Posouzení vztahu mezi vysoce citlivým C-reaktivním proteinem a funkcí ledvin pomocí mendelovské randomizace v japonské komunitní studii J-MICC

VÝSLEDEK

Tabulka 1 ukazuje základnícharakteristiky datových sad CRP a eGFR. Průměrný věk účastníků se významně nelišil mezi souborem dat CRP (55,5; směrodatná odchylka [SD], 9,6) a souborem dat eGFR (55,1; SD, 9,2) a téměř polovina subjektů byly ženy v obou souborech dat (CRP: 64,7 % a eGFR: 53,4 %). Medián a interkvartilový rozsah [IQR] hladin hs-CRP a eGFR byl 0.04 mg=dL (IQR, 0,02–0,08) a 77,2 ml =min=1,73 m2 (IQR, 68,7–86,7).

KLIKNĚTE ZDE A ZÍSKEJTE PŘÍRODNÍ BIO EXTRAKT CISTANCHE S 25 % ECHINAKOSIDU A 9 % AKTEOSIDU PRO FUNKCI LEDVIN

Supporting Service Of Wecistanche-Největší vývozce cistanche v Číně:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Nakupujte pro další specifikace Podrobnosti:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Asociace mezi instrumentálními proměnnými a výchozí hodnotou hs-CRP

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were significantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IVAsian had an F-statistic >10 (14,8 a 22,5), což naznačuje, že dvě IV splnily kritérium pro předpoklad relevance. Čtyři SNP v IVCRP a tři SNP v IVAsian vysvětlily 3,4 % a 3,9 % variace v hs-CRP.

Konvenční analýza pro asociaci mezi hs-CRP a eGFR

Před MR analýzou jsme provedli konvenční statistickou analýzu pro průřezovou asociaci mezi hs-CRP a eGFR. Mezi 1 598 účastníky, kteří byli k dispozici na hs-CRP i eGFR, byl ln(hs-CRP) silně spojen s ln(eGFR) (=−0.{{10}} }15; 95% interval spolehlivosti [CI], −0,024 až −0,007; P=3,26 × 10−4), po úpravě pro pohlaví, věk a místa studie. Bodový graf pro asociaci mezi ln(hs-CRP) a ln(eGFR) je znázorněn na obrázku 2.

Dvouvzorkový

MR analýza Při použití IVCRP nebylo geneticky stanovené hs-CRP významně spojeno s eGFR v metodě IVW (odhad na 1 jednotku zvýšení ln(hs-CRP)=0.000; 95% CI, −0.019 až 0.020; P {{10}}.97) (obrázek 1, černé bloky). V souladu s výsledkem v metodě IVW nebyla u metody WM nalezena žádná příčinná souvislost (odhad nárůstu ln(hs-CRP) o 1 jednotku=−0.0{{ 39}}3; 95% CI, −0.019 až 0,014, P=0,77) a metoda MR-Egger (odhad na 1 jednotku zvýšení v ln(hs) -CRP)=-0,008; 95% CI, -0,058 až 0,042; Intercept odhadnutý metodou MR-Egger byl pravděpodobně nulový (odhad, 0,003; 95% CI, -0,011 až 0,016; P=0,71). Bodový graf za použití IVCRP je poskytnut jako eObrázek 3A

Obrázek 1. Výsledky dvouvzorkové studie MR s použitím dvou různých IV (IVCRP a IVAsian). Velikosti účinku na kauzální vztah mezi hs-CRP (X) a eGFR (Y) byly odhadnuty pomocí tří různých metod MR. Odhady eGFR jsou uvedeny na 1 jednotku zvýšení log(hs-CRP). Červené bloky a plné čáry označují odhady a 95% CI při použití IVAsian, zatímco černé bloky a plné čáry označují odhady a 95% CI při použití IVCRP. CI, interval spolehlivosti; eGFR, odhadovaná rychlost glomerulární filtrace; hs-CRP, vysoce citlivý C-reaktivní protein; IV, instrumentální proměnná; MR, Mendelova randomizace.

