Anémie u diabetického onemocnění ledvin: Oblast pro zlepšení?

Kontaktní osoba: emily.li@wecistanche.com

S Thomas*, PE Stevens

Pract Diab Int leden/únor 2006 Vol. 23 No. 1 Copyright © 2006 John Wiley & Sons, Ltd

ABSTRAKTNÍ

Onemocnění ledvinspojené s diabetem je nejčastější příčinouselhání ledvin. Vývojonemocnění ledvinu diabetu může být spojeno s dramatickým zvýšením rizika kardiovaskulární morbidity a mortality a s významným vlivem na kvalitu života. Nedávné pokyny se zaměřily na odhalováníonemocnění ledvina léčba hlavních faktorů, jmenovitě glykemické kontroly a krevního tlaku. Teprve nedávno se do popředí dostal dopad anémie v populaci diabetiků. Nyní víme, že anémie je častější u diabetikůonemocnění ledvina vyskytuje se v dřívější fázi často, kdy je funkce ledvin jen mírně narušena. Velká část této anémie je nediagnostikovaná, přesto je k dispozici účinná léčba a zlepšuje kvalitu života, snižuje příznaky a může mít významné příznivé účinky na kardiovaskulární morbiditu a úmrtnost. Je třeba zvýšit uznání významu anémie, pokyny pro screening a léčbu a výzkum optimální léčby a jaké přínosy by mohly vzniknout.

Copyright © 2006 John Wiley & Sons, Ltd.

Praktický diabetes Int 2006; 23(1): 22–26

KLÍČOVÁ SLOVAcukrovka; anémie; erytropoetin;onemocnění ledvin; Nefropatie

Cistanche-funkce ledvin

Úvod

Jedinci s diabetem mají zvýšené riziko progresivníonemocnění ledvin. Onemocnění ledvin spojené s diabetem je nyní nejčastější příčinou selhání ledvin vyžadujících dialýzu nebo transplantaci. Nedávný nárůst pacientů s diabetem, kteří jsou nyní na dialýze, je nejvýraznější u pacientů s diabetem 2. typu a staršího věku.

Zaměření naonemocnění ledvinv dia[1]betes se v minulosti z velké části zabýval včasnou detekcíonemocnění ledvina s léčbou snižující riziko vzniku a progrese diabetické vaskulární léze, jako je glykemická kontrola, snížení krevního tlaku a terapie snižující hladinu lipidů.

Ačkoli je již velmi dlouho známo, že anémie je téměř nevyhnutelná, jak postupuje onemocnění ledvin, tento aspekt péče o ledviny u diabetu byl až donedávna zanedbáván. V britském průzkumu mezi 644 pacienty s diabetem a významnou poruchou funkce ledvin (průměrná odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [GFR] téměř rovnající se 30 ml/min), u nichž nebylo známo, že by měli renální ser[1]vices, 114 (17,7 %) pacientů nemělo kontrolu hladiny hemoglobinu (Hb). Prevalence anémie podle definice Světové zdravotnické organizace (WHO) ve zbývajících 530 byla přibližně 60% a čtvrtina mužů a žen měla hladiny Hb<11g>¹

Dva hlavní vývojové trendy zvyšují naše povědomí o této důležité oblasti u pacientů s diabetem. Od konce roku 1990 rostoucí práce prokázala, že pacienti s diabetem aonemocnění ledvinmají zvýšené riziko anémie. Za druhé, mnohem dříve nedostatečně diagnostikovanéonemocnění ledvinje nyní uznáván se zvýšeným screeningem diabetikůonemocnění ledvina posun směrem k použití odhadované GFR jako měřítka poškození ledvin. GFR poskytuje nejlepší měřítko závažnosti poškození ledvin a onemocnění ledvin je nyní klasifikováno podle úrovně GFR (tabulka 1).

Odhadovaná GFR

V minulosti byla GFR kalcu[1]latedována relativně nepohodlnou metodou sběru vzorků krve a moči po dobu několika hodin. V důsledku toho to byl nepraktický a zřídka prováděný postup u pacientů s diabetem mimo specializovaná výzkumná centra.

Většina lékařů se proto spoléhala na měření samotného sérového kreatininu, aby získala představu o funkci ledvin. To má několik nevýhod. Sérový kreatinin je produkován hlavně metabolismem kreatininu ve svalech a produkce sérového kreatininu je proto závislá na množství svalů těla. Produkce kreatininu v séru je proto obvykle mnohem vyšší u mladších lidí, u mužů a u černochů ve srovnání s bílými.

