Argon: Ušlechtilá, ale ne inertní léčba mozkového traumatu?

Traumatické poškození mozku (TBI) je získané neurologické onemocnění způsobené vnějšími mechanickými silami a je celosvětově hlavní příčinou morbidity a mortality.1 Celosvětová incidence TBI se odhaduje na 60 milionů případů ročně.2 Ačkoli zlepšení v klinické léčbě TBI zlepšily výsledky a snížily úmrtnost, současná léčba je z velké části podpůrná a zaměřuje se na udržení toho, co je považováno za vhodné fyziologické úrovně, například okysličení tkání a ICP.1,3

Kliknutím na cistanche tcm získáte neuroprotektivní účinek

Pokroky v chápání patofyziologie TBI odhalily složitou síť vzájemně se ovlivňujících buněčných reakcí a biochemických drah, které jsou základem potenciálně preventabilního sekundárního poškození, ke kterému dochází po mechanickém poškození.4,5

V současné době však chybí klinicky ověřená léčba TBI specificky zaměřená na poškození neuronů a sekundární dráhy poškození. Navzdory zjevné molekulární složitosti poškozujících procesů, které jsou základem sekundárního poškození, by účinná léčba mohla zahrnovat použití jednoduchého monatomického plynu. Argon je členem řady vzácných plynů, které mají nízkou chemickou reaktivitu a patří do skupiny 18 periodické tabulky, ale nejsou ani inertní, ani biologicky neaktivní.

Argon spolu se svým větším sousedem kryptonem má anestetické vlastnosti při zvýšeném tlaku, zatímco xenon je anestetikum za normobarických podmínek.6 Argon byl již dříve hodnocen v preklinických modelech ischemické cévní mozkové příhody s pozitivními7,8 i negativními9 nálezy. Jak argon, tak xenon snižují rozvoj poranění po TBI in vitro, bylo prokázáno, že 10e13 a xenon snižují sekundární poranění, zlepšují dlouhodobou lokomotorickou funkci, zabraňují pozdnímu nástupu kognitivního poškození a ztrátě neuronů a zlepšují dlouhodobé přežití po experimentálním TBI u myší.14,15

Dosud nebyly žádné zprávy o účinnosti argonu na zvířecím modelu TBI. Studie Mora a kolegů16 v aktuálním vydání British Journal of Anesthesia představuje v tomto ohledu významný pokrok, protože argon hodnotí jako potenciální léčbu TBI u myší. Moro a kolegové16 použili vysoce reprodukovatelný model kontrolovaného kortikálního nárazu tupého kontusního TBI ke zkoumání účinnosti argonu u myší po těžkém poranění.

Spontánně dýchající samci myší byli léčeni argonem 70 procent:kyslík 30 procent po dobu 24 hodin počínaje 10 minutami po poranění mozku. Autoři použili dvě měření senzomotorické funkce: jednoduché neuro hodnocení asymetrického postižení (SNAP) a neuro skóre.

Léčba argonem zlepšila jak SNAP skóre, tak neuro skóre za 24 hodin a 7 dní po poranění, ale ne za 2, 3 nebo 6 týdnů po poranění. Motorické poškození bylo sníženo ve skupině léčené argonem, hodnoceno počítáním počtu chybných kroků, když myši chodily po úzkém paprsku 2 dny po zranění, ale poškození nebylo hodnoceno v pozdějších časových bodech.

Léčba argonem také snížila zhoršení paměti po 4 týdnech po TBI, měřeno pomocí paradigmatu Barnesova bludiště, které hodnotí prostorové učení a paměť závislé na hippocampu kvantifikací času potřebného k nalezení skryté únikové schránky po naučení se bludiště během série tréninkových pokusů. Tyto výsledky chování jsou klinicky relevantní, protože deficity lokomotorické funkce a učení a paměti jsou častými klinickými následky TBI.

Dlouhodobé přetrvávání účinků léčby je však dosud nejasné. Dalším translačně relevantním aspektem studie je využití MRI ke kvantifikaci vazogenního edému a integrity bílé hmoty. Difuzně vážené zobrazení 3 dny po poranění odhalilo významné snížení edému ve skupině léčené argonem.

