Malé GTPázy z rodin Rab a Arf: Klíčové regulátory intracelulárního obchodování při neurodegeneraciⅡ

2. Rab GTPázy v neurodegeneraci

Malé GTPázy z rodiny Rab jsou zodpovědné za kontrolu vezikulárního transportu a membránového přenosu. Regulují všechny kroky této přepravy; biogeneze nosičů, jejich pohyb přes cytoskelet a jejich uvázání v cílových membránách [38,39]. Stejně jako u ostatních členů superrodiny Ras je aktivita Rab GTPáz regulována GEF, GAP a GDI. Byly popsány dvě hlavní rodiny RabGEF. První je rodina GEF obsahující doménu DENN, která může aktivovat různé Rab GTPázy [40]. DENN je katalytická doména, která přímo interaguje s Rab GTPázami [40]. Druhým je rodina GEF obsahující doménu Vps9, které jsou specifické pro Rab5 GTPázy [41].

   klikněte na jade cistanche pro Alzheimerovu chorobu a Parkinsonovu chorobu

Kromě těchto dvou rodin se ukázalo, že další proteiny působí jako GEF pro Rab GTPázy, jako jsou komplexy TRAPP I a Mon1/Ccz1, což jsou GEF pro Rab1 a Rab7 [41]. Na druhou stranu, zatímco GEF mezi sebou sdílejí nízkou sekvenční homologii, Rab GAP jsou klasifikovány do jedinečné rodiny, GAP domény Tre-2/Bub2/Cdc16 (TBC). U lidí existuje jediný GAP, který tuto doménu TBC neobsahuje, komplex Rab3GAP [41]. Bohužel GEF a GAP pro několik GTPáz Rab nebyly dosud popsány [41,42]. Kromě toho, že jsou regulovány svým aktivačním stavem (GDP-bound/GTP-bound), Rab GTPázy lze nalézt jak v jejich aktivním, tak i neaktivním stavu v cytosolu nebo membránách.

Tato lokalizace je řízena prenylací C-koncových cysteinových zbytků. Jakmile je vezikulární transport dokončen, Rab GTPázy musí být recyklovány a transportovány z membrán zpět do cytosolu. GDI se vážou na prenylované a neaktivní (navázané na HDP) Rab GTPázy a poté jsou GTPázy odstraněny z membrány. Recyklace Rab GTPáz je tedy dokončena až poté, co je vezikulární transport dokončen a GTPáza je inaktivována GAP [41]. Nicméně prenylace není jedinečnou posttranslační modifikací, která reguluje Rab GTPázy. Některé Rabs mohou být fosforylovány kinázami, jako je p34cdc2 nebo kináza LRRK2 související s PD [41,43]. Patogenní varianty LRRK2 spojené s PD vedou ke zvýšení této fosforylace. K této posttranslační modifikaci dochází v doméně switch II, která je klíčová pro interakci GTPázy s jejími regulátory. Konkrétně fosforylace snižuje interakci GTPázy s jejími regulátory [43,44].

Jak již bylo zmíněno, Rab GTPázy kontrolují všechny klíčové kroky vezikulárního transportu a membránového transportu díky jejich schopnosti interagovat s různými efektorovými molekulami [45]. Pro výběr nákladu, pučení a tvorbu srsti Rab GTPázy interagují s proteiny, jako je TIP47 nebo retromer. Například Rab9-GTP interaguje s TIP47 v pozdních endozomech, čímž zvyšuje afinitu TIP47 k nákladu, který musí být přepravován [46]. TIP47 rozpoznává cytoplazmatické domény mannosových 6-fosfátových receptorů (MPR), čímž aktivuje transport z endozomů do Golgiho komplexu [46]. Dalším příkladem je interakce Rab7 s retromerním komplexem za účelem zprostředkování transportu endozomu do Golgiho komplexu [47]. Co se týče regulace vezikulárního transportu, Rab GTPázy interagují s motorickými proteiny, jako jsou kinesiny a dyneiny. Kinesiny a dyneiny jsou ATPázy, které využívají hydrolýzu ATP k vyvolání konformačních změn, které generují hybnou sílu k pohybu nákladu směrem k plus-konci, respektive mínus-konci mikrotubulů [48].

Rab GTPázy jako Rab3A, 6, 8A, 10, 11A, 14, 27A a 39B interagují s myozinem typu V a transportují organely a vezikuly přes aktinová vlákna [49]. Například Rab27A interaguje s myosinem typu V a melanofilinem a tvoří ternární komplex pro transport melanosomů směrem k aktinovým vláknům [50]. Pro kontrolu odkrytí a uvázání vezikul se Rab GTPázy spojují s proteiny, jako je TRAPP, Exocyst nebo p115/Golgins. Jedním příkladem je interakce Rab1 s p115, což je tethering protein, který indukuje tvorbu komplexu SNARE a stimuluje dokování vezikul potažených COP I v Golgiho membránách [51]. Kromě toho Rab1 také interaguje s dalšími tetheringovými faktory, jako jsou GM130 a GRASP65, aby usnadnil fúzi vezikul Golgiho membrány [52].

GM130 je pak zodpovědný za údržbu Golgiho struktury [52]. Je známo, že Rab GTPázy interagují s proteiny, jako je Sro7 a Rabenosyn-5 [45]. Například Rab8 interaguje s Sro7, reguluje funkce proteinu SNARE při fúzi vezikul k buněčným membránám, zatímco Rabenosyn-5 slouží jako spojení mezi Rab a hVPS45 [53,54] tím, že spojuje Rab4 a/nebo Rab5 a hVPS45-asociovaný Rabenosyn-5, který pak váže SNARE. Závěrem lze říci, že Rab GTPázy jsou hlavními regulátory výběru nákladu, formování, transportu, dokování a fúze vezikul s cílovými membránami. Vezmeme-li v úvahu důležitost membránového transportu v nervovém systému, neurony vyvinuly specifické mechanismy pro řízení transportu proteinů, organel a receptorů na velké vzdálenosti v axonech a dendritech. Rab GTPázy regulují recyklaci, exocytózu a endocytózu synaptických vezikul; uvolnění neurotransmiterů; provoz receptorů; a anterográdní a retrográdní axonální transporty [15].

