Methyljasmonát: Behaviorální a molekulární důsledky u neurologických poruchⅠ

Metyljasmonát (MJ) je derivát z rodiny jasmonátů, který se nachází ve většině tropických oblastí světa a je přítomen v mnoha ovoci a zelenině, jako je vinná réva, rajčata, rýže a cukrová třtina. MJ je cyklopentanonový fytohormon, který hraje zásadní roli v obraně proti stresu a patogenům v rostlinách. To vedlo k jeho izolaci z rostlin pro studie na zvířatech. Mnoho z těchto studií bylo provedeno za účelem vyhodnocení jeho terapeutických účinků na behaviorální a neurochemické funkce. Bylo však navrženo, že má prospěšný potenciál pro širokou škálu neurologických poruch.

Klikněte pro cistanche dávku pro neuroprotekci

Tento přehled si proto klade za cíl poskytnout přehled neuroprotektivních vlastností MJ a jeho pravděpodobných mechanismů pro zmírnění neurologických poruch. Informace použité pro tento přehled byly získány z výzkumných článků a vědeckých databází používajících jako vyhledávací slova výrazy „methyl jasmonát“, „chování“, „neuroprotekce“, „neurodegenerativní onemocnění“ a „mechanismy“. Přehled zdůrazňuje jeho vliv na vzorce chování úzkosti, agrese, deprese, paměti, psychotiky a stresu. Diskutovány jsou také molekulární mechanismy, jako je modulace antioxidační obrany, zánětlivé biomarkery, regulace neurotransmiterů a neuronální regenerace, které jsou základem jejich působení při zvládání neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova a Parkinsonova choroba. Tento přehled proto poskytuje podrobné hodnocení methyljasmonátu jako potenciální neuroprotektivní sloučeniny se schopností modifikovat behaviorální a molekulární biomarkery, které jsou základem neurologických poruch. MJ by tedy mohl být modelován jako řízená léčba pro zvládání mozkových onemocnění.

KLÍČOVÁ SLOVA: Metyljasmonát; neuroprotekce; Chování; Neurodegenerativní onemocnění; Deprese; Úzkost

ÚVOD

Jasmonáty jsou cyklopentanonové fytohormony, které hrají zásadní roli v obraně rostlin proti abiotickým stresorům a patogenním invazím [1]. Ačkoli byly původně izolovány z Jasminum grandiflorum L., rostliny vyskytující se převážně v tropických oblastech [2], jsou široce rozšířeny v rostlinách a některých mikroorganismech [1]. Jsou to buněčné regulátory, o kterých je známo, že aktivují intracelulární signalizační mechanismy při růstu rostlin, obraně a reakci na spouštěče stresu [3]. Jejich biosyntéza z kyseliny linolenové v rostlinách je analogická syntéze eikosanoidů z kyseliny arachidonové u zvířat [3,4]. Rodina jasmonátů zahrnuje cis-jasmon (CJ), kyselinu jasmonovou (JA) a methyljasmonát (MJ) [3].

Ze všech členů rodiny Jasmonates je MJ nejstudovanější. MJ je adaptogenní fytohormon [5] uvolňovaný rostlinnými buňkami v reakci na environmentální stres, poranění a invaze patogenů. Indukuje syntézu proteinů inhibitorů proteináz, které se podílejí na obraně rostlin proti řadě biotických a abiotických stresorů [5]. Při vystavení rostlin stresorům dochází k syntéze MJ, což vede k aktivaci genu inhibitoru proteinázy a následně k expresi proteinů inhibitoru proteinázy [5,6]. Jeho zapojení do adaptace rostlin na stres je dále podporováno jeho zvýšenou hladinou po vystavení rostlin stresorům [5,7]. Hraje také zásadní roli v intracelulární signalizaci a obraně v reakci na patogenní invaze [1].

Jedna z mnoha adaptogenních vlastností MJ spočívá v jeho schopnosti regulovat aktivity antioxidantů a bojovat proti škodlivým účinkům molekul oxidantů [8]. Jasmonáty a jejich deriváty jsou široce uznávány v praxi aromaterapie deprese, napětí, nervozity, úzkosti a duševní bdělosti [5,9]. Dřívější experimentální studie na MJ byly z velké části zaměřeny na jeho terapeutický potenciál na rakovinné buňky, které přitahovaly celosvětové uznání jako slibné protinádorové činidlo. Jedinečnost MJ v patologii rakoviny souvisí s její schopností přednostně zabíjet rakovinné buňky prostřednictvím několika nesouvisejících molekulárních mechanismů, aniž by došlo k poškození normálních tělesných buněk. Tato zjištění byla popsána jako inspirující důkazy, které mohou povzbudit její vývoj pro léčbu rakoviny a jiných oslabujících onemocnění, která vyžadují dlouhodobou terapii [1,5,7,10-15].