Poškození bílé hmoty 5 týdnů po TBI, hodnocené pomocí difuzního zobrazení tenzoru, bylo sníženo v ipsilaterální fimbrii, která spojuje hippocampus s podkorovými oblastmi mozku, a v corpus callosum ve skupině léčené argonem. Přestože objem edému není rutinně klinicky měřen, používá se v klinických studiích zobrazení difuzního tenzoru jako náhradní výsledek pro poranění bílé hmoty.17

Na buněčné úrovni Moro a kolegové16 ukazují, že léčba argonem snížila počet prozánětlivých mikroglií v ipsilaterálním kortexu, hippocampu, corpus callosum a fimbrii. Silnými stránkami studie je použití dobře charakterizovaného modelu kontrolovaného kortikálního dopadu, randomizace a zaslepení, relativně velká velikost skupin pro studie na zvířatech (n¼20 v každé skupině pro behaviorální testy do 1 týdne po zranění), klinicky relevantní výsledky chování, použití translačně relevantních zobrazovacích modalit a zahrnutí doplňkových údajů.

Přesto existuje několik výhrad, než lze vyvodit pevné závěry o účinnosti argonu pro TBI. Z pohledu klinické translace je asi největším omezením krátké časové okno 10 minut mezi poraněním a zahájením léčby argonem. Předklinická literatura o získaném poranění mozku je plná domnělých léčebných postupů, které se nepodařilo převést na léčbu u lidí.18

Existuje mnoho možných vysvětlení těchto selhání, ale významným faktorem bylo neschopnost určit, zda existuje klinicky relevantní časové okno pro léčbu. V některých preklinických studiích byla léčba podávána před poraněním nebo během něj, čímž se potenciálně upravovala velikost počátečního urážky v léčené skupině.

To není případ, kdy byla léčba podána 10 minut po traumatu. Ačkoli existují specifické okolnosti, kdy by první zasahující osoby mohly léčbu poskytnout během několika minut po zranění, pravděpodobně budou omezené možnosti pro takové včasné zásahy. Realističtější klinicky relevantní časové okno by se prodloužilo na několik hodin (nebo alespoň první hodinu) po zranění, kdy by se pacient dostal do nemocnice. V dynamické a rychle se vyvíjející patofyziologii TBI bude pravděpodobně nutné zahájit léčbu zaměřenou na snížení nebo prevenci sekundárního poškození během několika hodin.

Jak Moro a kolegové16 uznávají, jsou nutné další preklinické studie s argonem, aby se stanovilo časové okno, ve kterém je účinnost zachována. Dalším aspektem je, že autoři použili poměrně vysokou koncentraci 70 procent argonu. Ačkoli to dává smysl pro časné preklinické studie účinnosti, u klinického TBI může být zapotřebí koncentrace kyslíku přes 30 procent. Bylo by proto nezbytné určit, zda nižší koncentrace argonu (např. 50 procent) jsou stejně účinné, jak uvádějí autoři. Studii je třeba pochválit za sledování výsledků až 6 týdnů po zranění.

To je pro studie na zvířatech relativně dlouhá doba a vzhledem ke krátké době života hlodavců se u lidí rovná několika měsícům nebo několika letům. Vzhledem k jasnému spojení TBI se zvýšeným rizikem předčasné úmrtnosti a demence u lidí,19,20 další oblastí pro další zkoumání by bylo podívat se na ještě dlouhodobější výsledky.

Autorova laboratoř byla jednou z relativně mála, spolu s naší vlastní, která studovala TBI u hlodavců do 1 roku nebo více po poranění,15,21,22 a zkoumání dlouhodobé účinnosti argonu by bylo velmi užitečné. Zajímavým aspektem studie je, že léčba argonem zlepšila paměťovou funkci závislou na hipokampu v Barnesově testu bludiště, ale ve skupině s argonem nebyl žádný rozdíl v hustotě neuronů v ipsilaterálním hipokampu, i když došlo ke snížení zánětlivých mikroglií. Absence neuronálního korelátu funkčního výsledku se může zdát podivná a je známo, že mikroglie modulují synaptickou konektivitu, je však třeba poznamenat, že histopatologie byla v jiném časovém bodě (7 dní) než test v Barnesově bludišti (4 týdny). ) a v jiné kohortě zvířat.

Autoři zaměřili svou pozornost na analýzu ipsilaterální hemisféry a oblastí proximálních k místu těžkého dopadu; bylo by zajímavé vědět, zda v kontralaterální hemisféře dochází ke ztrátě neuronů a případně k zachování při léčbě argonem. Tato informace má klinický význam vzhledem k tomu, že u pacientů s TBI existuje dobře známý fenomén coup-contrecoup a že poranění je často pozorováno daleko od místa primárního poranění. Navzdory těmto výhradám představuje práce Mora a kolegů16 důležitý první krok při hodnocení vzácného plynu argonu jako potenciální léčby TBI.