Tato omezení znamenají, že v datech od Guye a Svatého Tomáše až 40% jedinců s významně sníženou GFR má sérový kreatinin v "normálním laboratorním rozmezí" a až 20% bude mít stupeň 3onemocnění ledvins "normálním" sérovým kreatininem. To bude platit zejména u starších jedinců, žen a bílých.

Tyto problémy podnítily posun směrem k použití rovnic k odhadu GFR. Existuje mnoho takových rovnic, ale nejběžnější rovnice, která se nyní používá, je "zkrácená rovnice MDRD", která zahrnuje hlavní účinky, které mění produkci kreatininu v séru, jmenovitě věk, pohlaví a etnickou příslušnost.²Mnoho laboratoří nyní rutinně hlásí odhadovanou GFR, kde je požadován sérový kreatinin, pokud jsou tyto proměnné poskytnuty.

Anémie při onemocnění ledvin u diabetu

WHO definuje anémii jako hladinu Hb<12g l="" in="" pre-menopausal="" females,="" and=""><13g l="" in="" adult="" males="" and="" post-menopausal="">

Pomocí této definice Thomas et al. uvedli, že v průřezovém průzkumu 820 pacientů s diabetem v Austrálii přibližně čtvrtina pacientů měla nerozpoznanou anémii.³Porovnáním svých údajů s jinými studiemi zjistili, že prevalence anémie u pacientů s diabetem byla dvakrát až třikrát vyšší než u pacientů s podobnýmpoškození ledvinv běžné populaci. Anémie se předvídatelně zhoršuje s postupem poškození ledvin a zejména hladiny Hb byly významně nižší u všech pacientů s esti[1]pářenými GPR<70ml in="" compared="" with="" higher="" levels="" of="">⁴ 

Cistanche-onemocnění ledvin

Patogeneze anémie u onemocnění ledvin u diabetu

Erytropoetin

Nedostatek erytropoetinu (EPO) je primární příčinou renální anémie. EPO je hormon produkovaný primárně ledvinami a je zodpovědný za regulaci produkce červených krvinek (obrázek 1).

Je zarážející, že anémie u diabetického onemocnění ledvin se vyvíjí při vyšších hladinách GFR ve srovnání s nediabetickým onemocněním ledvin a nezřídka se vyvíjí, zatímco hladina kreatininu v séru zůstává v "normálním" rozmezí. Nicméně, stejně jako u anémie u nediabetických pacientů, hladina Hb klesá s poklesem GFR a je spojena s relativním nedostatkem odpovědi EPO (obrázek 2).

Přesné mechanismy vedoucí k časné anémii z deficitu EPO u pacientů s diabetem musí být ještě plně objasněny (tabulka 2). Zejména u diabetu 1. typu je anémie častější u žen u časných diabetikůonemocnění ledvinale to není kvůli sníženým zásobám železa.⁵Prezentace EPO-depleční anémie ve spojení s autonomní neuropatií,^6,7a zejména změněná sympatická funkce, podporuje koncept autonomní neuropatie jako přispěvatele. Ačkoli inhibice ACE může snížit hladiny EPO,⁸klinické studie nenaznačují, že by to významně přispělo k anémii u pacientů s diabetem.⁹Ztráty EPO v moči a inter[1]sticiální fibróza u diabetikůonemocnění ledvinjsou také možnými přispěvateli.

Úloha železa

Dostupnost železa je rozhodující pro produkci červených krvinek. Nejčastěji používanými metodami detekce nedostatku železa jsou sérový ferritin a saturace transferinu (TSAT). Sérový feritin měří zásoby železa, ale toto železo nemusí být volně dostupné pro produkci červených krvinek. Tradiční chápání nedostatku železa je "absolutní nedostatek železa", který obvykle souvisí se ztrátou krve nebo špatným příjmem / absorpcí v potravě, když jsou zásoby železa vyčerpány, takže hladiny feritinu jsou<20µg .="" functional="" iron="" deficiency="" describes="" the="" situation="" where="" ferritin="" levels="" are="" 'normal'="" but="" insufficient="" 'free'="" iron="" is="" available="" for="" red="" cell="" production.="" put="" simply,="" iron="" treatment="" may="" well="" be="" effective="" and="" a="" necessary="" part="" of="" anemia="" treatment="" in="" those="" with="" diabetes="" and="">onemocnění ledvin, i když nemusí mít "tradiční absolutní" nedostatek železa.

