Jednocentrová observační studie klinických charakteristik a krátkodobého výsledku 20 pacientů po transplantaci ledviny přijatých pro pneumonii SARS-CoV2
Mar 12, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Federico Alberici, Elisa Delbarba, Chiara Manenti, Laura Econimo, Francesca Valerio a další.
Abstraktní
Výsledek infekce SARS-CoV2 u pacientů, kteří dostali ledvinový aloštěp a jsou léčeni imunosupresí, je nejasný. Popisujeme 20 příjemců transplantované ledviny (střední věk 59 let [interkvartilní rozmezí 51-64 let, střední věk transplantace 13 let [9-20let], výchozí eGFR 36,5 [23-47,5]) s pneumonií vyvolanou SARS-CoV2. Při přijetí byla všem vysazena imunosuprese a byla zahájena léčba methylprednisolonem 16 mg/den, všichni kromě jednoho byla zahájena antivirová léčba a hydroxychlorochin s dávkami upravenými podle funkce ledvin. Na začátku měli všichni pacienti horečku, ale pouze jeden si stěžoval na potíže s dýcháním. Polovina pacientů vykazovala rentgenogram hrudníku bilaterální infiltráty, zatímco druhá polovina vykazovala jednostranné změny nebo žádné infiltráty. Během střední doby sledování sedm dní zaznamenalo 87 procent radiologickou progresi a mezi těmito 73 procenty vyžadovalo eskalaci kyslíkové terapie. U šesti pacientů došlo k akutnímu poškození ledvin, přičemž jeden vyžadoval hemodialýzu. Šest z 12 pacientů bylo léčeno tocilizumabem, humanizovanou monoklonální protilátkou proti IL-6 receptoru. Celkem pět příjemců transplantované ledviny zemřelo po střední době 15 dnů [15-19] od nástupu příznaků. Tato předběžná zjištění popisují rychlé klinické zhoršení spojené s radiologickým poškozením hrudníku a eskalující potřebou kyslíku u příjemců transplantace ledvin s pneumonií SARS-Cov2. V této omezené skupině pacientů s dlouhodobou transplantací ledviny je tedy pneumonie vyvolaná SARS-CoV-2 charakterizována vysokým rizikem progrese a významnou mortalitou.
Antibakteriální extrakt Cistanche
Infekce koronavirem 2 (SARS-CoV2) těžkého akutního respiračního syndromu představuje výzvu pro všechny zdravotnické systémy na světě. O ideálním terapeutickém přístupu se stále diskutuje a údaje o podskupinách pacientů s vysokým rizikem jsou stále vzácné.1 Vyvinuli jsme interní léčebný protokol pro léčbu pacientů se SARS-CoV2 pneumonií, kteří podstoupili transplantaci ledvin.2 Od prvních dnů března 2020 jsme reorganizovali naše oddělení, abychom mohli přijímat pacienty s pneumonií SARS-CoV2, kteří podstoupili transplantaci ledvin; považovali jsme toto přeuspořádání za nezbytné, protože naše centrum funguje jako doporučení pro populaci 1200 pacientů, kteří podstoupili transplantaci ledviny. Z důvodu propuknutí koronavirového onemocnění, epidemie 2019, byla v našem centru od 20. února 2020 pozastavena akutní transplantační operace. K prvnímu příjmu pacienta se SARS-CoV2 pneumonií, který podstoupil transplantaci, došlo 27. února 2020, k druhému6 dnů později a následně až do 24. března 2020 (kdy byla provedena tato analýza a sledování pacientů bylo cenzurováno) bylo denně přijato průměrně 1,2 pacientů, kteří podstoupili transplantaci ledviny. Popisujeme zde klinický průběh a renální výsledky prvních 20 pacientů, kteří podstoupili transplantaci ledviny přijatých a sledovaných na našem oddělení s pneumonií sekundární k infekci SARS-CoV2.
Výsledek
V této zprávě popisujeme pokrok všech pacientů s pneumonií SARS-CoV2, kteří podstoupili transplantaci ledviny, přijatých do 24. března 2020. Medián hospitalizace těchto pacientů byl 7 dní (interkvartilní rozmezí [IQR],{{5} }) a hlavní výchozí klinické charakteristiky jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2. Stručně řečeno, všichni pacienti měli horečku; pouze 1 z 20 si však stěžoval na dušnost; 50 procent pacientů, kteří podstoupili transplantaci, mělo při přijetí radiografické změny bilaterálních infiltrátů, zatímco zbývajících 50 procent vykazovalo jednostranné změny nebo žádné infiltráty; 7 nevyžadoval při příjmu doplňkový kyslík.