Neexistují žádné klinicky ověřené, specificky cílené neuroprotektivní léčby TBI a vzácné plyny jako argon a xenon jsou atraktivními kandidáty. Pozornost se soustředila na xenon, který je již schválen pro použití jako celkové anestetikum a prošel úspěšnou ranou klinickou studií pro ischemické poškození mozku.17 Xenon je účinný v prevenci krátkodobých a velmi dlouhodobých deficitů po experimentální TBI u zvířat.14 ,15

Nicméně současná práce o argonu pro TBI a další studie o argonu pro ischemické poškození mozku,7e9,11,23 naznačují, že tento vzácný plyn může být také příslibem jako léčba získaných poranění mozku. Argon je levnější než xenon, a pokud je stejně účinný jako xenon, mohlo by to upřednostňovat jeho použití při absenci uzavřených okruhů pro opětovné vdechování. Protože se zdá, že argon a xenon působí různými mechanismy,13,23 existuje možnost, že kombinace těchto dvou vzácných plynů by mohly mít synergický účinek.

Před zkouškami argonu na lidech je však třeba postupovat opatrně, protože mnoho léčebných postupů, které se ukázaly jako slibné při poranění mozku u zvířat, se nepodařilo převést na lidi.18 Jedním z rysů TBI, který činí pokusy na lidech náročnými, je, že TBI je velmi heterogenní stavu jak v závažnosti poranění, tak ve věku pacientů.

Aby se předešlo selháním z minulosti, měly by být sestaveny přísné balíčky preklinických údajů, které zahrnují stanovení terapeutického časového okna, odezvy na koncentraci, účinnosti při různých závažnostech poranění (u samic i samců různého věku), účinnosti u jiných druhů a jasný mechanismus účinku.

Tato zajímavá první studie Mora a kolegů16 je důležitým prvním krokem, který by měl podnítit další výzkum argonu jako potenciální nové léčby TBI.

Jaký je mechanismus neuroprotektivního účinku Cistanche?

Cistanche je tradiční čínská léčivá bylina, u které byly zjištěny neuroprotektivní účinky. Předpokládá se, že jeho mechanismus účinku na neuroprotekci zahrnuje několik různých drah.

Jedna cesta zahrnuje modulaci oxidačního stresu v neuronech. Cistanche obsahuje sloučeniny zvané fenylethanoidní glykosidy, u kterých bylo prokázáno, že zachycují volné radikály a snižují oxidační stres v buňkách. Tento mechanismus může pomoci chránit neurony před poškozením způsobeným oxidačním stresem.

Další cesta zahrnuje regulaci zánětu v mozku. Chronický zánět je spojován s několika neurodegenerativními onemocněními a bylo prokázáno, že Cistanche snižuje expresi prozánětlivých cytokinů v buňkách. To může pomoci zabránit nebo snížit zánět v mozku, což může pomoci chránit neurony a zabránit neurodegeneraci.

Konečně bylo prokázáno, že Cistanche podporuje neurogenezi nebo růst nových neuronů v mozku. Tento účinek může pomoci zlepšit kognitivní funkce a zabránit nebo zpomalit progresi neurodegenerativních onemocnění.

Reference

1. Maas AIR, Menon DK, Adelson PD, et al. Traumatické poranění mozku: integrované přístupy ke zlepšení prevence, klinické péče a výzkumu. Lancet Neurol 2017; 16: 987e1048 2. Feigin VL, Theadom A, Barker-Collo S, a kol. Výskyt traumatického poranění mozku na Novém Zélandu: populační studie. Lancet Neurol 2013; 12: 53e64

3. Carney N, Totten AM, O'Reilly C, a kol. Pokyny pro léčbu těžkého traumatického poranění mozku, čtvrté vydání. Neurochirurgie 2017; 80:6e15

4. Ng SY, Lee AYW. Traumatická poranění mozku: patofyziologie a potenciální terapeutické cíle. Front Cell Neurosci 2019; 13: 528

5. Loane DJ, Faden AI. Neuroprotekce u traumatického poranění mozku: translační výzvy a nové terapeutické strategie. Trends Pharmacol Sci 2010; 31: 596e604

6. Dickinson R, Franks NP. Bench-to-bedside review: molekulární farmakologie a klinické použití inertních plynů v anestezii a neuroprotekci. Crit Care 2010; 14:229

7. Ryang YM, Fahlenkamp AV, Rossaint R, et al. Neuroprotektivní účinky argonu v in vivo modelu přechodné okluze střední cerebrální arterie u potkanů. Crit Care Med 2011; 39: 1448e53