Diagnostika a léčba anémie u diabetického onemocnění ledvin

Detekce a diagnostika

Pacient s anémií může být asymptomatický nebo může mít příznaky, jako je únava, letargie a závratě, které mohou být přičítány jiným příčinám diabetu. Neexistují žádné pokyny týkající se četnosti testování na anémii, ale je naší praxí kontrolovat plný krevní obraz ročně brzyonemocnění ledvina při každé návštěvě u těch, kteří mají odhadovanou GFR<50ml in.="" for="" the="" purposes="" of="" management,="" anemia="" is="" defined="" as="" a="" hb="" level="" of=""><11g l="" in="" pre[1]menopausal="" females,="" and=""><12g l="" in="" adult="" males="" and="" post-menopausal="">^10,11Jiné příčiny anémie by měly být vyhledány a aktivně vyloučeny a jakýkoli nedostatek železa, absolutní i funkční, u anemických pacientů by měl být odstraněn před zahájením léčby EPO.

Hodnocení anémie by proto mělo zahrnovat alespoň měření celkového krevního obrazu a měření železa. Mnozí by rutinně měřili hladinu vitaminu B12 a folátu. Renální anémie je obecně normochromní a ne [1]mocytická. Přítomnost mikrocytózy nebo makrocytózy by měla vyvolat hledání dalších příčin anémie.

U pacientů s nerenální anémií jsou sérové hladiny EPO zvýšené v reakci na klesající hladiny Hb (obrázek 2). Pokud neexistuje jiná příčina nežchronické onemocnění ledvinbyla zjištěna po vyhodnocení anémie, je pravděpodobné, že anémie je způsobena nedostatkem EPO a měření[1]sérových hladin EPO je zřídka nutné.

Správa železa

Léčba anémie s rekombinantním EPO vyžaduje dostatečné zásoby železa a dostatečný přísun "dostupného" železa. Funkční nedostatek železa je u pacientů léčených EPO častý, a proto je důležité, aby byl nedostatek železa léčen před zahájením EPO a aby byly zachovány zásoby železa. Běžně používané míry funkčního nedostatku železa zahrnují saturace transferinu a procento hypochromních červených krvinek.¹²(Tabulka 3.)

Perorální přípravky železa jsou usu[1]ally neúčinné a mohou přispět k nežádoucím gastrointestinálním vedlejším účinkům, které jsou běžné u dia[1]betes, a naší praxí je do značné míry se jim vyhnout. Parenterální železo je proto léčbou volby pro funkční nedostatek železa. Intro[1]duction glukonátu sodného železitého a sacharátu železitého významně snížilo riziko život ohrožujících alergických reakcí, ale existují určité obavy, že mohou predisponovat k infekci, takže v naší praxi se jim vyhýbáme při aktivních infekcích – např. infikovaných bércových vředech.

Pokud je stav železa uspokojivý a byly vyloučeny jiné příčiny anémie, ale anémie přetrvává, je třeba zvážit léčbu EPO.

Cistanche léčí onemocnění ledvin

Cíle léčby

Úroveň počáteční intervence a cílová koncentrace Hb zůstávají u diabetu nejisté. Většina vodicích[1] linií, z velké části založených na nediabetických populacích, v současné době podporuje korekci anémie na hladinu Hb mezi 10 a 11 g / dl. Cílové hladiny mezi 11 a 12 g/dl byly navrženy v malých studiích posturální hypotenze.^13–15

Praktické aspekty léčby

Léčba anémie zahrnuje sledování a udržování hladin Hb a železa, krevního tlaku a koordinace dodávek dodávek mezi primární a sekundární péčí. Tradičně spadá pod deštník sester / koordinátorů specializovaných na anémii, kteří obvykle pracují v renálních jednotkách, protože byla z velké části omezena na osoby na dialýze nebo s pokročilým selháním ledvin.

V závislosti na počtu zapojených do jednoho centra to může být nejlepší cesta vpřed nebo mohou být vyžadována jiná opatření. V některých oblastech je tato služba nastavena v primární péči podobným způsobem, jakým se inzulín začíná stále více přesouvat do komunity.

