v cílovém rozmezí (10–12 g/dl) po dobu až 36 měsíců s podobným účinkem jako darbepoetin nebo epoetin [110]. U těchto látek, které byly obecně dobře tolerovány, bylo pozorováno zvýšení TIBC a/nebo snížení hepcidinu a/nebo feritinu [109, 112, 113]. Dále zvířecí

studie ukázaly, že prodloužená expozice roxadustatu není spojena s onkogenní aktivitou [131, 132]. K potvrzení bezpečnosti inhibitorů HIF-PH s ohledem na kardiovaskulární příhody a karcinogenezi jsou však zapotřebí dlouhodobé klinické údaje.

Potenciál pro klinické použití HIF-PH

Inhibitory

Inhibitory HIF-PH mohou představovat několik praktických výhod pro pacienty s anémií CKD. Kromě orálního způsobu podání mohou inhibitory HIF-PH poskytovat bližší fyziologickým hladinám EPO než intermitentně vysoké hladiny dosahované terapií ESA [87, 95]. Kromě stimulace erytropoézy mohou inhibitory HIF-PH zlepšit homeostázu železa [133], a tím snížit potřebu suplementace železem u pacientů, a tak potenciálně snížit náklady a medikační zátěž. Přestože údaje o nákladové efektivitě inhibitorů HIF-PH jsou omezené, metaanalýza provedená za účelem vyhodnocení nákladové efektivity roxadustatu u čínských pacientů s NDD-CKD potvrdila, že rox adustat byl ve srovnání s placebem nákladově efektivní [134].

Důkazy naznačují, že inhibitory HIF-PH mohou být účinné bez zvýšení zánětlivého stavu [88], což by mohlo být přínosem pro pacienty se zánětem spojeným s diabetickým a nediabetickým onemocněním ledvin, stejně jako pro pacienty s akutním zánětem (např. spojeným s infekcí). Přestože klinická data u pacientů, kteří jsou hyporesponzivní na ESA, jsou omezená, klíčové studie zahrnovaly pacienty se středně závažným zánětem, který je spojen se sníženou citlivostí na terapii ESA [135]. V čínské fázi 3 studie roxadustatu u pacientů s DD-CKD bylo pozorováno podobné zvýšení hladin Hb u pacientů s normálními a zvýšenými hladinami C-reaktivního proteinu (B 4 a [ 4 mg/l) [35]. Kromě toho předběžné údaje z fáze 3 ukázaly větší průměrné změny Hb u pacientů se zvýšenými hladinami vysoce senzitivního C-reaktivního proteinu, kteří dostávali roxadustat oproti epoetinu alfa (DD-CKD) [91] nebo placebu (NDD-CKD) [98]. U těchto pacientů se středně závažným zánětem, kteří jsou potenciálně hyporesponzivní na terapii ESA, mohou být inhibitory HIF-PH účinnou alternativou, která se vyhne nutnosti terapie vysokými dávkami ESA. K potvrzení účinnosti inhibitorů HIF-PH u pacientů, kteří jsou hyporesponzivní na ESA, jsou zapotřebí další studie. A konečně, inhibitory HIF-PH mohou udělovat snížené riziko kardiovaskulárních příhod ve srovnání s ESA u pacientů na dialýze, protože předběžná souhrnná analýza fáze 3 ukázala nižší riziko MACE a MACE? s roxadustatem versus epoetinem alfa [130]. K potvrzení praktických přínosů inhibitorů HIF-PH u pacientů s anémií CKD jsou zapotřebí další studie.