Navíc se také podílejí na větvení a morfogenezi dendritů, růstu neuritů a migraci neuronů během vývoje. Vzhledem k důležitosti těchto procesů je dysregulace Rab GTPáz spojena s různými neurodegenerativními onemocněními, jako je AD, PD, amyotrofická laterální skleróza (ALS) a Charcot–Marie–Tooth (CMT) [8,15]. U AD se různé Rab GTPázy účastní transportu proteinů souvisejících s patologií, jako jsou Tau, APP, BACE1, -sekretáza, -sekretáza a A peptidy. Kromě toho je exprese těchto GTPáz změněna v mozku post-mortem AD [55]. Pokud jde o PD, tyto GTPázy řídí transport -syn [56]. Kromě toho by Rab GTPázy mohly zprostředkovávat toxicitu způsobenou kinázou LRRK2 u PD [57]. Jak bylo uvedeno výše, některé Rab GTPázy jsou substráty LRRK2 a dysregulace této fosforylace byla popsána jako indukující neurotoxicitu a degeneraci dopaminergních neuronů in vivo [57,58]. Níže popisujeme specifické role hlavních Rab GTPáz při nástupu a progresi AD a PD (obrázek 2).

2.1. Rab1

Rab1 GTPázy řídí obousměrný transport mezi endoplazmatickým retikulem (ER) a GA, stejně jako tvorbu, integritu a recyklaci Golgiho membrán [38,59]. Rodina Rab1 se skládá ze dvou izoforem: Rab1A a Rab1B. GEF pro obě izoformy je TRAPP I. TRAPP I je komplex proteinů, které aktivují Rab1 a účastní se ER–Golgiho transportu [41,60]. Na druhé straně molekulou odpovědnou za inaktivaci Rab1 je TBC1D20 GAP [41,61]. Mnoho studií zdůrazňuje význam Rab1, stejně jako jeho regulátorů, při udržování integrity Golgiho membrán.

Nadměrná exprese dominantně negativních forem Rab1A a Rab1B, deplece obou GTPáz a nadměrná exprese TBC1D20 GAP indukují fragmentaci GA [38]. 2.1.1. Rab1 a ER–Golgi Traffic Rab1 řídí transport mezi ER a GA, protože může interagovat s p115 a GM130-GRASP65 a podporovat fúzi ER-vezikul v GA [62–64]. Prostřednictvím interakce s těmito efektorovými molekulami Rab1 řídí tvorbu, integritu a recyklaci GA membrán. Na jedné straně Rab1 interaguje s proteinem p115, což je faktor tetheringu vezikul, aby řídil tento provoz ER–GA [65]. Na druhou stranu, když se Rab1 spojí s komplexem GM130-GRASP65 v GA, reguluje skládání GA a vazbu vezikul [66,67].

GM130 je zodpovědný za integritu Golgiho membrán [52]. Navíc se předpokládá, že p115 může interagovat s GM130-GRASP65 pro fúzi ER-vezikuly v GA [62,64]. Kromě toho Rab1 také řídí retrográdní transport mezi GA a ER. Za tímto účelem GTPáza interaguje s GBF1, GEF pro Arf1 GTPázu, která se účastní biogeneze vezikul COP I [68,69]. Ačkoli role Rab1 v ER–GA provozu v patogenezi AD není dosud jasná, bylo popsáno, že tato GTPáza může zabránit ztrátě dopaminergních neuronů u PD [19]. U PD je jedním z možných mechanismů, kterými by -syn mohl indukovat neurodegeneraci, inhibice přenosu ER–GA [19].

Bylo popsáno, že divoký typ (WT) -syn, stejně jako mutant -synA53T, který způsobuje PD s časným nástupem, blokuje provoz ER–GA, ačkoli -synA53T iniciuje tuto blokádu rychleji než WT. Cooper a spolupracovníci prokázali, že této toxicitě vyvolané -synem je zabráněno v přítomnosti Rab1 [19]. Ve skutečnosti u Drosophila melanogaster (D. melanogaster), Caenorhabditis elegans (C. elegans) a primárních kultur potkaních neuronů, které exprimují WT -syn nebo -synA53T, exprese Rab1 zachránila ztrátu dopaminergních neuronů [19]. Tyto údaje naznačují, že Rab1 by mohl hrát ochrannou roli při kontrole provozu ER-GA, a proto by mohl zabránit neurodegeneraci u PD. Rab1 a jeho funkce při řízení provozu ER–GA souvisí také s ALS. Mutace v proteinech SOD1, TDP-43 nebo FUS, které způsobují toto neurodegenerativní onemocnění, vedou k nesprávné lokalizaci Rab1, stejně jako ke zhoršenému transportu ER–GA a zvýšenému stresu ER [8]. Nadměrná exprese Rab1 má naopak proti tomuto stresu ochrannou roli [8,21].

2.1.2. Rab1 a integrita GA

Kromě klasických charakteristických znaků patologických stavů AD a PD bylo popsáno, že neurony představují v obou případech fragmentovanou GA [70]. Tato fragmentace byla přisuzována různým příčinám, jako je přítomnost proteinových agregátů v cytoplazmě, změny v cytoskeletu nebo nesprávná funkce intracelulárního transportu. V tomto ohledu Martínez-Menárguez et al. uvádí, že hlavním důvodem fragmentace GA u neurodegenerativních onemocnění jsou změny v intracelulárním transportu [70]. Několik studií prokázalo, že u neurodegenerativních patologií Rab1- zprostředkovaná dopravní dysregulace indukuje fragmentaci GA [16,17,70]. V případě AD byly tyto změny GA spojeny s hladinami pTau [71,72].

V roce 2014 studie Jianga a spolupracovníků odhalila, že fragmentace GA předcházela hyperfosforylaci Tau [71]. Fragmentace GA podle nich podporuje fosforylaci Tau prostřednictvím aktivace cyklin-dependentní kinázy-5 (cdk5) a ERK. Navíc u pacientů s AD vykazují neurony vystavené působení NFT větší defekty na Golgiho aparátu ve srovnání s neurony bez NFT [72]. Neurony, které akumulovaly střední úrovně hry před tvorbou NFT, vykazovaly střední defekty v GA [72]. To podporuje, že progresivní akumulace hry je spojena se strukturálními změnami v GA. Podle Antóna-Fernándeze a spolupracovníků by tyto změny mohly ovlivnit zpracování a transport proteinů, a proto by mohly přispívat k neuronální dysfunkci u AD [72]. Nadměrná exprese Rab1A v buňkách HeLa exprimujících lidský Tau a primární neurony krysí kůry navíc zabránila fragmentaci GA, zatímco umlčení GTPázy pomocí siRNA vyvolalo její fragmentaci [16,17].