Léčba EPO je samopodávaná injekce pomocí pera. Podle našich zkušeností jsou často zapotřebí poměrně malé dávky, obvykle ne více než jednou týdně v počátečních fázích, kdydysfunkce ledvinje mírná/středně závažná. Jedinci užívající inzulín obvykle považují tento krok za technicky velmi jednoduchý, i když se jedná o další injekci.

Intravenózní železo se podává jako infuze obvykle týdně k vytvoření počátečních hladin a pak možná každých pár měsíců; to se obvykle děje v nemocničním prostředí a je občas problematické u jedinců s více komplikacemi a špatným žilním přístupem.

Jaké jsou výhody léčby?

Neléčená anémie má nepříznivé důsledky od účinků na kvalitu života, kognitivní funkce a libido až po zvýšenou úmrtnost a morbiditu s přidruženou ekonomickou zátěží.

Chronické onemocnění ledvinje spojena se zvýšenou mortalitou a morbiditou ze všech forem kardiovaskulárních onemocnění a pacienti s diabetem jsou vystaveni obzvláště zvýšenému riziku16, takže kardiovaskulární mortalita v dialyzované populaci je 40 až 47krát vyšší u pacientů s diabetem a pokročilým selháním ledvin než u běžné populace.¹⁷Jeden z nejčasnějších projevů srdečních onemocnění uchronické onemocnění ledvina diabetes je hypertrofie levé komory (LVH).^18,19LVH je rys ve stádiu mikroalbuminurie²⁰a zvyšuje se úměrně k progresionemocnění ledvinu pacientů s diabetem typu 2.

Levin et al.²¹studovalo 246 pacientů s časnýmonemocnění ledvin, z nichž 63 mělo také cukrovku. Zjistili, že pokles Hb o 0,5 g / dl byl spojen s poměrem šancí 1,32 pro zvýšení růstu levé komory, zatímco zvýšení systolického krevního tlaku o 5 mmHg mělo poměr šancí 1,11.

U dialyzovaných pacientů z rozsáhlých observačních studií je anémie spojena se zvýšenou mortalitou a zvýšenou hospitalizací.^22,23

Zlepšení srdečních funkcí a úmrtnosti lze očekávat od léčby anémie u diabetu, ale v současné době je nedostatek randomizovaných kontrolovaných studií, které by to potvrdily, a většina údajů je v současné době pozorovací. V malých studiích patří mezi další klinické přínosy korekce anémie s terapií EPO zlepšení cvičební kapacity, zlepšení kognitivních funkcí, lepší kvalita života a zvýšené libido. Většina důkazů pochází ze studií na dialyzovaných pacientech. Korekce anémie epo zvyšuje pracovní kapacitu jak u dialyzovaných pacientů, tak u pacientů před dialýzou. Jasně se také ukázalo zlepšení kvality života pacientů.^24–27 

Existuje několik malých studií u diabetu, které naznačují, že rekombinantní terapie EPO je účinná, bezpečná a dobře snášená při korekci anémie spojené s diabetem.^28,29Odpověď Hb na léčbu EPO byla rychlá a trvalá a stejně dobrá jako u pacientů bez diabetu schronické onemocnění ledvin. Všechny studie uvádějí zlepšení pohody pacientů. U pacientů s autonomní neuropatií a symptomatickou posturální hypotenzí bylo po léčbě EPO pozorováno významné zlepšení stálého krevního tlaku a snížení symptomatické posturální hypotenze, i když s určitým zvýšením hypertenze vleže. Příležitostně jsme také zaznamenali snížení počtu hospitalizací s gastroparézou, když byla přidružená anémie léčena ve spojení s jinými opatřeními.

Cistanche produkty pro ledviny

Nežádoucí účinky

Hlášené nežádoucí účinky léčby EPO zahrnovaly hypertenzi, hyperkalémii, příznaky podobné chřipce, bolest a podráždění v místě vpichu a čistou aplazii červených krvinek (vzácná nežádoucí příhoda téměř všechna ve spojení s jednou formulací, která byla nyní stažena).

Použití antihypertenzních léků je až o 21% vyšší u pacientů léčených terapií EPO, ale tyto nežádoucí účinky zřídka způsobují významné klinické problémy.