DISKUSE

Hodnotili jsme kauzalitu mezi geneticky podmíněným zánětem a funkcí ledvin pomocí MR přístupů v japonské populaci. V této studii jsme použili čtyři a tři SNP jako různé genetické nástroje (IVCRP a IVAsian). Žádná ze dvou instrumentálních proměnných pro hs-CRP nebyla spojena s hladinami eGFR ve dvouvzorkové MR analýze. Tyto výsledky nenaznačují žádný významný kauzální vztah mezi hs-CRP a eGFR v této populaci.

Zjistili jsme, že IVCRP nebyl signifikantně spojen s eGFR, což ukazuje na žádný kauzální vztah mezi geneticky podmíněným zánětem a funkcí ledvin. V této studii jsme jako instrumentální proměnné použili čtyři SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 a rs1800947) v genu CRP. Předchozí studie uváděla, že tyto čtyři SNP byly vybrány jako sada značkovacích SNP v genu CRP.17 Jedna z předchozích studií MR u bělochů uvedla, že geneticky podmíněné CRP nebylo významně spojeno s eGFR na bázi kreatininu (= 0 0,004, 95 % CI, -0,01 až 0,02); Je zajímavé, že tato předchozí studie používala stejný soubor SNP (IVCRP) jako v této studii a velikost účinku IV na eGFR byla podobná té, která byla pozorována v této studii. Proto je tato nevýznamná souvislost mezi geneticky determinovanými hladinami CRP a eGFR pravděpodobně konzistentní napříč různými etnickými skupinami.

SNP v IVCRP byly původně vybrány mezi jedinci evropského původu. Navíc je dobře známo, že hladina CRP v asijské populaci byla nižší než u kavkazské populace.31 Proto jsme se pokusili vyvinout IV specifickou pro Asiaty a vybrali jsme tři SNP spojené s CRP (rs3093068, rs7553007 a rs7310409). v předchozích GWAS v asijských populacích.18–20 Nebyly však nalezeny žádné důkazy, že by IVAsian ve studované populaci souvisel s eGFR.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IVAsian were relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfied the assumption of IV (F-statistic >10), výsledky byly pravděpodobně empiricky ověřitelné pro předpoklad relevance. Vzhledem k tomu, že jsme přijali hlavní významně asociované SNP jako IV CRP, které nebyly spojeny s renálními funkcemi, může být příspěvek geneticky podmíněného CRP k riziku onemocnění ledvin relativně omezený ve srovnání s mnoha rizikovými faktory tohoto komplexního onemocnění.32 ,33

Dalším klíčovým předpokladem pro analýzu MR je předpoklad omezení vyloučení.34 Tento metodický přezkum poskytl několik scénářů porušujících tento předpoklad (např. neadekvátní definice fenotypu a časově proměnná expozice). Pro scénáře nedostatečné definice fenotypu a chyby měření jsme jako proměnnou expozice použili hladiny hs-CRP. Toto je jasná definice expozice a může vést k menší chybě měření ve srovnání s fenotypizací založenou na dotazníku. U scénáře přítomnosti LD jsme opatrně vyloučili buď jeden z SNP v LD, což se zdá, že problém adekvátně vyřešilo. Scénáře časově proměnlivé expozice a reverzní kauzality spolu úzce souvisejí a jsou obvykle znepokojivé pro retrospektivní studie případu a kontroly, kde se údaje o expozici shromažďují po diagnostice výsledků. Jak je uvedeno výše, tyto problémy jsme adekvátně řešili, nebo naše analýza nemá podstatnou možnost tyto scénáře splnit. Kromě těchto scénářů může horizontální pleiotropie narušit předpoklad omezení vyloučení. IVAsian sestával z SNP nejen v genu CRP, ale také v HNF1A. Ačkoli předchozí studie naznačovaly, že SNP u HNF1A může mít jiné pleiotropie,35–37 analýzy citlivosti (metody MR-Egger a WM) v této studii ukazují, že odhad IVW nebyl ovlivněn průměrným horizontálním pleiotropním efektem (známým jako směrová pleiotropie).