Protože transkripční faktory HIF regulují mnoho biologických procesů, existovala obava, že inhibitory HIF-PH mohou nepříznivě ovlivnit metabolismus cholesterolu [136]. Na základě studií na zvířatech může konstitutivní aktivace HIF-2 teoreticky potlačit oxidaci mastných kyselin v játrech a syntézu lipidů a zvýšit kapacitu ukládání lipidů [136]. Klinické studie však prokázaly snížení celkového cholesterolu a cholesterolu v lipoproteinech s nízkou hustotou (LDL-C) s roxadustatem během 19–24 týdnů [87, 94] a daprodustatem během 24 týdnů [103], stejně jako žádné změny sérových lipidů s vadadustatem nad 16 nebo 20 týdnů [106, 107] a pouze malé změny LDL-C s molidustatem během 16 týdnů [109]. Údaje o roxadustatu fáze 3 ukázaly pokles cholesterolu v lipoproteinech s nízkou hustotou oproti placebu (pacienti s NDD-CKD) [96] nebo proti ESA (pacienti s DD CKD) [35]. Předpokládá se, že jedním z potenciálních mechanismů tohoto snížení sérového cholesterolu pomocí roxadustatu je HIF-dependentní snížení hladin 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzymu A reduktázy, enzymu omezujícího rychlost v dráze biosyntézy cholesterolu [137 ].

Léčba CKD v domácím prostředí Domácí péče o CKD je jedním z cílů nastíněných v nedávném výkonném nařízení Advancing American Kidney Health, jehož cílem je zlepšit diagnostiku a léčbu CKD [138]. Ve srovnání s konvenční hemodialýzou zahrnují výhody domácí hemodialýzy snížení hmoty LK a hypertenze a zvýšení HR-QOL, ačkoli nebyly pozorovány žádné rozdíly v léčbě anémie [139, 140]. Protože jsou inhibitory HIF-PH podávány perorálně, mohou poskytnout výhody pro domácí péči o CKD. U pacientů s ESRD podstupujících peritoneální dialýzu, častější modalitu pro domácí dialýzu, roxadustat zvýšil Hb na cílové rozmezí [141] a farmakokinetika daprodustatu byla podobná u pacientů podstupujících peritoneální dialýzu nebo hemodialýzu v centru, zatímco Hb byl zachován kteří dostávají peritoneální dialýzu [142].

Účinky cistanche: léčba onemocnění ledvin

ZÁVĚRY

Anémie CKD představuje značnou zátěž jak pro pacienty, tak pro zdravotnický systém. Přestože je současný standard péče účinný, je spojen s neodmyslitelnými praktickými obtížemi a obavami o bezpečnost, včetně zvýšeného rizika kardiovaskulárních příhod a mortality. Inhibitory HIF PH mohou nabídnout výhody oproti ESA prostřednictvím fyziologickějších a účinnějších prostředků pro léčbu anémie CKD.

PODĚKOVÁNÍ

Financování.Tato kontrola, rychlá služba a poplatky za otevřený přístup byly financovány společností AstraZeneca.

Redakční pomoc.Sarah Greigová, Ph.D. (Auckland, NZ) a Meri D. Pozo, Ph.D., CMPP (New York, NY, USA), z inScience Communications, Springer Healthcare, poskytli redakční podporu, kterou financovala společnost AstraZeneca.

Autorství.Všichni jmenovaní autoři splňují kritéria Mezinárodního výboru editorů lékařských časopisů (ICMJE) pro autorství tohoto článku, přebírají odpovědnost za integritu díla jako celku a udělili souhlas se zveřejněním této verze.

Autorské příspěvky.Všichni autoři napsali první verzi rukopisu a podíleli se na dalších návrzích, schválili předložení rukopisu a jsou plně odpovědní za všechny aspekty práce.

REFERENCE

1. St Peter WL, Guo H, Kabadi S, et al. Prevalence, vzorce léčby a využití zdrojů zdravotní péče v Medicare a komerčně pojištěných pacientech s chronickým onemocněním ledvin, kteří nejsou závislí na dialýze, s anémií a bez ní ve Spojených státech. BMC Nephrol. 2018;19:67.

2. Michail A, Brown C, Williams JA a kol. Směrnice pro klinickou praxi renální asociace o anémii chronického onemocnění ledvin. BMC Nephrol. 2017;18: 345.

3. Onemocnění ledvin Zlepšující globální výsledky. Směrnice klinické praxe KDIGO pro anémii u chronického onemocnění ledvin. Kidney Int Suppl. 2012;2: 279–335.