Mezitím možnost jeho potenciální užitečnosti u neuropsychiatrických poruch vyplynula ze zpráv Hossaina et al. [16], kteří prokázali, že MJ vykazuje sedativní účinek a zvyšuje GABAergní neurotransmisi. Tato zjištění vedla k rozsáhlým studiím účinků MJ na neurologické poruchy a mechanismů, které jsou základem jeho neuroprotektivní aktivity u hlodavců [17-23]. Tento přehled předkládá zdokumentovaný důkaz neuroprotektivních aktivit MJ a mechanismů, které jsou základem jeho terapeutického potenciálu u neurologických poruch. Zdůrazňuje také mechanismy, kterými by adaptogenní vlastnost MJ mohla pomoci zmírnit chronické psychopatologie vyvolané stresem.

BEZPEČNOST A TOXICITA

Schopnost MJ nabízet buněčnou ochranu vyvolala větší pozornost pro jeho potenciální použití jako terapeutického činidla u různých poruch a onemocnění. To vedlo několika autory ke screeningu MJ na potenciální toxicitu [1,2,7,10,12,24,25]. Ve výzkumu Fleschera [12] a Cohena a Fleschera [1] podávání MJ přednostně zabilo rakovinné buňky, aniž by ovlivnilo normální tělesné buňky. Umukoro a Olugbemid [2] také neuvedli žádný případ toxicity nebo smrti u myší po podání 100–500 mg/kg MJ. Výsledky několika studií akutní toxicity, podráždění kůže, podráždění sliznic (očí), senzibilizace kůže, fototoxicity a fotoalergie MJ však ukázaly, že LD50 pro perorální podání byla ＞ 5 g/kg a pro použití na kůži LD50 byla 2 g/kg. Navíc nebylo pozorováno žádné podráždění v náplastovém testu s opakovaným urážením u lidí a v několika studiích na zvířatech.

Dále nebylo při testu na sliznici zjištěno žádné podráždění. Senzibilizační reakce ve studiích na zvířatech a lidech a studie fotopodráždění a fotoalergie u lidí neprokázaly žádnou významnou toxicitu [25]. Toto zjištění dále podporuje předchozí výzkumy, které ukazují, že MJ je bezpečný, protože není toxický pro normální tělesné buňky [1,7]. Podobně Federální agentura pro ochranu životního prostředí USA v roce 2013 vydala MJ vyloučení z testu požadavků na toleranci, protože bylo pozorováno, že je přirozeně dostupný v lidské výživě [26]. Organizace pro výživu a zemědělství/Světová zdravotnická organizace rovněž schválila MJ mezi jinými potravinářskými přídatnými látkami [27]. Bylo také zjištěno, že MJ nemá žádný toxický výsledek ve všech experimentech zahrnujících všechny cesty léků [14,25].

METHYL JASMONÁT UPRAVUJE CHOVÁNÍ SPOJENÉ S NEUROLOGICKÝMI PORUCHY

MJ se podílí na různých modifikacích chování, jako je mimo jiné úzkost, deprese, agrese a paměť, pomocí experimentálních zvířecích modelů. Ty jsou shrnuty na obrázku 1 a tabulce 1.

Úzkost/úzkostlytický

Aktivita Úzkost je porucha centrálního nervového systému (CNS) spojená s nerovnováhou mezi excitačními a inhibičními impulsy v mozku. Tyto oblasti nerovnováhy vedou ke snížení GABAergních a zvýšených glutaminergních neurochemických drah [28-32]. Úzkost se u lidí projevuje různými způsoby, jako je strach, poruchy příjmu potravy, obavy a sebevražedné tendence [22]. Několik studií zkoumalo antianxiolytický potenciál MJ. Většina z nich používala modely myší. Umukoro a kol. [22] prokázali antianxiolytický účinek MJ na nepředvídatelné myši vyvolané chronickým mírným stresem (UCMS) při studiu explorativního chování myší v testu přechodu světlo/tma a testu zvýšeného plus bludiště (EPM). V testu EPM MJ snížil frekvenci a rozsah času stráveného v uzavřeném rameni u myší vyvolaných UCMS. MJ také snížil čas strávený myší v tmavém kompartmentu v testu přechodu světlo/tma u myší indukovaných UCMS. Všechna tato pozorování naznačují anti-anxiogenní aktivitu MJ [22].

