Léčba konečného stadia onemocnění ledvin: transplantace ledvin u pacientů s primární hyperoxalurií
Mar 05, 2022
Kontaktní osoba: emily.li@wecistanche.com
Rychlý rozvoj selhání ledvin po současné transplantaci jater a ledvin u dvou sourozencůs primární hyperoxalurií typu I
Ahmed M.Alkhunaizi & Nouriya Al-Sannaa
Abstraktní
Primární hyperoxalurie typu I(pH I) je vzácná genetická porucha, která vede kkonečné stadium onemocnění ledvin(ESKD)v důsledku nadměrného ukládání šťavelanu vápenatého v ledvinách. Simultánní játra-transplantace ledvin(LKTx) byl obhajován jako léčba volby pro pacienty s pH I(Primární hyperoxalurie typu I)kteří mají progresivní renální onemocnění. Může se však objevit časné selhání ledvin sekundární k ukládání oxalátu po současném LKTx. Zde uvádíme dva sourozence s pH I (Primární hyperoxalurie typu I)kvůli homozygotní patogenní variantě c.473C>T(p.Ser158Leu) v genu alanin-glyoxylát a serin-pyruvát aminotransferáza, který podstoupil simultánní LKTx pro ESKD(konečné stadium onemocnění ledvin)během rané dospělosti. Oba měli časnou recidivu oxalózy vedoucí ke ztrátě ledvinového štěpu. První sourozenec měl úspěšnou reprízutransplantace ledvin13 měsíců po počátečním postupu. U pacientů s pH I (primární hyperoxalurie typu I) je třeba zvážit postupnou transplantaci jater s následnou ledvinou)s těžkými fenotypy. Selhání ledvinového štěpu po současném LKTx zbavuje ostatní pacienty s ESKD možnosti získattransplantace ledvin.
Cistanche může zlepšit funkci ledvin
Úvod
Primární hyperoxalurie (PH) je vzácná autozomálně recesivní porucha způsobená zřetelnými nedostatky enzymů, což vede ke třem geneticky a biochemicky odlišným typům charakterizovaným akumulací špatně rozpustného oxalátu v různých tkáních, zejména v ledvinách [1].pH I (Primární hyperoxalurie typu I) je nejčastěji hlášená a známá jako spojená s závažnějšími fenotypy než typ Il a I[1].
pH I, je charakterizován nedostatkem jaterního peroxizomálního enzymu alanin glyoxylát aminotransferázy (AGT), enzymu závislého na pyridoxalu 5'-fosfátu (PLP), který je kódován genem ala-nine-glyoxylátu a serin-pyruvátaminotransferázy (AGXT). Nedostatek AGT má za následek akumulaci glyoxylátu, který bude zase oxidován na oxalát. Nadměrné vylučování šťavelanu vápenatého (CaOx) močí způsobuje recidivující nefrolitiázu a nefrokalcinózu [2,3]. Nejméně 240 patogenních variant v genu AGXT bylo popsáno s různými strukturními a funkčními defekty způsobujícími různou závažnost fenotypů[1,4,5].
Pacienti spH Imají vysoké riziko vznikukonečné stadium onemocnění ledvin(ESKD) během kojeneckého nebo raného dospělosti. Vzhledem k tomu, že enzym existuje v jaterních peroxizomech, předpokládá se, že transplantace jater poskytuje lék nahrazením chybějícího enzymu a opravou základní biochemické vady. Simultánní játra atransplantace ledvin(LKTx) byl obhajován mnoha centry jako postup volby pro pacienty s ESKD (konečné stadium onemocnění ledvin)sekundární k pH I(Primární hyperoxalurie typu I) Celkový výsledek současného LKTx byl však variabilní. Zde uvádíme dva sourozence s pH I(Primární hyperoxalurie typu I) způsobená homozygotní patogenní variantou C.473C>T(p.Ser158Leu) v genu AGXT, která podstoupila simultánní LKTx pro ESKD(konečné stadium onemocnění ledvin) během rané dospělosti. Oba měli časnou recidivu oxalózy vedoucí ke ztrátě ledvinového štěpu.
