Role stresových biomarkerů močových ledvin pro včasné rozpoznání subklinického akutního poškození ledvin u kriticky nemocných pacientů s COVID{0}}

3. Výsledky

3.1. Charakteristika studované populace

Během období mezi květnem a 2. srpnem020 bylo do kritických oblastí INER přijato celkem 420 jedinců. Z nich bylo 69 negativních na infekci SARS-CoV-2; u 44 se nepodařilo infekci potvrdit; 60 zůstalo na pohotovosti kvůli saturaci nemocnice; a 20 jich tam zemřelo. U 196 pacientů se nepodařilo získat informovaný souhlas. Zahrnuli jsme tedy 51 pacientů, kteří poskytli informovaný souhlas s účastí ve studii (obrázek 1). Z toho bylo 30 mužů (58,8 %); střední věk byl 53 let (IQR: 40–61); 14 mělo hypertenzi (27,5 %); 16 mělo diabetes (31,4 %); a 21 bylo obézních 41,2 %. Z 51 studovaných jedinců se u 25 vyvinula AKI během hospitalizace (skupina AKI, 49,0 %) au 26 se AKI nerozvinula (skupina bez AKI, 51,0 %). AKI stadium 1 mělo celkem 11 jedinců (21,5 %); 8 mělo AKI stadium 2 (15,6 %); a 6 mělo AKI stadium 3 (11,7 %). Základní charakteristiky studované populace a srovnání mezi skupinou AKI vs. skupinou bez AKI jsou uvedeny v tabulce 1.

Obrázek 1. Schéma studie. Počet jedinců, u kterých byla hodnocena způsobilost, a jedinců, kteří byli zahrnuti do studie

3.2. Výkon biomarkerů jako prediktorů AKI

Na základě nejvyšších hodnot AUC, specificity a přesnosti byl biomarkerem s nejlepším výkonem pro predikci AKI během celého období hospitalizace NGAL při limitu 45 ng/ml. Vzhledem k tomu, že u většiny pacientů došlo k rozvoji AKI během prvních 7 dnů v nemocnici, stanovili jsme také výkon biomarkerů pro predikci AKI v den 7 (tabulka 2). Výkon NGAL byl 7. den výrazně lepší než během celého období hospitalizace (AUC=0,771 vs. AUC=0,706; p=0,001 ). Kombinace [TIMP-2] × [IGFBP7] při mezní hodnotě 0,2 (ng/ml)2/1000 byly druhými nejlepšími prediktory AKI a výkon těchto biomarkerů během celé hospitalizace byl podobný jako u den 7 (AUC= 0.682 vs. AUC= 0.671; p=0.632).

Tabulka 1. Základní charakteristiky studované populace

AKI,akutní poškození ledvin; BMI,index tělesné hmotnosti; IMV, invazivní mechanická ventilace; PaO2/FiO2, parciální tlak arteriálního kyslíku/frakce vdechovaného kyslíku; pCO2, parciální tlak oxidu uhličitého; PEEP, pozitivní end-exspirační tlak; SOFA, hodnocení sekvenčního selhání orgánů; eGFR, odhadovaná rychlost glomerulární filtrace; Systémové steroidy: dexamethason, methylprednisolon; prednison; NGAL, lipokalin spojený s neutrofilní gelatinázou; TIMP-2, tkáňový inhibitor metaloproteináz 2; IGFBP7, inzulinu podobný růstový faktor vázající protein 7. * Údaje jsou vyjádřeny jako mediány (interkvartilní rozsahy). Porovnání skupiny AKI vs. skupina non-AKI byla provedena pomocí testu chí-kvadrát pro kategorické proměnné a Mann–Whitney U pro spojité proměnné. Tučné hodnoty označují statistickou významnost na úrovni p menší nebo rovné 0,05.

Tabulka 2. Výkon močových biomarkerů pro predikci akutního poškození ledvin u kriticky nemocných pacientů s COVID-19.

AKI, akutní poškození ledvin; AUC, plocha pod křivkou provozních charakteristik přijímače; CI, interval spolehlivosti; PPV, pozitivní prediktivní hodnota; NPV, negativní prediktivní hodnota; NGAL; lipokalin spojený s neutrofilní gelatinázou; TIMP-2, tkáňový inhibitor metaloproteináz-2; IGFBP7, inzulinu podobný růstový faktor vázající protein 7.

3.3. Čas do AKI byl výrazně kratší u jedinců s vyššími hodnotami NGAL v moči a [TIME-2] × [IGFBP7]

Protože NGAL 45 ng/ml měl nejvyšší hodnoty specificity a přesnosti, vybrali jsme tuto hraniční hodnotu pro analýzu přežití doby do AKI během hospitalizace. Jednotlivci s NGAL větším nebo rovným 45 ng/ml byli porovnáni vs<45 ng/mL. Urinary NGAL could not be measured in 3 patients. The time to AKI was significantly shorter in individuals with NGAL ≥ 45 ng/mL than in those with <45 ng/mL; p = 0.028 (Figure 2). Similarly, [TIMP-2] × [IGFBP7] 0.2 (ng/mL)2/1000 had the highest specificity and accuracy, so this cutoff was selected for the survival analysis of the time to AKI during hospitalization. We found that the time to AKI was significantly shorter in individuals with [TIMP-2] × [IGFBP7] ≥ 0.2 ng/mL than in those with <0.2 (ng/mL)2/1000; p = 0.017 (Figure 3).