Hlavní předností této studie je, že jsme použili IV specifickou pro asijské populace. Vzhledem k tomu, že hladina CRP je v každé populaci jiná, konstrukce IVAsian by mohla poskytnout smysluplný přístup ke kauzální inferenci v asijské populaci. Tato studie má také omezení, o kterých je třeba diskutovat. Nejprve jsme v této studii vytvořili IVAsian, ale zkoumali jsme asociaci pouze u japonské populace. Proto zůstává nejasné, zda je tento výsledek konzistentní napříč asijskými skupinami. K prozkoumání této asociace u jiných asijských populací jsou zapotřebí další studie. Za druhé, počet SNP použitých v IV byl malý. Obě dvě IV splnily předpoklad relevance IV v MR, ale byly relativně slabé. Vzhledem k relativně nízkému rozptylu hladin CRP v krvi a existenci několika dalších determinantů CRP v lidském prostředí, jako jsou bakteriální infekce nebo jiná zánětlivá onemocnění, která nejsou odvozena od vrozených hladin CRP, může být příspěvek geneticky podmíněných hladin CRP v krvi omezený. rozvoj onemocnění ledvin u lidí. Potenciálně čím větší je počet SNP ve IV, tím větší je vysvětlený rozptyl expozice. Naopak s nárůstem SNP ve IV se zvýší i pleiotropní účinky. V nedávné práci výzkumník navrhl, že není potřeba vyloučit SNP s pleiotropními účinky.37,38 V této studii jsme však upřednostnili selekci SNP v genu CRP před mírou vysvětlování (tj. počtem SNP ve IV. ). V budoucí studii bude důležitější výběr IV. Za třetí, velikost studijního vzorku byla u asijských populací relativně velká, ale tato velikost vzorku může vést k omezené síle pro dvouvzorkovou MR (eMaterials 1). Proto je potřeba výsledek ověřit ve větším souboru dat. Kromě toho je obtížné usuzovat na žádnou kauzalitu mezi hs-CRP a eGFR, protože odhadovaný koeficient v konvenční analýze byl zahrnut do intervalů spolehlivosti MR metod. Na závěr, současné MR analýzy zkoumaly kauzální vztah mezi hs-CRP a funkcí ledvin. Naše analýzy dvou vzorků MR se dvěma různými IV nepodporovaly kauzální účinek hs-CRP na eGFR v této populaci.

PODĚKOVÁNÍ

Autoři by rádi poděkovali Kyota Ashikawa, Tomomi Aoi a dalším členům Laboratoře pro vývoj genotypů, Centra genomické medicíny, RIKEN, za pomoc s genotypizací. Autoři jsou vděčni Yoko Mitsuda a Keiko Shibata na katedře preventivního lékařství, Nagoya University Graduate School of Medicine, za jejich technickou pomoc, a také vděční Dr. Hideo Tanaka z Kishiwada City Public Health Center a Dr. Nobuyuki Hamajima Department of Healthcare Administration, Nagoya University Graduate School of Medicine za péči o studii J-MICC jako bývalý hlavní řešitel.