Všem pacientům byla vysazena obvyklá transplantační imunosuprese a byla zahájena léčba methylprednisolonem 16 mg nebo ekvivalentní dávkou prednisonu a 19 ze 2 0 dostávalo antivirovou léčbu a hydroxychlorochin podle našeho protokolu. Protože je známo, že antivirová terapie interferuje s metabolismem kalcineurinových inhibitorů, u 4 pacientů byly po zavedení těchto terapeutických změn sledovány hladiny takrolimu. Střední minimální hodnoty před antivirovou terapií byly 7,05 ng/ml (IOR,5.5-86); u 1 pacienta byla hladina znovu zkontrolována po 3 dnech beze změny ve srovnání s výchozí hodnotou; u 1 pacienta byla hladina znovu zkontrolována 4 a 5 dní po přijetí (-17 procent a -18 procent ve srovnání s výchozí hodnotou); 1 byl znovu zkontrolován 6 dní po přijetí (-12 procent ve srovnání s výchozí hodnotou), a byla jsem znovu zkontrolována 8 dní po přijetí (-21 procent ve srovnání s výchozí hodnotou). Medián časů od nástupu příznaků a přijetí k těmto terapeutickým změnám byl 5 dnů (IQR,3-8.25) pro antivirovou terapii a 0 dnů (IQR,0-0) pro hydroxychlorochin. Během sledování byl 1 pacientovi vysazen hydroxychlorochin z důvodu toxicity (nauzea, zvracení); u léčených pacientů nebylo pozorováno žádné prodloužení srdečního QTc intervalu ve srovnání s výchozí hodnotou nebo srdeční arytmie. Antibiotika byla podána 11 z 20 pacientů (55 procent): cefalosporiny u 64 procent; beta-laktamy u 36 procent; fluorochinolony u 25 procent; karbapenemy v 10 procentech; a glykopeptidy u 5 procent. Během hospitalizace byly rentgenové snímky hrudníku opakovány u 15 pacientů a radiologický nález se zhoršil u 13 z těchto 15 (87 procent). U 13 jedinců se zhoršeným rentgenologickým nálezem 11 (85 procent) vyžadovalo zvýšení kyslíku doplňková terapie, včetně 1 pacienta převedeného z pravidelného dýchání na nízkou potřebu kyslíku, 3 z pravidelného dýchání na vysokou potřebu kyslíku, 3 z nízké na vysokou potřebu kyslíku, 2 z vysoké potřeby kyslíku na neinvazivní ventilaci a 2 z vysoké potřeby kyslíku požadavek na mechanickou ventilaci, Změny hlavních krevních testů ve srovnání s výchozí hodnotou jsou znázorněny na doplňkovém obrázku S1.
CISTANCHE ÚČINKY: PROTIZÁNĚTLIVÉ
Další protizánětlivá léčba dexamethasonem nebo tocilizumabem byla podána 11 (55 procent) a 6 z 20 pacientů (30 procent) (podrobnosti protokolu viz Doplňkové metody); u těchto pacientů následně zemřelo 4 (36 procent) a 2 (33 procent).
Charakteristiky pacientů léčených tocilizumabem jsou uvedeny v tabulce 3; z těchto 6 pacientů zaznamenali 3 (50 procent) snížení požadavků na kyslík a 2 (33 procent) vykazovali zlepšení radiologických nálezů. Dva pacienti, kteří byli léčeni tocilizumabem, nakonec zemřeli a 1 byl propuštěn z nemocnice 9 dní po podání tocilizumabu.
Pokud jde o funkci ledvin, střední hladina kreatininu při přijetí byla plus 17 procent (IQR, 12 procent -26 procent; rozsah, 0 procent -143 procent) ve srovnání s výchozí hodnotou a nejvyšší hladina kreatininu pozorovaná během sledování byla plus 33 procent (IQR, 13 procent -59 procent; rozsah, 0 procent -157 procent) ve srovnání s výchozí hodnotou; u 6 z 20 pacientů se vyvinula akutní ledvina poranění a 1 z toho 6 vyžadovalo hemodialýzu. Během sledování 20 pacientů 4 (20 procent) vyžadovali intenzivní péči a 3 z těchto jedinců následně zemřeli. Celkem 5 pacientů zemřelo po mediánu 11 dnů od přijetí (IQR,11-14 dnů) a 15 dnů (IOR,15-19 dnů) od nástupu příznaků; z těchto 5 pacientů 4 zemřeli na komplikace respiračního selhání sekundárního k infekci SARS-CoV2 a 1 zemřel na pravděpodobnou bakteriální sepsi (horečka, vzestup C-reaktivního proteinu a prokalcitoninu) i přes uspokojivé uzdravení z respiračního selhání vyvolaného SARS-CoV2, potřeba péče na jednotce intenzivní péče a léčba dexamethasonem a tocilizumabem.