Depression

Deprese je rozšířená porucha, která negativně ovlivňuje kvalitu života po celém světě. Postihuje asi 20 procent světové populace a je typicky vyšší u žen než u mužů s poměrem 5:2. Preklinické a klinické výzkumy prokázaly, že serotonin a norepinefrin se účastní jeho patogeneze [33,34]. Deficit těchto monoaminergních přenašečů v mozku se uvádí jako jeden z nejvýznamnějších etiologických faktorů příčiny deprese. Opakující se povaha deprese a její četné spouštěče znesnadňují zvládnutí [34-36]. Ty vedly ke zvýšenému zájmu o výzkum účinnějších antidepresiv [37,38].

Ve studii provedené Adebesinem et al. [18] byl upraven model akutního stresu testu zavěšení ocasu (TST) ke zkoumání antidepresivní vlastnosti MJ u myší vyvolaných UCMS. U myší indukovaných UCMS byla pozorována zvýšená doba latence. Toto období bylo významně zkráceno po léčbě MJ, což ukazuje na vlastnosti podobné antidepresivům [18]. Toto zjištění je v souladu se zjištěním Umukoro et al. [37], kde byly upraveny modely akutního stresu TST a test nuceného plavání (FST) u myší ke studiu antidepresivní aktivity MJ. MJ významně zkrátila dobu imobility v obou testech. Adebesin a kol. [18] šli dále použitím testu preferenční sacharózy k hodnocení antidepresivní aktivity MJ. Tento test se používá k hodnocení anhedonie (neschopnost prožívat potěšení), což je klíčový příznak deprese u lidí. Uvedli, že MJ zeslabuje narušený příjem sacharózy u hlodavců, kteří byli zpočátku vystaveni UCMS [18]. Pro potvrzení antidepresivních vlastností MJ byla také provedena biochemická hodnocení. Ve studii Zomkowského et al. [39], MJ snížil hladiny serotoninu [39].

Studie také ukázaly, že anti-imobilita vykazovaná antidepresivy při FST a TST je zprostředkována usnadněním serotonergních i noradrenergních neurotransmisí [37]. Navíc Umukoro et al. [37] použili test yohimbinové letality k objasnění role monoaminergních přenašečů v antidepresivní aktivitě MJ. Je známo, že antidepresiva synergicky potencují letalitu yohimbinu. Ve studii intraperitoneální injekce MJ v dávkách 25 mg/kg a 50 mg/kg významně zvýšily letální účinek yohimbinu. Yohimbin je antagonista 2-adrenergních receptorů, který stimuluje centra sympatiku v mozku, což má za následek zvýšený výboj sympatiku v CNS a periferním nervovém systému (PNS) [37]. Antagonismus 2-adrenergních receptorů podporuje uvolňování noradrenalinu v důsledku zvýšené aktivity centrálního sympatiku a indukuje uvolňování serotoninu, což dále přispívá k celkové toxicitě způsobené yohimbinem. MJ synergicky potencuje letalitu yohimbinu tím, že umožňuje většímu množství aminů dostat se k receptorům ve velkém množství, a to buď tím, že brání jejich zpětnému vychytávání, nebo snižuje jejich inaktivaci, což naznačuje zapojení monoaminergních přenašečů do jeho antidepresivních vlastností u myší [37].

Aggreze

Agrese je záměrná série akcí, které poškozují jiný organismus a je hlavní složkou stresového syndromu. Vyznačuje se nízkou tolerancí k frustraci a studie prokázaly, že pocit frustrace je výsledkem dlouhodobého stresu [40,41]. Agrese se může projevovat jako obranné nebo útočné chování. Ačkoli jsou agrese a deprese diagnosticky kategorizovány odlišně v psychiatrických klasifikačních systémech Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4th edition, jsou však klinicky a biochemicky příbuzné [35,37]. Na obou poruchách se podílí serotonergní systém [35]. To dokazují zmírněné příznaky deprese a agrese při podávání agonistů serotoninových receptorů a inhibitorů vychytávání [35].

Ve studii Umukoro et al. [42], MJ (1, 5, 10 mg/kg, intraperitoneálně [ip]) měl na dávce závislý pokles agresivního chování u paradigmat rezident-vetřelec a izolací vyvolaných (obojí měří útočnou agresi) u myší. MJ má sice antiagresivní aktivitu, ale nenarušuje obranný mechanismus zvířat. Tato zjištění naznačují terapeutickou užitečnost MJ jako antiagresivního činidla. Jeho schopnost udržet obranný mechanismus u zvířat naznačuje, že by mohl být lepším terapeutickým přístupem k agresivnímu chování než antipsychotika a vysoké dávky benzodiazepinů, které mají tendenci narušovat obranné mechanismy organismů [43].