Pozorovali, že Rab1A se lokalizoval společně s GM130 v primárních kulturách neuronů z kůry potkana [16]. Dalším účinkem umlčení Rab1A byla zvýšená regulace sekrece Tau. Autoři tedy navrhli, že Rab1 by mohl být terapeutickým cílem pro modulaci Golgiho dynamiky a sekrece Tau u AD [16]. Stručně řečeno, frakcionace GA je spojena s fosforylací Tau [71], akumulací pTau v NFT [72] a sekrecí Tau [16]. Regulace Rab1 GTPázy by tedy mohla modulovat takové neurodegenerativní procesy. Pokud jde o PD, dopaminergní neurony také vykazují fragmentaci GA. Konkrétně dopaminergní neurony ze substantia nigra par compacta, které nadměrně exprimují lidský -syn, vykazují fragmentaci GA, která je snížena při nadměrné expresi Rab1A [17].

Kromě toho, kromě záchrany fragmentace GA, nadměrná exprese Rab1A v dopaminergních neuronech indukovala zlepšení motorických funkcí. Naopak nadměrná exprese netisknutelného Rab1A (Rab1A-∆CC) nebyla schopna zachránit GA před fragmentací. To demonstrovalo důležitost Rab1A při udržování integrity GA a následně při řízení motorických funkcí [17]. Tato data naznačují, že nadměrná exprese Rab1A GTPázy by mohla být terapeutickým přístupem pro tuto patologii. Nedávná studie analyzovala dopaminergní neurony ze substantia nigra lidských pacientů s PD a prokázala, že GA je fragmentovaná a že přežívající neurony vykazují vysokou nadměrnou expresi Rab1 GTPázy [18].

Autoři naznačují, že tato nadměrná exprese Rab1 by mohla vyvolat fragmentaci GA dvěma navrhovanými teoretickými mechanismy: (1) nadměrně exprimovaný Rab1 by mohl změnit ER-Golgiho transport, a způsobit tak nerovnováhu v GA; (2) Rab1 by mohl interagovat s Golginem-84, což by vyvolalo fragmentaci [18]. Celkově existují rozpory týkající se role Rab1 buď při indukci nebo prevenci fragmentace GA u PD. Kromě AD a PD je ALS další neurodegenerativní onemocnění, které představuje fragmentaci GA. Zdá se, že hlavní příčinou toho jsou poruchy sekreční dráhy závislé na Rab1 [70]. Rab1 a jeho role při udržování integrity GA se tedy účastní různých neurodegenerativních onemocnění.

2.1.3. Rab1 a kontrola autofagosomu

Rab1 GTPáza se spolu s dalšími Rab GTPázami, jako jsou Rab5, Rab7, Rab9A, Rab11, Rab23, Rab32 a Rab33B, podílí na tvorbě autofagozomu [73] na jeho začátku rekrutováním proteinu 9 souvisejícího s autofagií (Atg9), transmembránový protein zodpovědný za transport membrán do fagoforu, což je struktura předcházející vzniku autofagozomu [74,75]. Jak již bylo zmíněno, nadměrná exprese -syn indukuje fragmentaci GA. To vede k dysregulaci autofagie u myší buněčné linie SKNSH lidského neuroblastomu, HeLa, HEK293 a M7- -syn [20]. Winslow a kolegové popsali, že -syn mění aktivitu osy Rab1A/Atg9. Při umlčování Rab1A a nadměrné expresi -syn se protein Atg9 přestal lokalizovat v perinukleární poloze a přešel do difúzní distribuce, což vedlo ke snížení tvorby autofagozomů [20]. Zvýšení aktivity Rab1A by tedy mohlo upřednostňovat autofagii, a tudíž snížit závažnost onemocnění, protože tento mechanismus by mohl být použit k recyklaci a eliminaci proteinových agregátů.

2.2. Rab5

Rab5 hraje důležitou roli v endocytóze, je zodpovědný za fúzi endocytárních vezikul pocházejících z plazmatické membrány za vzniku časných endozomů. Tímto mechanismem Rab5 reguluje internalizaci a transport membránových receptorů [76]. Dva GEF popsané pro Rab5 jsou Ras/Rab Interactor 3 (RIN3) a Rabex5. RIN3 je členem rodiny RIN GEF spolu s RIN1 a RIN2. Všechny tři mají doménu Vps9, což je Rab{11}}specifická katalytická doména GEF [77]. Pokud jde o Rabex5, je to nejlépe srozumitelný člen GEF obsahujících doménu Vps9. Kromě své katalytické domény obsahuje Rabex5 vazebné místo Rabaptin5, což je efektorová molekula Rab5. Rabex5 se tedy pevně váže na Rab{21}}regulovaný Rabaptin5, který zase reguluje aktivitu Rabex5 GEF a vytváří zpětnovazební smyčku [78]. Rab5 rekrutuje Rabaptin5 v časných endozomech, druhý je zodpovědný za dokování a fúzi membrán [79].

Po aktivaci je komplex Rabex5/Rab5/Rabaptin5 lokalizován v endocytických vezikulách a časných endozomech [79–81]. Tyto tři molekuly pracují na stabilizaci aktivního Rab5, jakmile dosáhne své cílové lokalizace, a vytvoří smyčku pozitivní zpětné vazby, která zesiluje tuto dráhu [38]. Jak je výše popsáno signalizace Rab5 do Rabaptinu5 [79], Rab5 může signalizovat prostřednictvím komplexu PI3K hVPS34-p150, který zvyšuje hladiny PI3P v časných endozomech [25,82,83]. Tento PI3P umožňuje nábor EEA1, další efektorové molekuly Rab5, která reguluje dokování endocytických vezikul před jejich fúzí s časnými endozomy [84]. Navíc hVPS34-p150 může aktivovat negativní zpětnovazební smyčku aktivací TBC1D2 GAP, což vede k inaktivaci Rab5 GTPázy [85].

GAP obsahující doménu TBC TBC1D3, RUTBC3 a USP6NL byly popsány jako Rab5 GAP [12,41]. Role Rab5 u neurodegenerativních onemocnění byla omezena na endosomální obchodování. V tomto ohledu různé studie detekovaly zvýšení aktivity Rab5 u AD [12,22,86-91], stejně jako u myších modelů PD [12,92,93]. U Huntingtonovy choroby (HD) Rab5 také řídí motilitu časných endozomů. HD je způsobena mutacemi v proteinu huntingtin (Htt), který se nachází na GA a vesikulech. Htt tvoří komplex s Htt-asociovaným proteinem 40 (HAP40) a slouží jako efektorová molekula Rab5 [94]. U HD je HAP40 upregulován a komplex Htt-HAP40 je narušen. V důsledku toho je motilita časných endozomů snížena [94]. Rab5 by tedy mohl být terapeutickým cílem pro zlepšení endozomální motility u HD.