Případ 1
Tento případ byl již dříve hlášen 6]. Stručně řečeno, byl to mladý muž, který se narodil zdravému bratranci saúdskoarabského páru. Ve věku 18 let mu byly předloženy renální koliky spojené se sérovým kreatininem (Cr) 765 μmol/l (referenční rozmezí 62-105), což odpovídá odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) 8,5 ml/min/1,73 m². Ultrazvuk ledvin potvrdil přítomnost vícenásobných a bilaterálních ledvinových kamenů. Analýza kamene ukázala 100% monohydrátové krystaly CaOx. Chemická analýza moči ukázala, že následný glykolát 54μgm/mg Cr (referenční rozmezí<9), glycerate="" 0μgm/mg="" cr="" (reference=""><9), oxalate="" 169μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><57), and="" glyoxylate="" 3.7="" μgm/mg="" cr="" (reference="" range=""><3.0). the="" plasma="" oxalate="" level="" was="" 87="" μmol/l="" （reference="" range=""><1.8). the="" activity="" of="" the="" enzyme="" agt="" in="" the="" hepatocytes="" was="" 1.9="" μmol/h/mg="" proteins="" (reference="" range="" 19.1-47.9).="" a="" genetic="" study="" showed="" a="" homozygous="" c473c="">T(p.Ser158Leu) patogenní varianta v genu AGXT. Oba rodiče byli asymptomatičtí a potvrdili, že jsou heterozygotní pro stejnou variantu. Screening ostatních sourozenců se setkal s odporem rodičů. Pacient postupoval do ESKD(konečné stadium onemocnění ledvin) a zahájil hemodialýzu (HD). Patnáct měsíců po zahájení dialýzy podstoupil současně LKTx od zemřelého dárce. Pacient měl okamžitou funkci ledvinového aloštěpu, ale jeho výdej moči klesl třetí pooperační den a musel se vrátit k HCH. Dostával šest čtyřhodinových hemodialýz týdně s použitím membrán s vysokým tokem. Biopsie ledvinového aloštěpu ukázala těžkou depozici CaOx s rozsáhlou intersticiální fibrózou a bez důkazů o odmítnutí. Jaterní štěp fungoval dobře a došlo k postupnému poklesu plazmatické koncentrace oxalátu (obr. 1). Zůstal závislý na dialýze po dobu 13 měsíců po počáteční transplantaci. Poté prošel úspěšným druhým místem.transplantace ledvinod živého nepříbuzného dárce. Stále má funkční jaterní a ledvinové štěpy 12 let po druhémledvinatransplantace.
Obr. 1Hladina šťavelanu v plazmě ve vztahu k transplantaci jater a ledvin (LKTx). Pacient 1: kulatý tvar. Pacient 2: tvar kosočtverce.
Případ 2
V září 2015 se u 19letého muže, bratra případu 1, projevily uremické příznaky spojené se sérovým kreatininem 880 μmol / l. Ultrazvuk ledvin ukázal bilaterální ledvinové kameny. Jeho plazmatický oxalát byl 88 μmol/Land jeho genetické testy ukázaly homo-zygotnost pro dříve detekovanou variantu c.473C>T(p.Ser158Leu) v genu AGXT. Po zahájení hemodialýzy a s ohledem na události svého staršího postiženého sourozence byl odkázán na místní transplantační centrum pro sekvenční játra, po nichž později následovaltransplantace ledvin. Transplantační tým se však rozhodl uvést pacienta pro současný LKTx. Byl udržován na pravidelné hemodialýze čtyřikrát týdně, čtyři hodiny na sezení s použitím mem-bran s vysokým tokem o ploše 2,2 m. O čtyři roky později obdržel současně LKTx od zemřelého dárce. Dostával indukční terapii antithymocytovým globulinem a byl udržován na prednisonu, takrolimu a mykofenolát mofetilu. Měl okamžitou funkci ledvinového štěpu a pokračoval v každodenní hemodialýze ve snaze snížit zátěž oxalátu. Po dvou týdnech se však výdej moči snížil a on zůstal závislý na dialýze a dostával čtyři sezení týdně. Dvě biopsie renálního alograftu potvrdily přítomnost těžké depozice CaOx v renálních tubulech kromě intersticiální fibrózy a tubulární atrofie. Neexistoval žádný důkaz o odmítnutí. Šťavelan v plazmě jeden rok po transplantaci byl 34,6 μmol/l (obr. 1). Časem se stal upoután na lůžko s těžkým onemocněním pohybového aparátu a těžkou depozicí oxalátu v tkáních, jak je znázorněno na obr. 2.