4. Bonomini M, Del Vecchio L, Sirolli V, Locatelli F. Nové léčebné přístupy pro anémii CKD. Am J Kidney Dis. 2016;67:133–42.

5. Babitt JL, Lin HY. Mechanismy anémie u CKD. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1631–4.

6. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL a kol. Globální prevalence chronického onemocnění ledvin: systematický přehled a metaanalýza. PLoS ONE. 2016;11:e0158765.

7. Stauffer ME, Fan T. Prevalence anémie u chronického onemocnění ledvin ve Spojených státech amerických. PLoS ONE. 2014;9:e84943.

8. Centra pro kontrolu a prevenci nemocí. Chronické onemocnění ledvin ve Spojených státech, 2019. 2019.

9. Londýnský GM. Změny levé komory a konečné stádium onemocnění ledvin. Nephrol Dial Transpl. 2002;17(Suppl 1):29–36.

10. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, et al. Onemocnění ledvin jako rizikový faktor pro rozvoj kardiovaskulárních onemocnění: prohlášení rad American Heart Association o ledvinách u kardiovaskulárních onemocnění, výzkumu vysokého krevního tlaku, klinické kardiologii a epidemiologii a prevenci. Oběh. 2003;108:2154–69.

11. Awan AA, Walther CP, Richardson PA, Shah M, Winkelmayer WC, Navaneethan SD. Prevalence koreluje a výsledky absolutní a funkční anémie z nedostatku železa u chronického onemocnění ledvin nezávislého na dialýze. Nephrol Dial Transpl. 2019.

12. Toft G, Heide-Jorgensen U, van Halen H, et al. Anémie a klinické výsledky u pacientů s těžkým chronickým onemocněním ledvin nezávislým na dialýze nebo závislým na dialýze: dánská populační studie. J Nephrol. 2020;33:147–56.

13. Iimori S, Naito S, Noda Y, a kol. Řízení anémie a riziko mortality u nově navštěvujících pacientů s chronickým onemocněním ledvin v Japonsku: Studie CKDROUTE. Nefrologie. 2015;20:601–8.

14. Abramson JL, Jurkovitz CT, Vaccarino V, Weintraub WS, McClellan W. Chronické onemocnění ledvin, anémie a náhlá cévní mozková příhoda u populace středního věku v komunitě: studie ARIC. Kidney Int. 2003;64:610–5.

15. Vlagopoulos PT, Tighiouart H, Weiner DE, et al. Anémie jako rizikový faktor pro kardiovaskulární onemocnění a úmrtnost ze všech příčin u diabetu: dopad chronického onemocnění ledvin. J Am Soc Nephrol. 2005;16: 403–10.

16. Lee G, Choi S, Kim K, a kol. Asociace koncentrace hemoglobinu a jeho změny s kardiovaskulární mortalitou a mortalitou ze všech příčin. J Am Heart Assoc. 2018;7:e007723.

17. Kim-Mitsuyama S, Soejima H, Yasuda O, a kol. Anémie je nezávislým rizikovým faktorem kardiovaskulárních a renálních příhod u hypertenzních ambulantních pacientů s dobře kontrolovaným krevním tlakem: analýza podskupin randomizované studie ATTEMPT CVD. Hypertens Res. 2019;42:883–91.

18. Zoppini G, Targher G, Chonchol M, et al. Anémie, nezávislá na chronickém onemocnění ledvin, předpovídá u pacientů s diabetem 2. typu celkovou a kardiovaskulární mortalitu. Ateroskleróza. 2010;210:575–80.

19. Fishbane S, Spinowitz B. Aktualizace o anémii u ESRD a dřívějších fázích CKD: základní kurikulum 2018. Am J Kidney Dis. 2018;71:423–35.

20. Singh AK, Szczech L, Tang KL, et al. Korekce anémie epoetinem alfa u chronického onemocnění ledvin. N Engl J Med. 2006;355:2085–98.