2.2.1. Rab5 a APP Processing

Anomálie v endocytárním transportu jsou jednou z hlavních charakteristik AD a podle Catalda a spolupracovníků předcházejí depozitům A [95]. Pozdější studie prokázala, že nadměrná exprese Rab5 může reprodukovat takové endocytární anomálie zvýšením vysoce aktivního zpracování APP v endozomech [22]. Nadměrná exprese Rab5 v myších buňkách vyvolala endocytické změny související s AD, jako je přítomnost velkých endozomů podobných těm, které byly pozorovány v neuronech z mozků AD [22]. Nadměrná exprese Rab5 se navíc zvýšila 2,5krát proti hladinám sekrece A 1-40 a A 1-42 [22].

Autoři také pozorovali zvýšení hladin CTF. Tyto CTF se kolokalizují s ranými endozomy, což naznačuje přímý vztah mezi endozomální cestou, generací CTF a produkcí A. Endozomální anomálie pozorované u AD by proto mohly být spojeny s defekty v proteolýze APP [22]. To naznačuje, že Rab5 by mohl být terapeutickým cílem díky své relevanci při kontrole zpracování APP a následně v generaci A 1-40 a A 1-42. Byla také popsána role CTF při získávání homologie pleckstrinu a adaptorového proteinu obsahujícího fosfotyrosinovou doménu a motiv leucinového zipu (APPL1) [91]. V endozomech APPL1 stabilizuje aktivní Rab5-GTP, což vede k patologické dysregulované endocytóze [91].

Vezmeme-li v úvahu roli Rab5 v endozomální dráze, Grbovic a spolupracovníci obhajují, že dysregulace v endozomech vedou ke zvýšení CTF [22], a Kim a spolupracovníci obhajují, že CTF tyto endozomální dysregulace indukují [91]. Navíc umlčení shRNA BACE1 zvrátilo endocytické defekty, což naznačuje, že proteolýza APP by mohla být příčinou endocytických defektů [96]. Závěrem lze říci, že tyto studie poukazují na pozitivní zpětnovazební smyčku, ve které by zpracování APP mohlo vést k dysregulaci endozomální dráhy a defekty v endocytické dráze by zase mohly zvýšit zpracování APP.

2.2.2. Rab5 a Axonal

Transport V normálních bazálních cholinergních neuronech předního mozku (BFCN) se nervový růstový faktor (NGF) váže a aktivuje receptor TrkA na axonálních koncích. Komplex NGF-TrkA je pak internalizován endocytózou zprostředkovanou Rab5. Endozomy jsou transportovány retrográdním směrem přes mikrotubuly do těla buňky, kde se růstové a diferenciační signály šíří do jádra [12]. Za patologických stavů dochází k nadměrné aktivaci Rab5 v neuronech BFCN, což má za následek větší rané endozomy. Tyto endozomy interferují s retrográdním axonálním transportem signálů NGF. Navíc zvýšení aktivity Rab5 může také ovlivnit motorické proteiny, změnit axonální transport a defekty v transportu trofických signálů do těla buňky vedou k neuronální atrofii [12].

V tomto ohledu GEF RIN3 souvisí s nadměrnou aktivací Rab5 při transportu trofických signálů [77,97]. Navíc celogenomové asociační studie (GWAS) spojily RIN3 s rizikem rozvoje AD [12,98–100]. Stále je však třeba objasnit, zda jsou funkce a exprese RIN3 změněny u AD a zda jiné Rab5 GEF jsou základem nadměrné aktivace Rab5 u AD [12]. Nicméně existuje další možný mechanismus, který by mohl vysvětlit nadměrnou aktivaci Rab5. Jak již bylo zmíněno, CTF rekrutuje APPL1 do endozomů, což stabilizuje Rab5-GTP. Tento komplex vede k dysregulaci endocytárních drah a také ke změně axonálního transportu [12,91]. Pokud jde o PD, myší modely konstitutivně exprimující lidský -syn prokázaly aktivaci Rab5 závislou na -syn vedoucí k dysregulaci v komplexu Rab5 a dyneinu vedoucí k endozomální dysfunkci. To by mohl být základní mechanismus, který by vysvětlil dysregulaci v retrográdním axonálním transportu a následnou neuronální atrofii u PD [12,93].

2.3. Rab7

Rab7 GTPáza reguluje vezikulární transport, konkrétně pozdní endocytární dráhu [101]. Představuje zásadní roli ve zrání endozomů, v transportu endozomů a lysozomů, ve fúzi pozdních endozomů a lysozomů a v lysozomální biogenezi [26,101,102]. Rab7 se také účastní provozu autofagozomů [103]. Vzhledem k důležitosti všech těchto procesů byl Rab7 navržen jako terapeutický cíl pro rakovinu [26] a neurodegeneraci [104]. Aktivaci Rab7 zprostředkovává GEF Mon1-Ccz1 [27,105,106]. Mechanismus, kterým Mon1-Ccz1 zprostředkovává aktivaci Rab7, spočívá v jeho schopnosti být efektorovou molekulou Rab5 a interagovat s PI3P v časných endozomech [102,107].

Tímto způsobem dochází k výměně mezi Rab5 a Rab7 a endozom přechází z raného endozomu na pozdní endozom [105,107]. Na druhou stranu, GAP popsané pro Rab7 jsou TBC1D2A, TBC1D5, TBC1D15 a EVI5-L [41]. Rab7-GTP v pozdních endozomech a lysozomech může prostřednictvím své efektorové molekuly signalizovat Rab-interagující lysozomální protein (RILP) [108]. RILP rekrutuje motorické komplexy dynein-dynaktin a následně jsou endozomy transportovány směrem k zápornému konci mikrotubulů [109]. FYVE a protein 1 obsahující coiled-coil doménu (FYCO1) je další efektorová molekula Rab7, která zprostředkovává vezikulární transport směrem k plusovému konci mikrotubulů [110]. Navíc FYCO1 tvoří komplex s Rab7 a proteinem LC3, který má na starosti zrání autofagosomu [111].

Jakmile je tento komplex vytvořen, jsou autofagické vezikuly transportovány směrem ke kladnému konci mikrotubulu [110]. Pokud jde o nervový systém, autofagie i endolysozomální provoz řízený Rab7 byly spojeny s patologiemi, jako je AD, PD, HD nebo Charcot–Marie–Tooth typ 2B (CMT2B) [104,112]. Rab7 se účastní přenosu toxických peptidů, jako jsou A vezikuly [23] nebo sekrece Tau u AD [29] a clearance -syn u PD [30].