Obr. 2Prostý rentgenový KUBregion (obr. 2A) a nekontrastní CT břicha (obr. 2B) ukazující kalcifikované ledviny a zvýšenékosthustota.
Diskuse
U obou našich pacientů se projevil závažný fenotyp spojený s velmi vysokými hladinami oxalátu v plazmě a velmi nízkou aktivitou AGT, měřeno u sourozence 1. Sdíleli patogenní variantu c473C>T (p.Ser158-Leu) v genu AGXT. Zbytek Ser 158 se nachází v aktivním místě AGT přímo interagujícího s KOENZYMem PLP, což by mohlo vysvětlit jeho spojení s tak závažným fenotypem 4]. Screening onemocnění se setkal s odporem rodičů navzdory veškerému úsilí a poradenství ošetřujícího týmu, které vedlo k pozdní diagnóze u sourozence 2. Teprve pak se rodiče dohodli, že budou promítat zbývající sourozence. Naštěstí žádný z ostatních sourozenců nebyl homozygotem pro identifikovanou variantu.
U pacientů s těžkými fenotypy, protože GFR klesá, oxalát se hromadí v ledvinách a různých tkáních, což vede k ESKD(konečné stadium onemocnění ledvin) a systémová oxalóza. Nástup ESKD(konečné stadium onemocnění ledvin) v pH I(Primární pacienti s hyperoxalurií typu I) se liší od dětství do dospívání a případně dospělosti7. Podpůrné terapie k prevenci selhání ledvin pomocí suplementace pyridoxinem, inhibitorů krystalizace moči a hydratace byly použity s proměnlivým úspěchem7. Až dosud nabízela transplantace orgánů samotné ledviny, transplantace LK buď simultánní, nebo postupná nebo preventivní transplantace jater, jediný potenciál pro vyléčení [8].
Zkušenosti s transplantací orgánů při pH I(Primární hyperoxalurie typu I) byla variabilní. Zpráva analyzující data z Amerického renálního datového systému doporučila, abytransplantace ledvinsamotný by mohl být první možností pro pacienty s pH I [9]. Předpokládá se však recidiva oxalózy po samotné transplantaci ledvin, protože základní biochemická vada není korigována. První údaje z registru Evropské dialyzační a transplantační asociace (EDTA) uváděly selhání renálního štěpu v důsledku recidivy oxalózy u 31 % pacientů, kteří podstoupili transplantaci ledviny [10]. V novější zprávě EDTA obhajovala simultánní transplantaci LK jako léčbu volby pro pacienty s pH I[8,10]. V této zprávě byla hyperoxalurie přítomna pouze u 50 % a nebyla hlášena žádná zpráva o genetických mutacích postižených pacientů.