8. Ma S, Chu D, Li L, a kol. Inhalace argonu po dobu 24 hodin po nástupu trvalé fokální mozkové ischemie u potkanů ​​poskytuje neuroprotekci a zlepšuje neurologické výsledky. Crit Care Med 2019; 47: e693e9

9. David HN, Haelewyn B, Degoulet M, Colomb Jr DG, Risso JJ, Abraini JH. Neuroprotekce ex vivo a in vivo vyvolaná argonem při podání po excitotoxickém nebo ischemickém poškození. PLoS One 2012; 7, e30934

10. Coburn M, Maze M, Franks NP. Neuroprotektivní účinky xenonu a helia v in vitro modelu traumatického poškození mozku. Crit Care Med 2008; 36: 588e95

11. Loetscher PD, Rossaint J, Rossaint R, et al. Argon: neuroprotektivní in vitro modely mozkové ischemie a traumatického poranění mozku. Crit Care 2009; 13: R206

12. Campos-Pires R, Koziakova M, Yonis A, et al. Xenon chrání před traumatickým poraněním mozku vyvolaným výbuchem v modelu in vitro. J Neurotrauma 2018; 35: 1037e44

13. Harris K, Armstrong SP, Campos-Pires R, Kiru L, Franks NP, Dickinson R. Neuroprotekce proti traumatickému poškození mozku xenonem, ale ne argonem, je zprostředkována inhibicí na glycinovém místě N-methyl-D-aspartátového receptoru . Anesteziologie 2013; 119: 1137e48

14. Campos-Pires R, Armstrong SP, Sebastiani A, et al. Xenon zlepšuje neurologické výsledky a snižuje sekundární poranění po traumatu v in vivo modelu traumatického poranění mozku. Crit Care Med 2015; 43: 149e58

15. Campos-Pires R, Hirnet T, Valeo F a kol. Xenon zlepšuje dlouhodobé kognitivní funkce, snižuje ztrátu neuronů a chronický neurozánět a zlepšuje přežití po traumatickém poranění mozku u myší. Br J Anaesth 2019; 123: 60e73

16. Moro F, Fossi F, Magliocca A, et al. Účinnost inhalovaného argonu podávaného akutně po traumatickém poranění mozku u myší. Br J Anaesth 2020. https://doi.org/10.1016/ j.bja.2020.08.027

17. Laitio R, Hynninen M, Arola O, a kol. Účinek inhalovaného xenonu na poškození mozkové bílé hmoty u pacientů, kteří přežili mimonemocniční srdeční zástavu v komatu: randomizovaná klinická studie. JAMA 2016; 315: 1120e8

18. Warner DS, James ML, Laskowitz DT, Wijdicks EF. Translační výzkum akutního poškození centrálního nervového systému: poučení a budoucnost. JAMA Neurol 2014; 71: 1311e8

19. McMillan TM, Teasdale GM, Weir CJ, Stewart E. Smrt po poranění hlavy: 13-roční výsledek případové a kontrolní studie. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82: 931e5

20. Smith DH, Johnson VE, Stewart W. Chronické neuropatologie jednorázové a repetitivní TBI: substráty demence? Nat Rev Neurol 2013; 9: 211e21

21. Pischiutta F, Micotti E, Hay JR, et al. Jednorázové těžké traumatické poranění mozku produkuje progresivní patologii s pokračujícím kontralaterálním poškozením bílé hmoty jeden rok po poranění. Exp Neurol 2018; 300: 167e78

22. Loane DJ, Kumar A, Stoica BA, Cabatbat R, Faden AI. Progresivní neurodegenerace po experimentálním traumatu mozku: asociace s chronickou mikrogliální aktivací. J Neuropathol Exp Neurol 2014; 73: 14e29

23. Koziakova M, Harris K, Edge CJ, Franks NP, White IL, Dickinson R. Neuroprotekce ušlechtilého plynu: xenon a argon chrání proti hypoxicko-ischemickému poškození u potkaního hipokampu in vitro prostřednictvím odlišných mechanismů. Br J Anaesth 2019; 123: 601e9

Christopher J. Edge1,2 a Robert Dickinson3,4,*

1 Department of Life Sciences, Imperial College London, Londýn, Velká Británie,

2 Anesteziologické oddělení, Royal Berkshire Hospital NHS Foundation Trust, Reading, Spojené království,

3 Sekce anestetika, medicína bolesti a intenzivní péče, Oddělení chirurgie a rakoviny, Londýn, Velká Británie a

4 Royal British Legion Center for Blast Injury Studies, Department of Bioengineering, Imperial College London, London, UK