2.3.1. Rab7 a Trarozbíjení toxických peptidů

U AD může být akumulace A důsledkem dysregulace ve zpracování APP, stejně jako defektu v eliminaci toxických oligomerů [113]. Proto je endolysozomální přenos řízený Rab5 a Rab7- důležitý pro odstranění toxických peptidů, jako je A . V tomto ohledu studie na buněčné linii myší neuroblastomu N2a, stejně jako na primárních neuronových kulturách z myší, prokázaly, že A 1-42 je internalizována v raných raných endozomech pozitivních Rab5- v počátečních stavech a později, v Rab7-pozitivních pozdních endozomech [23]. Tato data naznačují, že endocytární dráha se aktivně podílí na clearance a/nebo eliminaci A.

Nadměrná exprese dominantně negativních forem Rab5 a Rab7, neschopných vázat a přenášet signál přes své efektorové molekuly, inhibovala kolokalizaci těchto GTPáz s A 1-42 monomery a oligomery v endozomech [23]. To podporuje zapojení těchto GTPáz a endocytózy do clearance A. Některé studie naznačují, že dysregulovaná endolysozomální dráha zprostředkovaná Rab5- a Rab{6}} má toxické účinky [24,87,88]. Postmortální mozky AD vykazovaly zvýšené hladiny proteinů Rab5 a Rab7 [87,88]. Kromě toho studie na primárních neuronech z kůry potkana prokázala, že aktivní internalizace A 1-42 zprostředkovaná Rab5- a Rab{16}} vede k neuronální smrti [24], a dodává, že obecný inhibitor endocytózy fenyl arsinoxid (PAO) zmírnil toxicitu.

Tyto výsledky naznačují, že blokování endocytózy zprostředkované Rab5- a Rab{1}}by mohlo být terapeutickou strategií k prevenci smrti neuronů u AD [24]. Pokud jde o Tau, mozky pacientů s rychle progresivní AD a mozky myší 5XFAD vykazovaly zvýšené hladiny proteinu Rab7A kolokalizovaného s pTau [28]. Navíc nadměrná exprese Rab7A v primárních kortikálních neuronech a buňkách HeLa indukovala sekreci Tau [29]. Naopak umlčení Rab7A, stejně jako nadměrná exprese jeho dominantně-negativní formy, částečně blokovaly sekreci Tau [29]. Všechny tyto údaje by mohly znamenat, že dysregulace Rab7 by mohla přispívat k akumulaci Tau, stejně jako k šíření jeho toxických účinků u AD [114].

2.3.2. Rab7 a endolysozomální obchodování s membránovým receptoremtorů

Dysfunkce endolysozomální dráhy souvisí s PD a geny, které se účastní této dráhy, souvisí s touto patogenezí [115]. Lrrk, homolog kinázy LRRK2 v D. melanogaster, interaguje s Rab7 v membránách pozdních endozomů a lysozomů a bylo prokázáno, že inhibuje Rab7-závislou perinukleární lokalizaci lysozomů [116]. Naopak mutantní forma Lrrk, analog patogenního LRRK2G2019S, podporuje perinukleární shlukování lysozomů. Rab7 a LRRK2G2019S by tedy mohly být základem dysfunkční endolysozomální dráhy u PD [116].

Bylo popsáno, že LRRK2 reguluje Rab7-dependentní endocytární přenos receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) [31]. Exprese mutantu LRRK2G2019S způsobila zpoždění v časném až pozdním přesunu endozomálního EGFR a následné zpoždění degradace EGFR. Tyto defekty byly revertovány nadměrnou expresí konstitutivně aktivní formy Rab7 [31]. Schopnost Rab7 regulovat přenos receptorů již byla použita v terapeutických přístupech pro roztroušenou sklerózu (RS) [33]. Nadměrná exprese Rab7 může regulovat přítomnost Toll-like receptorů (TLR) a tím kontrolovat zánětlivou odpověď [33]. Rab7 však není jediná Rab GTPáza, která reguluje obchodování s receptory.

Rab11 například řídí přenos TLR prostřednictvím endozomů [117]. V tomto ohledu byla přítomnost specifických jednonukleotidových polymorfismů (SNP) v Evi5, Rab11GAP, korelována s vyšší náchylností k rozvoji RS [118]. To naznačuje, že Rab11 by mohl recyklovat TLR receptory, což ovlivňuje vrozenou imunitu. Nedávno byl Evi5 spojován s RS [119] a byl používán jako marker onemocnění [120]. Tato data zvou k prozkoumání regulace signalizace Rab GTPáz jako přístupu k podpoře recyklace receptorů u neurodegenerativních onemocnění.

2.3.3. Parkin/Rab7/RILP

Parkin je ubikvitin E3 ligáza spojená s PD, protože mutace tohoto enzymu jsou druhým nejčastějším genetickým rizikovým faktorem pro rozvoj onemocnění [121]. Ubikvitinace zbytku Rab7 K38 udržuje Rab7 v aktivní formě a následně ovlivňuje endocytární přenos [32]. Experimenty s primárními fibroblastovými kulturami od pacientů s PD deficitem funkčního Parkinu a v buňkách nadměrně exprimujících mutant Rab7K38R, který nelze ubikvitinovat, ukázaly, že v těchto situacích se schopnost Rab7 vázat na jeho efektorovou molekulu Rab7-interagující lysozomální protein (RILP) se zmenšuje [32]. RILP je efektorová molekula Rab7 zapojená do transdukce signalizace osy Parkin/Rab7.

Konkrétně RILP rekrutuje motorické komplexy dynein-dynaktin, takže vezikuly mohou být transportovány směrem k zápornému konci mikrotubulů [108,109]. Podle Songa a spolupracovníků by dysregulace Rab7 mohla být hlavní příčinou endocytárních změn v Parkin-/- buňkách. Kromě toho by tyto dysregulace osy Parkin/Rab7/endocytóza mohly přispět k progresi patologie PD [32].

2.3.4. Rab7 a Autofagie

Rab7 ve své aktivní formě může regulovat tvorbu autofagosomu, stejně jako jeho zrání a transport směrem k mikrotubulům [104]. Studium Rab7 a jeho role v autofagii by mohlo usnadnit vývoj strategií pro léčbu neurodegenerativních onemocnění [104]. Rab7 souvisí s autofagií u neurodegenerativního onemocnění CMT2B. Tato patologie je způsobena různými missense mutacemi v Rab7, které vedou ke snížené lokalizaci Rab7 do autofagických kompartmentů a snížené autofagii [8,34]. Je popsáno, že CMT2B je přímým důsledkem dysfunkce Rab7, i když je stále třeba objasnit, zda je patologie důsledkem snížení autofagické dráhy v důsledku ztráty funkce Rab7 [8].