3.4. Zvýšené hodnoty moči [TIMP-2] × [IGFBP7] byly rizikové faktory pro AKI

Jednorozměrná analýza ukázala, že pacienti s AKI byli starší (poměr rizika, HR {{0}},94, 95% CI: 0,9{{20}}–{ {61}}.99; p=0.034); měl vyšší frekvenci hypertenze (HR=6,02, 95% CI: 1,42–25,40; p=0,014); měl hladiny [TIMP-2] × [IGFBP7] větší nebo rovné 0,2 (ng/ml)2/1000 (HR=5,11, 95% CI: 1,20 –21,67 p=0,027); a NGAL větší nebo rovno 45 ng/ml (HR=4,00, 95% CI: 1,15–13,81; p=0,028). Po úpravě o možné matoucí proměnné multivariační analýza ukázala, že rizikovými faktory pro AKI během hospitalizace bylo mužské pohlaví (HR=7,57, 95% CI: 1,28–44,8; p=0,026 ) a [TIMP-2] × [IGFBP7] Větší nebo rovno 0,2 (ng/ml)2/ 1000 (HR=7,23, 95% CI: 0,99–52,4; p {{65 }}.050) (tabulka 3). V den 7 hospitalizace, po úpravě podle věku a pohlaví, jsme zjistili, že pouze [TIMP-2] × [IGFBP7] větší nebo rovno 0,2 (ng/ml) 2/1000 zůstalo spojeno s rizikem AKI ( HR=5,91, 95% CI: 1,06–32,7; p=0,042).

3.5. Úmrtnost byla vyšší u jedinců s AKI

Sestrojili jsme Kaplan-Meyerovu křivku pro mortalitu srovnávající skupinu 25 pacientů, u kterých došlo k rozvojiAKIběhem sledování se skupinou 26 jedinců bez AKI. Úmrtnost jedinců, u kterých se vyvinula AKI kdykoli během hospitalizace, byla významně vyšší než u jedinců, kteří AKI nikdy neměli, p=0,019 (obrázek 4).

Obrázek 2. Kumulativní AKI události podle koncentrací NGAL v moči. AKI u jedinců s NGAL v moči > 45 ng/ml (zadní čára) vs. AKI u jedinců s NGAL v moči < 45 ng/mL (šedá čára) během hospitalizace (p=0.028). Čas 0 odpovídá přijetí do nemocnice.

Tabulka 3. Rizikové faktory akutního poškození ledvin u kriticky nemocných pacientů s COVID-19.

HR, poměr rizika; CI, interval spolehlivosti; NGAL; lipokalin spojený s neutrofilní gelatinázou; TIMP-2, tkáňový inhibitor metaloproteináz 2; IGFBP7, inzulinu podobný růstový faktor vázající protein 7; CPK, kreatinfosfokináza. Proměnné byly do modelu zadány, když hladina alfa rizikového faktoru byla nižší než 0.15. Věk a pohlaví byly přidány do modelu bez ohledu na úroveň alfa. Tučné hodnoty označují statistickou významnost na hladině p Menší nebo rovno 0.05.

Obrázek 3. Kumulativní události AKI podle koncentrací [TIMP-2] × [IGFBP7] v moči. AKI u jedinců s močovým [TIMP-2] × [IGFBP7] > 0,2 (ng/ml)2/1000 (černá čára) vs. AKI u jedinců s močovým [TIMP-2] × [IGFBP7] < 0,2 (ng/ml)2/1000 (šedá čára) během hospitalizace (p=0,013). Čas 0 odpovídá přijetí do nemocnice.

Z 25 jedinců s AKI mělo 13 přechodnou AKI (25,5 %) a 12 trvalou AKI (23,5 %). CKD-EPI při propuštění byl podobný u jedinců s přetrvávajícím AKI (79,5 ml/min/1,73 m2, IQR: 17–111) au jedinců s přechodným AKI (93 ml/min/1,73 m2, IQR: 88–104; p=0.53). Logistická regresní analýza byla použita k identifikaci asociace mezi relevantními kovariátami s mortalitou. Jednorozměrná analýza ukázala, že mortalita byla častější u pacientů ve věku 60 let nebo starších (HR=5,33, 95% CI: 1,23–23,09; p=0,025); a měl perzistentní AKI (HR=10,83, 95% CI: 1,67–69,91; p=0,012). Po úpravě o možné matoucí proměnné zůstala s mortalitou spojena pouze perzistentní AKI (HR=7,42, 95% CI: 1,04–53,04; p=0,046) (tabulka 4).