V sérii 54 pacientů s pHI(Primární hyperoxalurie typu I) v 10 francouzských centrech v letech 1979 až 2010 dostávalo 33 pacientů současně LKTx a 21 pacientů transplantaci samotné ledviny. Dvanáct pacientů bylo v dětské věkové skupině a 42 bylo v době transplantace dospělých. Míra přežití pacientů po dobu 10 let byla 78 % a 70 % ve skupině léčené přípravkem LKTx a ve skupině se samotnou ledvinou. Přežití ledvinového štěpu po 10 letech bylo lepší po LKTx ve srovnání s transplantací samotné ledviny (87 % oproti 13 %). Recidiva oxalózy se vyskytla u 11 renálních štěpů (52 %) ve skupině se samotnou ledvinou, ale u žádného ve skupině léčené přípravkem LKTx, pokud byl přípravek LKTx zvolen jako strategie první linie. [11] Údaje o hladinách oxalátu v plazmě nebo genetických mutacích v obou skupinách nebyly poskytnuty.
Sekvenční transplantace je strategie, při které se provádí transplantace jater atransplantace ledvinje zpožděna, dokud není oxalátová rezervoár snížena v důsledku funkce jaterního aloštěpu a účinné dialýzy.
Zkušenosti se sekvenční transplantací jsou omezené a výběr pacientů k současné transplantaci LKTx versus sekvenční transplantace nemusí být přímočarý. Použití plazmatického oxalátu může být použito jako vodítko pro pokračování buď při současné LKTx nebo sekvenční transplantaci. Hladina šťavelanu v plazmě, při které je třeba oba přístupy následovat, však není známa. Podobně měření aktivity jaterní AGT je těžkopádné a invazivní; a není běžně prováděn v klinické praxi k posouzení závažnosti onemocnění.
Pokud je plánována postupná transplantace, optimální doba k provedenítransplantace ledvinnení jasné, protože celkové tělesné zatížení oxalátem je obtížné kvantifikovat. Strategie denní dialýzy po dobu několika měsíců s použitím membrán s vysokým tokem ke snížení zátěže oxalátů, zatímco náhrada enzymů je nabízena jaterním štěpem, by teoreticky měla snížit další tvorbu a ukládání oxalátu. Sériová měření plazmatického oxalátu mohou pomoci při plánovánítransplantace ledvin. Vylučování šťavelanu močí na druhé straně závisí na GFR a objemu moči a neposkytuje jasný obraz o stavu oxalátové zátěže.
Existuje imunologický přínos spojený se současným LKTx, když jsou oba orgány získány od stejného dárce, zatímco sekvenční transplantace má lepší biochemické přínosy, ale je spojena s dodatečným chirurgickým rizikem a vyšším rizikem expozice dalším antigenům dárce.
Nové přístupy využívající transplantaci hepatocytárních buněk, nahrazení enzymů rekombinantní genovou terapií, genovou terapii nebo kolonizaci střevními mikroorganismy degradujícími oxaláty mohou být v budoucnu použity jako terapeutické možnosti pro pacienty s hyperoxa-lurií[7,12-16].
V poslední době se léky na RNA interferenci (RNAi) zaměřené na jaterní glykolátoxidázu a jaterní laktátdehydrogenázu (LDH) ukázaly jako slibné látky při léčbě pH I(Primární hyperoxalurie typu I) [17,18]. Lumasiran (ALN-GO1), látka RNAi, ve fázi 3 klinické studie prokázala, že významně snižuje vylučování oxalátu močí u pacientů s pH I(Primární hyperoxalurie typu I) [19]. Většina pacientů měla na konci šesti měsíců léčby normální nebo téměř normální hladiny. S těmito vznikajícími terapiemi nemusí být transplantace jater v budoucnu nutná, a proto se zabrání komplikacím spojeným s chirurgickým zákrokem a imunosupresí.