Pokud jde o PD, studie s HEK293 a D. melanogaster -synA53T prokázaly, že nadměrná exprese Rab7 podporuje clearance agregátů -syn [30]. Navíc autoři identifikovali, že Rab7 se lokalizoval v neuromelaninových granulích v lidské substantia nigra [30]. Granule Rab7/neuromelanin jsou ochranné organely podobné autofagozomům. Rab7 se účastní biogeneze těchto granulí a clearance agregátů -syn [30]. Nadměrná exprese Rab7 u D. melanogaster navíc zachránila fenotyp a zlepšila lokomotorické deficity [30]. Nicméně Rab7 není jedinou Rab GTPázou popsanou k řízení clearance -syn prostřednictvím autofagie. Nedávno se ukázalo, že Rab27b řídí endolysozomální provoz a tím sekreci a clearance -syn prostřednictvím autofagie [122].

V souladu s tím umlčení Rab27b pomocí shRNA zvýšilo intracelulární hladiny nerozpustného -syn. Navíc mozky post mortem pacientů s PD vykazovaly zvýšené hladiny proteinu Rab27b [122]. I když nesouvisí s autofagickými procesy, další Rab GTPázy se také účastní homeostázy -syn; zatímco některé z nich upřednostňují čištění agregátů, jiné podporují jejich tvorbu. Například Rab39B klasicky reguluje transport mezi GA a postsynaptickou membránou. U PD vedly mutace v Rab39B ke ztrátě funkce GTPázy a následně k dysregulaci homeostázy -syn [123,124].

Naopak pacienti s PD vykazovali zvýšené hladiny Rab35, který podporuje zvýšenou agregaci a sekreci -synA53T [125]. Kromě toho primární buněčné kultury a experimenty in vivo prokázaly, že dysregulace Rab5 zprostředkovaná LRRK2- vyvolala závažnou neurotoxicitu a ztrátu dopaminergních neuronů [57,58].

proč jíst cistanche může zabránit Alzheimerově chorobě a Parkinsonově chorobě

Cistanche obsahuje několik účinných látek, u kterých bylo prokázáno, že mají neuroprotektivní účinky, které mohou pomoci předcházet nebo zpomalit progresi Alzheimerovy choroby a Parkinsonovy choroby. Tyto sloučeniny zahrnují echinakosid, akteosid a verbascosid, u kterých bylo zjištěno, že mají protizánětlivé a antioxidační vlastnosti, které mohou chránit neurony před poškozením a snížit zánět v mozku. Kromě toho bylo prokázáno, že cistanche zvyšuje hladiny acetylcholinu, neurotransmiteru, který je důležitý pro učení a paměť, což může být sníženo u Alzheimerovy choroby. I když je zapotřebí více výzkumu k plnému pochopení potenciálních přínosů cistanche pro prevenci těchto onemocnění, tato počáteční zjištění jsou slibná.

Odkaz

19. Cooper, AA; Gitler, AD; Cashikar, A.; Haynes, CM; Hill, KJ; Bhullar, B.; Liu, K.; Xu, K.; Strathearn, KE; Liu, F.; a kol. Alfa-synuklein blokuje provoz ER-Golgi a Rab1 zachraňuje ztrátu neuronů v modelech Parkinsonovy choroby. Science 2006, 313, 324–328. [CrossRef]

20. Winslow, AR; Chen, C.-W.; Corrochano, S.; Acevedo-Arozena, A.; Gordon, DE; Peden, AA; Lichtenberg, M.; Menzies, FM; Ravikumar, B.; Imarisio, S.; a kol. -Synuklein narušuje makroautofagii: Důsledky pro Parkinsonovu chorobu. J. Cell Biol. 2010, 190, 1023–1037. [CrossRef] [PubMed] 21. Soo, KY; Halloran, M.; Sundaramoorthy, V.; Parakh, S.; Tóth, RP; Southam, KA; McLean, CA; Zámek, P.; King, A.; Farg, MA; a kol. Rab1-závislá ER-Golgiho transportní dysfunkce je běžným patogenním mechanismem u SOD1, TDP-43 a ALS související s FUS. Acta Neuropathol. 2015, 130, 679–697. [CrossRef] [PubMed]

22. Grbovič, OM; Mathews, PM; Jiang, Y.; Schmidt, SD; Dinakar, R.; Summers-Terio, NB; Ceresa, BP; Nixon, RA; Cataldo, AM Rab5-stimulovaná up-regulace endocytické dráhy zvyšuje hladiny intracelulárního beta-štěpeného amyloidního prekurzorového proteinu karboxylových-terminálních fragmentů a produkci Abeta. J. Biol. Chem. 2003, 278, 31261–31268. [CrossRef] [PubMed]

23. Li, J.; Kanekiyo, T.; Shinohara, M.; Zhang, Y.; Liu, MJ; Xu, H.; Bu, G. Diferenciální regulace amyloid-endocytárního obchodování a lysozomální degradace izoformami apolipoproteinu E. J. Biol. Chem. 2012, 287, 44593–44601. [CrossRef]

24. Píseň, MS; Baker, GB; Todd, KG; Kar, S. Inhibice internalizace -amyloidu1-42 zeslabuje smrt neuronů stabilizací endozomálně-lysozomálního systému v kortikálních kultivovaných neuronech potkana. Neurovědy 2011, 178, 181–188. [CrossRef] [PubMed]

25. Gillooly, DJ; Raiborg, C.; Stenmark, H. Fosfatidylinositol 3-fosfát se nachází v mikrodoménách časných endozomů. Histochem. Cell Biol. 2003, 120, 445–453. [CrossRef] [PubMed]

26. Guerra, F.; Bucci, C. Role proteinu RAB7 v progresi nádoru a chemorezistence vůči cisplatině. Cancers 2019, 11, 1096. [CrossRef] 27. Nordmann, M.; Cabrera, M.; Perz, A.; Bröcker, C.; Ostrowicz, C.; Engelbrecht-Vandré, S.; Ungermann, C. Komplex Mon1-Ccz1 je GEF pozdního endozomálního homologu Rab7 Ypt7. Curr. Biol. 2010, 20, 1654–1659. [CrossRef] [PubMed]

28. Zafar, S.; Younas, N.; Correia, S.; Shafiq, M.; Tahir, W.; Schmitz, M.; Ferrer, I.; Andréoletti, O.; Zerr, I. Změněná regulační odezva Rab7a a Tau specifická pro kmen u Creutzfeldt-Jakobovy choroby a Alzheimerovy choroby. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 697–709. [CrossRef] 29. Rodriguez, L.; Mohamed, N.; Desjardins, A.; Lippé, R.; Fon, EA; Leclerc, N. Rab7A reguluje sekreci tau. J. Neurochem. 2017, 141, 592–605. [CrossRef]