Ze všech neurochemikálií spojených s agresivním chováním je snížená 5-HT opakovaně spojována s agresí mnoha autory [43,44]. Tato hypotéza byla dále prokázána pomocí 5-HT1 knockout hlodavců [40-46] (tabulka 1).

Paměť/kognitivní Enhancement

MJ se široce používá v aromaterapii jako terapeutické činidlo pro dysfunkci paměti [9]. Ve studii provedené Umukoro et al. [22], intraperitoneální injekce MJ (25, 50 a 100 mg/kg) zlepšila výkonnost paměti u myší vystavených UCMS. Dále bylo prokázáno, že MJ revertuje neurodegeneraci indukovanou UCMS v subgranulární zóně gyrus dentatus a pyramidální vrstvě CA3 [22]. Tyto oblasti mozku spojené s učením a pamětí vykazují po UCMS ztrátu dendritických trnů [47] a snížený počet synapsí [48]. Výsledky studie prokázaly, že UCMS způsobil smrt neuronálních buněk v pyramidální vrstvě CA3 a subgranulární zóně gyrus dentatus hippocampu, což jsou oblasti mozku, které hrají zásadní roli při učení a paměti [22 ].

Snížení hustoty hipokampu tedy může vést ke ztrátě paměťové funkce [49]. Předchozí klinické studie spojovaly snížený objem hipokampu s poruchou paměti a kognitivních funkcí u pacientů s Alzheimerovou chorobou (AD) [49,50]. Degenerace hipokampálních neuronů zprostředkovaná oxidativním stresem tedy zdůrazňuje zhoršení paměti v důsledku chronického stresu. Existují však návrhy, že sloučeniny s neuroprotektivními vlastnostmi mohou být přínosem u chronických stresem vyvolaných kognitivních deficitů a dalších neuropsychiatrických poruch [51,52]. V jiné studii Eduviere et al. [19] použili paradigma pasivního vyhýbání se k hodnocení vlivu MJ na paměť potkanů. Tento model využívá averzivní podněty spojené se strachem jako podmínku pro učení a získávání paměti [53,54].

Tento model hodnotí jak roli hipokampu v paměti [55], tak amygdaly v učení a paměti podmíněné strachem [56]. Testuje schopnost hlodavců potlačit motorické aktivity, aby se vyhnuli averzivní události, která je závislá na schopnosti organismů vybavit si nepříjemné zážitky [19]. Antiamnesická aktivita MJ byla prokázána pomocí úlohy pasivního vyhýbání se. MJ prodloužil dobu latence, což ukazuje na zvýšení schopnosti uchovat a získat paměť. Tento test také prokázal zmírňující účinek předběžného ošetření MJ na deficit paměti vyvolaný skopolaminem. Test také prokazuje tlumící účinek MJ na oligosacharidy indukovanou amnézii.

Tato zjištění dále podporují hypotézu, že MJ má pozitivní vliv na uchování a obnovení paměti a že hraje zásadní roli v paměti podmíněné strachem. V různých behaviorálních studiích, které provedli Umukoro a Eduviere [21] a Eduviere et al. [20] pomocí paradigmatu Y-bludiště MJ zmírnil paměťové deficity vyvolané lipopolysacharidem zvýšením alternačního chování myší. Y-bludiště se používá pro přístup k prostorové pracovní paměti, která je u pacientů s AD obvykle narušena. Proto zvýšená prostorová pracovní paměť po předléčení MJ ukazuje na antiamnesickou a paměť posilující aktivitu MJ. Eduviere a kol. [20] také použili test rozpoznávání objektů k posouzení vlivu MJ na rozpoznávací paměť myší. Výsledky ukázaly, že MJ významně zlepšila paměť a zmírnila poruchu paměti vyvolanou skopolaminem [20]. Dysfunkce paměti indukované UCMS byly také oslabeny MJ prostřednictvím jiných mechanismů, včetně exprese Nrf2 a antioxidačních a monoaminergních systémů [57].