Závěrem tato zpráva uvádí, že současně játra atransplantace ledvinv pH I(Primární hyperoxalurie typu I) pacientů s těžkými fenotypy nese riziko časného selhání ledvin sekundární k recidivující oxalóze. Tito pacienti mohou být zařazeni do sekvenční transplantace. Selhání ledvinového štěpu po současné době jater atransplantace ledvinzbavuje ostatní pacienty s ESKD(konečné stadium onemocnění ledvin) možnosti získattransplantace ledvin. Neprovedení rodinného screeningu k diagnostice pH I(Primární hyperoxalurie typu I) může vést k promarněné příležitosti včas zasáhnout, aby se zabránilo nebo oddálil nástup selhání ledvin a snížily se katastrofické účinky systémové depozice oxalátu. Nově vznikající terapie jsou slibné strategie, které zabraňují rozvoji selhání ledvin a mohou eliminovat potřebu transplantace orgánů. Kromě toho pochopení defektů variant AGT na úrovni proteinů může v budoucnu pomoci při výběru vhodného terapeutického přístupu pro pacienty nesoucí vyšetřované mutace.
Financování:Autoři prohlašují, že na tuto zprávu nebyly získány žádné finanční prostředky.
Etické schválení:Schválení zprávy bylo získáno od Institutional Review Board v Johns Hopkins Aramco Healthcare (JHAH)
Autorství:1 Alkhunaizi: poskytoval péči o pacienty, napsal rukopis 2 Al-Sannaa: přispěl k péči o pacienty, přezkoumal a upravil manuSCript
Prohlášení o protichůdných zájmech:Autoři prohlašují, že nemají žádné známé protichůdné finanční zájmy nebo osobní vztahy, které by mohly zřejmě ovlivnit práci uvedenou v tomto článku.
Uznání:Autoři uznávají využití zařízení JHAH pro výzkumná data použitá v tomto článku. Názory vyjádřené v tomto článku jsou názory autorů a ne nutně JHAH.
Odkazy
Cochat P, RumsbyG.Primární hyperoxalurie. N Engl [Med 2013;369(7):649-58.
Cochat P, Hulton SA, Acquaviva C, et al. Primární hyperoxalurie typu 1:indikace pro screening a pokyny pro diagnostiku a léčbu. Nefrologie, dialýza, transplantace: oficiální publikace Evropské asociace pro dialýzu a transplantaci – Evropské renální asociace 2012:27(5):1729-36.
Danpure CJ. Primární hyperoxalurie: od genových defektů až po návrhářské léky? Nefrologie, dialýza, transplantace: úřední publikace Evropského dialýzního a transplantačního sdružení
Renální asociace 2005;20(8):1525-9. 4] Oppici E, Montioli R Lorenzetto A, Bianconi S, Borri Voltattomni C. Cellini B. Biochemické analýzy jsou nápomocné při identifikaci dopadu mutací na holo a/nebo apo formy a na oblast (oblasti)
alanin: varianty glyoxylát aminotransferázy spojené s primární hyperoxalurií typu I.
Mol Genet Metab 2012;105(1):132-40. https://www.ncbi.nlm.nih,gov/clinvar?term=604285[MIMcV.2020.
Akhunaizi AM, Al-Sannaa NA, Raslan WF. Hyperoxalurie a rychlý rozvoj selhání ledvin po kombinovaném jaterním aledvinatransplantace: důraz na sekvenční transplantaci. IMD Rep2012:3:91-5.
Bobrowski AE, Langman CB. Primární hyperoxalurie. Semin Nephrol 2008;28 (2):152-62.
Jamieson NV. 20letá zkušenost s kombinovanými játry /ledvina transplantacepro [8] J: primární hyperoxalurie (PH1): evropský PH1(Primární hyperoxalurie typu I)zkušenosti s transplantačním registrem 1984-2004, Am | Nephrol 2005;25(3):282-9.
Saborio P, ScheinmanJL Transplantace pro primární hyperoxalurii ve Spojených státech. Ledviny Int 1999:56(3);1094-100.
Broyer M, Brunner FP, Brynger H, et al.Ledvinatransplantaceu primární oxalózy: údaje z registru EDTA, nefrologie, dialýzy, transplantace.