Tři pacienti byli propuštěni, po 7 dnech v 1 případě a po 16 ve 2 zbývajících případech; při propuštění byly hladiny kreatininu ve srovnání s výchozí hodnotou 3,6 versus 2,1, 2,3 versus 2,5 a 2,1 versus 1,5 mg/dl. Z imunosupresivní léčby byli propuštěni 2 pacienti s methylprednisolonem 16 mg/den a 1 s methylprednisolonem 12 mg/den.
ZLEPŠENÍ IMUNITY CISTANCHE DOPLNĚK
Diskuse
Infekce SARS-CoV2 je výzvou pro systémy zdravotní péče po celém světě. Úmrtnost na toto onemocnění byla navržena na přibližně 2,3 procenta s věkem a komorbiditami, jako jsou kardiovaskulární onemocnění. diabetes, chronická respirační onemocnění, hypertenze a rakovina jsou spojeny s horšími prognózami. Imunosuprese a chronické onemocnění ledvin mohou představovat další rizikové faktory, i když konkrétní údaje nejsou v tuto chvíli k dispozici Zde jsme uvedli klinické charakteristiky a výsledky prvních 20 pacientů postižených SARS-CoV2 pneumonií v našem centru, kteří podstoupili transplantaci ledviny. . Navzdory v průměru relativně benignímu začátku onemocnění vykazovala velká část pacientů zhoršené rentgenové snímky hrudníku a vyžadovali eskalaci doplňkového kyslíku. Je třeba poznamenat, že 25 procent pacientů zemřelo navzdory agresivnímu přístupu k vysazení imunosuprese a včasnému zahájení antivirové léčby. Úloha lopinaviru/ritonaviru v léčbě SARS-CoV2 je diskutována, přičemž některé údaje podporují větší přínos při včasném zahájení ve srovnání s odloženým zahájením;' v naší kohortě byla zahájena antivirová terapie s mediánem 5,5 dne po nástupu příznaků. Lopinavir/ritonavir může interagovat s inhibitory kalcineurinu a ovlivnit jejich hladinu: 4 pacienti z naší kohorty se sériovým sledováním inhibitorů kalcineurinu to potvrdili; Je třeba poznamenat, že žádný z těchto pacientů nezemřel a 3 byli propuštěni.
Zprávy naznačují roli léčby hydroxychlorochinem při snižování virové zátěže. V našem souboru dostávalo tento lék 19 pacientů, ačkoli toxicita vedla v 1 případě k vysazení léčby.
Hydroxychlorochin a lopinavir/ritonavir mohou interagovat a způsobit prodloužení srdečního QTc intervalu; u žádného z pacientů v této sérii se však tato komplikace nevyskytla. Předběžné údaje a porozumění patogenezi sekundární pneumonie po infekci SARS-CoV2 naznačují ústřední roli zánětlivých cytokinů při navození rychlého klinického zhoršení ve spojení se zhoršujícími se rentgenovými snímky hrudníku a eskalací potřeby kyslíku, pozorované v průměru za 7 až 10 dnů od nástup symptomu. stupně V této souvislosti byly za terapeutickou strategii navrženy glukokortikoidy s tocilizumabem nebo bez něj.' Naše podskupina pacientů léčených tímto přístupem zaznamenala špatný výsledek, ačkoli u pacientů léčených tocilizumabem byly pozorovány povzbudivé signály, pokud jde o potenciální příznivé účinky: 50 procent snížilo potřebu xyenové terapie a 33 procent zaznamenalo zlepšení radiologických změn. Přesto zemřeli 2 pacienti. Naše výsledky jsou příliš předběžné a velikost vzorku příliš malá na to, aby bylo možné vyvodit jednoznačné závěry. Vysoká úmrtnost této populace naznačuje, že u pacientů s infekcí SARS-CoV2, kteří podstoupili transplantaci ledviny, je zapotřebí agresivní léčba, zejména v případě pneumonie by měla být zvážena časná hospitalizace. Dále je třeba identifikovat účinnější léčebné protokoly.
Naše studie má omezení: velikost vzorku je malá a střední doba sledování je krátká. Naše zjištění jsou proto předběžná a bude nutné je potvrdit ve větších kohortách s delší dobou sledování. Některé silné stránky lze také uznat; zejména monocentrický přístup a homogenita použité klinické léčby.