Zda se včasná a účinná léčba anémie promítá do zlepšených výsledků u pacientů s diabetem, se teprve uvidí. Omezené zkušenosti s léčbou anémie u této skupiny pacientů vyvolávají potřebu více klinických údajů o korekci anémie u časného diabetického onemocnění ledvin, zejména s ohledem na kardiovaskulární výsledky.

Závěry

Anémie se vyskytuje brzy v průběhu ledvinových komplikací diabetu, často dlouho před postoupením nefrologickým službám. Rozpoznání tohoto klinického problému může zabránit zbytečnému vyšetření jiných příčin anémie a nabídnout příznivé účinky na kvalitu života a pohodu pacienta. Léčba anémie u diabetu je účinná, bezpečná a dobře snášená. Ačkoli ještě není součástí národních pokynů, anémie by měla být zvažována více v péči o diabetes.

Klíčové body
• Anémie uonemocnění ledvinu diabetu často není rozpoznán a často není zvládnut, i když může přispět k nadměrné morbiditě a úmrtnosti pozorované u onemocnění
• Anémie může být závažnější a může se vyskytovat v dřívějším stadiu u pacientů s diabetickým onemocněním ledvin ve srovnání s jinýmionemocnění ledvin. To může souviset se koexistencí autonomní neuropatie
• Porucha produkce erytropoetinu je hlavní příčinou anémie spojené s diabetemonemocnění ledvin
• "Funkční" nedostatek železa je častý u anémieonemocnění ledvina zajištění "adekvátního" železa je nezbytné při léčbě anémieonemocnění ledvina měla by být provedena před použitím erytropoetinu.
• Léčba anémie může mít kromě zlepšení kvality života významné výhody u pacientů s autonomní neuropatií a symptomatickou posturální hypotenzí
• Cílové hladiny hemoglobinu u pacientů léčených erytropoetinem by měly být mezi 10 a 11 g / dl

Prohlášení o střetu zájmů

Oba autoři působili jako poradci společnosti Roche, která vyrábí jeden z látek stimulujících erytropoézu.

Odkazy

1. John RI, Webb MC, Stevens PE. Anémie u diabetu: nedostatečně uznávaná a nedostatečně léčená (abstrakt). 18. kongres Mezinárodní diabetologické federace, Paříž, srpen 2003.

2. Pokyny pro chronické onemocnění ledvin. Identifikace, správa a doporučení.Londýn: Royal College of Physicians, 2005.

3. Thomas MC, MacIsaac RJ, Tsalamandris C, et al. NerozpoznanýAnémie u pacientů s diabetem. Diabetes Care 2003; 26: 1164–1169.

4. Astor BC, Muntner P, Levin A, et al. Asociace funkce ledvin s anémií: Třetí národní průzkum o zdraví a výživě (1988–1994). Arch Intern Med 2002; 162: 1401–1408.

5. Rampersad M, Thomas S. Erythro[1]anémie z nedostatku poietinu je častá u časného diabetického onemocnění ledvin. Diabetická Med 2002; 19 (Suppl 2): 3 (A9).

6. Biaggioni I, Robertson D, Krantz S, et al. Anémie primárního auto[1]nomického selhání a jeho zvrat s rekombinantním erytropoetinem. Ann Intern Med 1994; 121: 181–186.

7. Kojima K, Totsuka A. Anémie způsobená sníženou sérovou erytropoetinovou kon[1]centrací u neuremických diabetických pacientů. Diabetes Res Clin Pract 1995; 27(3): 229–233.

8. Wang AY, Yu AW, Lam CW, et al. Účinky losartanu nebo enalaprilu na hemoglobin, cirkulující erytropoetin a inzulínu podobný růstový faktor-1 u pacientů s posttransplantační erytrocytózou a bez ní. Am J Ledviny Dis 2002; 39(3): 600–608.

9. Ishimura E, Nishizawa Y, Okuno S, et al. Diabetes mellitus zvyšuje závažnost anémie u nedialyzovaných pacientů se selháním ledvin. J Nephrol 1998; 11(2): 83.

10. Národní ledvinová nadace. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Anaemia of Chronic Kidney Disease, 2000. Am J ledviny Dis 2001; 37(Suppl 1): S182–S238.

11. Evropské pokyny pro osvědčené postupy pro léčbu anémie u pacientů s chronickým selháním ledvin. Nephrol Dial Transplantace 1999; 14(Suppl 5): 1–50.