30. Dinter, E.; Saridaki, T.; Nippold, M.; Plum, S.; Diederichs, L.; Komnig, D.; Fenský, L.; May, C.; Marcus, K.; Voigt, A.; a kol. Rab7 indukuje clearance -synukleinových agregátů. J. Neurochem. 2016, 138, 758–774. [CrossRef]

31. Gómez-Suaga, P.; Rivero-Ríos, P.; Fdez, E.; Blanca Ramírez, M.; Ferrer, I.; Aiastui, A.; López De Munain, A.; Hilfiker, S. LRRK2 zpožďuje transport degradačního receptoru tím, že brání pozdnímu endozomálnímu pučení prostřednictvím snížení aktivity Rab7. Hučení. Mol. Genet. 2014, 23, 6779–6796. [CrossRef] [PubMed]

32. Píseň, P.; Trajkovič, K.; Tsunemi, T.; Krainc, D. Parkin moduluje endozomální organizaci a funkci endo-lysozomální dráhy. J. Neurosci. 2016, 36, 2425–37. [CrossRef] [PubMed]

33. Klaver, EJ; van der Pouw Kraan, TCTM; Laan, LC; Kringel, H.; Cummings, RD; Bouma, G.; Kraal, G.; van Die, I. Trichuris suis rozpustné produkty indukují expresi Rab7b a omezují TLR4 reakce v lidských dendritických buňkách. Genes Immun. 2015, 16, 378–387. [CrossRef] [PubMed]

34. Colecchia, D.; Stasi, M.; Leonardi, M.; Manganelli, F.; Nolano, M.; Veneziani, BM; Santoro, L.; Eskelinen, E.-L.; Chiariello, M.; Bucci, C. Změny autofagie u periferní neuropatie Charcot-Marie-Tooth typ 2B. Autofagie 2018, 14, 930–941. [CrossRef] [PubMed]

35. Hill, K.; Li, Y.; Bennett, M.; McKay, M.; Zhu, X.; Shern, J.; Torre, E.; Lah, JJ; Levey, AI; Kahn, RA Munc18 Interacting Proteins: ADP-ribosylační faktor-dependentní obalové proteiny, které regulují přenos -Alzheimerova prekurzorového proteinu. J. Biol. Chem. 2003, 278, 36032–36040. [CrossRef] 36. Bansal, A.; Kirschner, M.; Zu, L.; Cai, D.; Zhang, L. Kokosový olej snižuje expresi amyloidního prekurzorového proteinu (APP) a sekreci amyloidních peptidů prostřednictvím inhibice ADP-ribosylačního faktoru 1 (ARF1). Brain Res. 2019, 1704, 78–84. [CrossRef]

37. Griffin, EF; Yan, X.; Caldwell, KA; Caldwell, GA Výrazné funkční role neuroprotekce zprostředkované Vps41- v modelech neurodegenerace Alzheimerovy a Parkinsonovy choroby. Hučení. Mol. Genet. 2018, 27, 4176–4193. [CrossRef] [PubMed]

38. Goud, B.; Liu, S.; Storrie, B. Rab proteiny jako hlavní determinanty struktury Golgiho komplexu. Malé GTPase 2018, 9, 66–75. [CrossRef] [PubMed]

39. Homma, Y.; Hiragi, S.; Fukuda, M. Rab rodina malých GTPáz: Aktualizovaný pohled na jejich regulaci a funkce. FEBS J. 2021, 288, 36–55. [CrossRef]

40. Marat, AL; Dokainish, H.; McPherson, PS DENN doménové proteiny: Regulátory Rab GTPáz. J. Biol. Chem. 2011, 286, 13791–13800. [CrossRef]

41. Müller, poslanec; Goody, RS Molekulární kontrola aktivity Rab pomocí GEF, GAP a GDI. Malé GTPase 2018, 9., 5.–21. [CrossRef] [PubMed]

42. Koch, D.; Rai, A.; Ali, I.; Bleimling, N.; Friese, T.; Brockmeyer, A.; Janning, P.; Goud, B.; Itzen, A.; Müller, poslanec; a kol. Rozbalovací postup pro identifikaci neznámých GEF pro malé GTPázy. Malé GTPase 2016, 7, 93–106. [CrossRef]

43. Steger, M.; Tonelli, F.; Ito, G.; Davies, P.; Trost, M.; Vetter, M.; Wachter, S.; Lorentzen, E.; Duddy, G.; Wilson, S.; a kol. Fosfoproteomika odhaluje, že kináza LRRK2 Parkinsonovy choroby reguluje podskupinu Rab GTPáz. Elife 2016, 5, e12813. [CrossRef] [PubMed]

44. Madero-Pérez, J.; Fdez, E.; Fernández, B.; Ordóñez, AJL; Ramírez, MB; Gómez-Suaga, P.; Waschbüsch, D.; Lobbestael, E.; Baekelandt, V.; Nairn, AC; a kol. Mutace v LRRK2 spojené s Parkinsonovou chorobou způsobují centrosomální defekty prostřednictvím fosforylace Rab8a. Mol. Neurodegener. 2018, 13, 3. [CrossRef] 45. Hutagalung, AH; Novick, PJ Role Rab GTPáz v membránovém provozu a buněčné fyziologii. Physiol. Rev. 2011, 91, 119–149. [CrossRef]

46. ​​Carroll, KS; Hanna, J.; Simon, I.; Krise, J.; Barbero, P.; Pfeffer, SR Role Rab9 GTPázy při usnadnění získávání receptorů pomocí TIP47. Science 2001, 292, 1373–1376. [CrossRef] [PubMed]

47. Liu, T.-T.; Gomez, TS; Sackey, BK; Billadeau, DD; Burd, CG Rab GTPázová regulace exportu nákladu zprostředkovaného retromery během zrání endozomu. Mol. Biol. Buňka 2012, 23, 2505–2515. [CrossRef]

48. Horgan, CP; Mccaffrey, MW Rab GTPases a mikrotubulové motory. Biochem. Soc. Trans. 2011, 39, 1202–1206. [CrossRef]

49. Lindsay, AJ; Jollivet, F.; Horgan, CP; Khan, AR; Raposo, G.; McCaffrey, MW; Goud, B. Identifikace a charakterizace mnoha nových interakcí Rab-myosin Va. Mol. Biol. Buňka 2013, 24, 3420–3434. [CrossRef] [PubMed]