Antipsychotikum

Psychóza je forma duševní choroby charakterizovaná abnormálním chováním s malým nebo žádným kontaktem s realitou [58]. Je charakterizována četnými příznaky ovlivňujícími myšlenky, emoce, vnímání a chtění. Jde o závažnou formu duševního onemocnění ovlivňující kvalitu života postižených jedinců [17]. Přestože farmakologické intervence byly páteří léčby onemocnění, použití antipsychotik má určitá omezení. Patří mezi ně výskyt špatné adherence, omezené odpovědi a další nezpůsobilé výsledky [59]. Ještě pozoruhodnější je, že tyto léky nedokázaly změnit průběh onemocnění, ale je známo, že poskytují pouze symptomatickou úlevu [17].

Podobně ani související negativní symptomy a deficity paměti nezmírní antipsychotika [60-62]. Proto je potřeba hledat nové léky, zejména látky s potenciálními účinky zlepšujícími paměť jako alternativní léčbu psychotických poruch. Anna a kolegové [17] upravili bromokriptinem a ketaminem indukované stereotypy jako modely pro screening antipsychotického účinku MJ. Bylo hlášeno, že MJ vykazoval snížené stereotypní chování, jako je trvalé čichání, žvýkání, intenzivní olizování a pohyby hlavy u myší, což naznačuje vlastnost MJ podobnou antipsychotickým [17] (tabulka 1).

Proti-stres

Zvyšující se prevalence fyzických, biologických nebo psychických stresorů vede ke zvýšení stresu a následně ke zvýšení dyshomeostázy [63,64]. Organismy normálně reagují na akutní stres přizpůsobením se změnám ve svém prostředí. Dlouhodobý stres však vede k onemocnění nebo poškození buněk. Dlouhodobý stres se podílí na řadě onemocnění, jako je hypertenze, imunitní dysfunkce, rakovina a několik neurodegenerativních poruch [23,64]. Adaptogeny jsou klasifikovanou skupinou látek se schopností zlepšovat duševní a fyzické výkony organismů při vystavení stresovým podnětům [65]. Četné studie využívaly behaviorální a biochemické techniky k prokázání antistresových vlastností MJ [22,23].

MJ snížila dobu imobility u FST a zvýšila latenci ke křečím v testu hypoxie u myší vystavených akutnímu stresu [23]. Ukázalo se, že MJ snižuje hladinu sekrece kortikosteronu u stresovaných myší, což ukazuje na jeho adaptogenní vlastnosti. Kortikosteron vyvolává poškození mozku zvýšením intracelulární úrovně oxidačního stresu. Je známo, že chronický stres spouští uvolňování kortikosteronu prostřednictvím osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny. Toto zjištění je dále podpořeno zvětšením velikosti nadledvin a jater, které bylo pozorováno u potkanů ​​indukovaných UCMS. Zvýšené hladiny kortikosteronu mohou způsobit další poškození prostřednictvím oxidačního stresu [50,66] a neurozánětu [67].

MJ také snížil a zvýšil hladiny malondialdehydu (MDA) a glutathionu (GSH), které byly původně zvýšeny a sníženy v mozcích myší vystavených UCMS. MJ následně zmírnil zvýšenou oxidační hladinu indukovanou UCMS [18,22,57]. Bylo také prokázáno, že MJ má protiúnavové vlastnosti prostřednictvím svého účinku na enzymy purinergního systému [68].

Pokračování příště......

proč má cistanche účinnou neuroprotekci

Cistanche je přírodní bylina, která se v čínské medicíně tradičně používá k léčbě různých zdravotních stavů, včetně neurologických poruch. Studie ukázaly, že cistanche obsahuje určité bioaktivní sloučeniny, jako je echinakosid a akteosid, které mají silné neuroprotektivní vlastnosti. Bylo zjištěno, že tyto sloučeniny chrání mozkové buňky před oxidačním stresem a zánětem, které jsou hlavními příčinami neurologického poškození a degenerace. Kromě toho bylo prokázáno, že cistanche zlepšuje krevní oběh a zlepšuje kognitivní funkce, což dále přispívá k jeho neuroprotektivním účinkům. Celkově může být cistanche účinným přírodním prostředkem pro podporu a udržení zdraví mozku.

Oritoke Modupe Aluko1,2,3, Joy Dubem Iroegbu2, Omamuyovwi Meashack Ijomone2,4, Solomon Umukoro3

1 Ústav fyziologie,

2 Neuro-Lab, School of Health and Health Technology, Federal University of Technology, Akure,

3 Ústav farmakologie a terapie, University of Ibadan, Ibadan,

4 Katedra lidské anatomie, School of Health and Health Technology, Federal University of Technology, Akure, Nigérie