12. Hsu C, McCulloch CE, Curhan GC. Stav železa a hladina hemoglobinu při chronické renální insuficienci. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 2783–2786.

13. Locatelli F, Conte F, Marcelli D. Vliv hladin hematokritu a léčby erytropoetinem na celkovou a kardiovaskulární mortalitu a morbiditu – zkušenosti z lombardského dialyzačního registru. Nephrol Dial Transplantace 1998; 13(7): 1642–1644.

14. Besarab A, Bolton WK, Browne JK, et al. Účinky normálu ve srovnánís nízkými hodnotami hematokritu u pacientů se srdečním onemocněním, kteří podstupují hemodialýzu a epoetin. N Engl J Med 1998; 339: 584–590.

15. Hoeldtke RD, Streeten DHP. Léčba ortostatické hypotenze erytropoetinem. N Engl J Med 1993; 329: 611–615.

16. Stephenson JM, Kenny S, Stevens LK, et al. Proteinurie a úmrtnost u diabetu: Mezinárodní studie WHO o cévních onemocněních u diabetu. Diabetická med 1995; 12(2): 149–155.

17. Suzuki K, Kato K, Hanyu O, et al. Zvýšení hmotnostního indexu levé komory vpodíl na progresi diabetické nefropatie u pacientů s diabetem 2. typu. Diabetes Res Clin Pract 2001; 54: 173–180.

18. Levey AS, Beto JA, Coronado BE, et al. Kontrola epidemie kardio[1]cévního onemocnění u chronické renální dis[1]snadnosti: Co víme? Co se musíme naučit? Kam půjdeme odtud? Národní ledvinová nadace Pracovní skupina pro kardiovaskulární onemocnění. Am J ledviny Dis 1998; 32: 853–906.

19. Pružina MW, Raptis AE, Viberti GC.Struktura a funkce levé komory jsou spojeny s mikroalbuminurií nezávisle na krevních pres[1]jistých u diabetu 2. typu [Abstrakt]. Cukrovka 1997; 46: 109A.

20. Nielsen FS, Ali S, Rossing P, et al. Hypertrofie levé komory u diabetických pacientů bez[1]dependentních na inzulínu s diabetickou nefropou a bez ní[1]tvoje. Diabetická Med 1997; 14(7):538–546.

21. Levin A, Thompson CR, Ethier J a kol. Zvýšení indexu hmotnosti levé komoryv časném onemocnění ledvin: Dopad poklesu hemoglobinu. Am J ledviny Dis 1999; 34: 125–134.

22. Xia H, Ebben J, Ma JZ, et al. Hladiny hematokritu a rizika hospitalizace u hemodialyzovaných pacientů. J Am Soc Nephrol 1999; 10(6): 1309–1316.

23. Collins AJ, Li S, St Peter W, et al. Smrt, hospitalizace a eko[1]nomické asociace mezi pacienty s hemodialýzou s hemat[1]ocrit hodnotami 36 až 39%. J Am Soc

Nephrol 2001; 12(11): 2465–2473.

24. Revicki DA, Brown RE, Feeny DH, et al. Zdraví související kvalita života spojená s léčbou rHuEPO u pacientů s chronickým onemocněním ledvin před[1] dialýzou. Am J Ledvina Dis 1995; 25: 548–54.

25. Winkler AS, Watkins PJ. Dlouhodobá léčba anémie u diabetes mellitus typu I erytropoetinem. Diabetické Med 2000; 17: 250–251.

26. Marsh JT, Brown WS, Wolcott D a kol. rLéčba HuEPO zlepšuje mozkové a kognitivní funkce pacientů s anemickým dialem[1]ysis. Ledviny Int 1991; 39: 155–163.

27. Bárány P, Pettersson E, Konarski-Svenson JK. Dlouhodobé účinky na kvalitu života korekce anémie erytropoetinem. Nephrol Dial Transplantace 1993; 8: 426–432.

28. Winkler AS, Landau S, Watkins PJ. Léčba posturální hypotenze erytropoetinem u anemických pacientů s diabetem typu I s autonomní neuropatií. Diabetes Care 2001; 24: 1121–1123.

29. Rarick MU, Espina BM, Colley DT, et al. Léčba jedinečné anémie u pacientů s IDDM epoetinem