50. Nagashima, K.; Torii, S.; Yi, Z.; Igarashi, M.; Okamoto, K.; Takeuchi, T.; Izumi, T. Melanophilin přímo spojuje Rab27a a myosin Va prostřednictvím svých odlišných coiled-coil oblastí. FEBS Lett. 2002, 517, 233–238. [CrossRef]

51. Guo, Y.; Linstedt, AD Vazba vezikulového dokovacího proteinu p115 na GTPázu Rab1b reguluje nábor membrány COPI obalu vezikuly. Buňka. Logista. 2013, 3, e27687. [CrossRef] [PubMed]

52. Nakamura, N. Objevující se nové role GM130, cis-Golgiho matricového proteinu, ve funkcích buněk vyššího řádu. J. Pharmacol. Sci. 2010, 112, 255–264. [CrossRef]

53. Nielsen, E.; Christoforidis, S.; Uttenweiler-Joseph, S.; Miaczynska, M.; Dewitte, F.; Wilm, M.; Hoflack, B.; Zerial, M. Rabenosyn-5, nový efektor Rab5, je v komplexu s hVPS45 a rekrutován do endozomů prostřednictvím prstové domény FYVE. J. Cell Biol. 2000, 151, 601–612. [CrossRef]

54. Rahajeng, J.; Caplan, S.; Naslavsky, N. Společné a odlišné role vazebných partnerů Rabenosyn-5 a Vps45 v regulaci endocytárního obchodování v savčích buňkách. Exp. Cell Res. 2010, 316, 859–874. [CrossRef]

55. Zhang, X.; Huang, TY; Yancey, J.; Luo, H.; Zhang, Y.-W. Role Rab GTPáz u Alzheimerovy choroby. ACS Chem. Neurosci. 2019, 10, 828–838. [CrossRef]

56. Shi, M.; Shi, C.; Xu, Y. Rab GTPases: The Key Players in the Molecular Pathway of Parkinson's Disease. Přední. Buňka. Neurosci. 2017, 11, 81. [CrossRef] [PubMed]

57. Jeong, GR; Jang, E.-H.; Bae, JR; Jun, S.; Kang, HC; Park, C.-H.; Shin, J.-H.; Yamamoto, Y.; Tanaka-Yamamoto, K.; Dawson, VL; a kol. Dysregulovaná fosforylace Rab GTPáz pomocí LRRK2 indukuje neurodegeneraci. Mol. Neurodegener. 2018, 13, 8. [CrossRef]

58. Steger, M.; Diez, F.; Dhekne, HS; Lis, P.; Nirujogi, RS; Karayel, O.; Tonelli, F.; Martinez, TN; Lorentzen, E.; Pfeffer, SR; a kol. Systematická proteomická analýza fosforylace rab GTPázy zprostředkované LRRK2-prokazuje spojení s ciliogenezí. Elife 2017, 6, e31012. [CrossRef][PubMed]

59. Liu, S.; Storrie, B. Jak Rab proteiny určují Golgiho strukturu. Int. Rev. Cell Mol. Biol. 2015, 315, 1–22. [PubMed]

60. Ishida, M.; Oguchi, ME; Fukuda, M. Několik typů výměnných faktorů guaninových nukleotidů (GEF) pro malé GTPázy Rab. Struktura buňky. Funct. 2016, 41, 61–79. [CrossRef] [PubMed]

61. Fukuda, M. TBC proteiny: GAPs pro savčí malou GTPázu Rab? Biosci. rep. 2011, 31, 159–168. [CrossRef] [PubMed]

62. Sztul, E.; Lupashin, V. Role tetheringových faktorů v provozu sekreční membrány. Dopoledne. J. Physiol. Cell Physiol. 2006, 290, C11–C26. [CrossRef]

63. Sztul, E.; Lupashin, V. Role faktorů uvazování vezikul v provozu ER–Golgiho membrány. FEBS Lett. 2009, 583, 3770–3783. [CrossRef]

64. Grosshans, BL; Ortiz, D.; Novick, P. Rabs a jejich efektory: Dosažení specificity v membránovém provozu. Proč. Natl. Akad. Sci. USA 2006, 103, 11821–11827. [CrossRef] [PubMed]

65. Grabski, R.; Hay, J.; Sztul, E. Tethering faktor P115: Nový model pro interakce tether-SNARE. Bioarchitektura 2012, 2, 175–180. [CrossRef] [PubMed]

66. Hu, F.; Shi, X.; Li, B.; Huang, X.; Morelli, X.; Shi, N. Strukturální základ pro interakci mezi Golgiho proteinem GRASP65 pro opětovné sestavení a skládáním Golgiho matricového proteinu GM130. J. Biol. Chem. 2015, 290, 26373–26382. [CrossRef] [PubMed]

67. Zhang, X.; Wang, Y. GRASPs in Golgi Structure and Function. Přední. Cell Dev. Biol. 2015, 3, 84. [CrossRef] 68. Alvarez, C.; Garcia-Mata, R.; Brandon, E.; Sztul, E. COPI Nábor je modulován mechanismem závislým na Rab1b. Mol. Biol. Cell 2003, 14, 2116–2127. [CrossRef] [PubMed]

69. Monetta, P.; Slavín, I.; Romero, N.; Alvarez, C. Rab1b interaguje s GBF1 a moduluje jak dynamiku ARF1, tak asociaci COPI. Mol. Biol. Cell 2007, 18, 2400–2410. [CrossRef] [PubMed]

70. Martínez-Menárguez, J.Á.; Tomáš, M.; Martínez-Martínez, N.; Martínez-Alonso, E. Golgi Fragmentace u neurodegenerativních onemocnění: Existuje společná příčina? Buňky 2019, 8, 748. [CrossRef]

pokračování příště

Alazne Arrazola Sastre 1,2, Miriam Luque Montoro 1 , Hadriano M. Lacerda 3 , Francisco Llavero 1,4,* a José L. Zugaza 1,2,5,

1 Achucarro Basque Center for Neuroscience, Science Park UPV/EHU, 48940 Leioa, Španělsko; alazne.arrazola@ehu.eus (AAS); miriamluquem@gmail.com (MLM)

2 Katedra genetiky, fyzické antropologie a fyziologie zvířat, Baskická univerzita UPV/EHU, 48940 Leioa, Španělsko

3 Three R Labs, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spain; hadrilac@gmail.com 

4 Hospital 12 de Octubre Research Institute (i plus 12), 28041 Madrid, Španělsko 5 IKERBASQUE, Basque Foundation for Science, 48013 Bilbao, Španělsko * Korespondence: fcollavero.imas12@h12o.es (FL); joseluis.zugaza@ehu.es (JLZ)