Členové výboru tohoto konsorcia (J-MICC Studijní skupina): Kenji Wakai, 3 Kenji Takeuchi, 3 Asahi Hishida, 3 Takashi Tamura, 3 Keitaro Matsuo, 6,7 Keitaro Tanaka, 9 Katsuyuki Miura, 10 Yoshikuni Kita, 10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki, 12 Hiroki Nagase, 13 Haruo Mikami, 13 Hiroaki Ikezaki, 14 Kiyonori Kuriki, 15 Ritei Uehara, 16 Kokichi Arisawa, 17 a Hiroto Narimatsu19 (přidružení v seznamu autorů, kromě 19 Centra pro kontrolu rakoviny, prevence rakoviny Kanawa a divize Kanawa , Research Institute, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-ku, Yokohama 241-0815 Japonsko) Financování: Tato studie byla podpořena granty-in-Aid pro vědecký výzkum pro prioritní oblasti rakoviny [číslo grantu: 17015018] a Inovativní oblasti [číslo grantu: 221S0001] a granty JSPS KAKENHI [čísla grantů: 16H06277, 15H02524, 19K21461 a 19K10659] od japonského ministerstva školství, kultury, sportu, vědy a technologie. Tato studie byla částečně podpořena financováním projektu BioBank Japan od Japonské agentury pro lékařský výzkum a vývoj od dubna 2015 a Ministerstva školství, kultury, sportu, vědy a technologie od dubna 2003 do března 2015.

Příspěvky autorů (jména musí být uvedena jako iniciály): Odpovědnosti autorů byly následující – společnost KW dohlížela na tuto společnou kohortovou studii; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, Studijní skupina KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW a J-MICC provedla výzkum v každém místě studie; RF organizovaná data z každé studie; AH a MN organizovaly data pro genetickou analýzu; RF konceptualizovaná a analyzovaná data; RF napsal původní návrh; AH, TN, KM, TC a KW kriticky zhodnotily rukopis z hlediska důležitého intelektuálního obsahu; RF měla primární odpovědnost za konečný obsah; a všichni autoři přečetli a schválili konečný rukopis. Střet zájmů: Dr. Nakatochi uvádí granty od Boehringer Ingelheim mimo předloženou práci.

PŘÍLOHA A. DOPLŇUJÍCÍ ÚDAJE

Doplňující údaje související s tímto článkem lze nalézt na adrese https:== doi.org=10.2188=jea.JE20200540.

REFERENCE

1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP, et al. Genetické variace, hladiny C reaktivního proteinu a výskyt diabetu. Diabetes. 2007; 56:872–878.

2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. C-reaktivní protein a riziko rozvoje hypertenze. JAMA. 2003;290:2945–2951.

3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Zánět, aspirin a riziko kardiovaskulárních onemocnění u zdánlivě zdravých mužů. N Engl J Med. 1997;336:973–979.

4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, et al. Mechanismy související se zánětem v predikci, progresi a výsledku chronického onemocnění ledvin. J Immunol Res. 2018;2018:2180373.

5. Kubo S, Kitamura A, Imano H, a kol. Sérový albumin a vysoce citlivý C-reaktivní protein jsou nezávislé rizikové faktory chronického onemocnění ledvin u japonských jedinců středního věku: studie oběhového rizika v komunitách. J Atheroscler Thromb. 2016;23:1089–1098.

6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF, a kol. Vztah C-reaktivního proteinu k chronickému onemocnění ledvin u Afroameričanů: Jackson Heart Study. BMC Nephrol. 2010;11:1.

7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Metabolický syndrom, C-reaktivní protein a chronické onemocnění ledvin u nediabetických, nehypertenzních dospělých. Am J Hypertens. 2007;20:1189–1194.

8. Ross R. Ateroskleróza-zánětlivé onemocnění. N Engl J Med. 1999;340:115–126.

9. Zhang L, Shen ZY, Wang K a kol. C-reaktivní protein exacerbuje epiteliálně-mezenchymální přechod prostřednictvím Wnt= -kateninu a ERK signalizaci u streptozocinem indukované diabetické nefropatie. FASEB J. 2019;33:6551–6563.

10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. Vliv suplementace vitaminu D na hladinu cirkulujícího vysoce citlivého C-reaktivního proteinu: metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií. Živiny. 2014;6:2206–2216.