Závěrem lze říci, že pacienti s pneumonií SARS-CoV2, kteří podstoupili transplantaci ledviny, mohou mít nepříznivý průběh onemocnění a špatný výsledek; je nutná hospitalizace a doporučuje se opakované RTG vyšetření hrudníku. Je třeba zlepšit klinický management, aby měl dopad na prognózu těchto pacientů.
Metody
All the patients with SARS-CoV2 infection admitted in the Nephrology Unit of the Spedali Civili Hospital of Brescia who had undergone kidney transplantation have been induced. The therapeutic approach followed our already-published protocol. In brief, all admitted patients had immunosuppression withdrawn and were commenced on methyl-prednisolone 16 mg/d. Antiviral therapy with lopinavir/ritonavir plus hydroxychloroquine (dose adjusted for kidney function) was considered in all patients if not contraindicated. In case of shortage of lopinavir/ritonavir, darunavir and ritonavir have been employed (see the Supplementary Methods). Patients experiencing clinical deterioration atter at least 7 days from symptom onset or no temperature for >72 hodin, ale se stupňujícími se potřebami kyslíku nebo progresí rentgenového vyšetření hrudníku a bez známek bakteriální infekce, byly zvažovány dexamethason (20 mg/den po dobu 5 dnů, poté 10 mg/den po dobu 5 dnů) a až 2 infuze tocilizumabu v intervalu 12 až 24 hodin (8 mg/kg tělesné hmotnosti, maximální dávka na infuzi 800 mg). Podrobnosti o indikacích dexametazonu a tocilizumabu jsou uvedeny v doplňkových metodách.
Požadavky na kyslík byly kategorizovány jako průtok: žádné rychlosti volů; nízká spotřeba kyslíku, od nosní kanyly až po Venturiho masku s FiO, {{0}},5, vysoká spotřeba kyslíku, včetně Venturiho masky s FiO, 0,6 rezervoárová maska s kyslíkem při 15 V min a vysoká -průtoková nosní ventilace; neinvazivní ventilace; a mechanické větrání. Akutní poškození ledvin bylo definováno jako v předchozích publikacích.
S ohledem na dobře zdokumentované účinky lopinaviru/ritonaviru a hydroxychlorochinu na prodloužení srdečního QTc intervalu byly elektrokardiogramy prováděny každé 2 až 3 dny. V případě prodloužení ve srovnání s výchozí hodnotou bylo provedeno snížení dávky.
Vzhledem k malé velikosti vzorku byla provedena pouze popisná statistika, výsledky jsou vyjádřeny jako počet (procenta) pro kategorické proměnné a medián a IQR pro spojité proměnné.
Podle italských předpisů byl pro studii získán etický souhlas.
REFERENCE
1 Cao B, Wang Y, Wen D a kol. Studie lopinaviru-ritonaviru u dospělých hospitalizovaných se závažným onemocněním Covid-19 [e-pub before print]. N Engl J Med.
2. Alberici F, Delbarba E, Manenti C, a kol. Léčba pacientů na dialýze a po transplantaci ledvin během pandemie SARS-CoV-2 (COVID-19) v Brescii v Itálii. Kidney Int Rep. 2020;5:580–585.
3. Tým pro epidemiologii nouzové reakce na nový koronavirus Pneumoniae. Epidemiologické charakteristiky propuknutí nového koronavirového onemocnění (COVID-19) v roce 2019 – Čína. Dostupné na: Zpřístupněno 22. března 2020.
4. Huang C, Wang Y, Li X a kol. Klinické příznaky pacientů infikovaných novým koronavirem z roku 2019 v čínském Wuhanu. Lanceta. 2020;395:497–506.
5. Gautret P, Lagier JC, Parola P a kol. Hydroxychlorochin a azithromycin jako léčba COVID-19: výsledky otevřené nerandomizované klinické studie [e-pub před tiskem]. Int J Antimicrob Agents.
6. Frey N, Porter D. Syndrom uvolňování cytokinů s terapií chimérickými antigenními receptory T buňkami. Biol Transplantace krevní dřeně. 2019;25:e123–e127.
7. Wu C, Chen X, Cai Y, a kol. Rizikové faktory spojené se syndromem akutní respirační tísně a úmrtím pacientů s koronavirovou pneumonií v roce 2019 ve Wu-chanu v Číně [e-pub před tiskem]. JAMA Intern Med.
8. Pokyny pro klinickou praxi Khwaja A. KDIGO pro akutní poškození ledvin. Nephron Clin Pract. 2012;120: c179–c184.
