Abstraktní

Zishen Pill, také známá jako Tongguan Pill nebo Zishen Tongguan Pill, byla poprvé zaznamenána v roceLanshi Mizang(Lan Shi Mi Cang) během dynastie Yuan. Skládá se zPhellodendri Chinensis Cortex(Huangbo),Anemarrhenae Rhizoma(Zhimu) aCinnamomi Cortex(Rougui). Jako klasická formule je i dnes široce používána v klinické praxi. Proto je nezbytné přezkoumat nejnovější pokrok ve výzkumu, aby bylo možné poskytnout užitečné odkazy pro budoucí studie.

Po třídění a přezkoumání literatury jsme zjistili, že výzkum namateriální základpilulky Zishen zahrnuje předevšímhodnocení kvalitya vliv kompatibility nain vivo distribuce účinných látek. Celkově jsou relevantní studie omezené a nedostačující do hloubky. Doporučuje se kombinovat nově vznikající techniky-jako napřzobrazování hmotnostní spektrometriíacílový rybolov- komplexně analyzovat chemické složky vzorce, a tím položit základ pro stanovení racionálních norem kvality.

Farmakologické studie se zaměřovaly na nemoci jako napřpyelonefritida, cukrovka, benigní hyperplazie prostaty (BPH)achronická prostatitida. Existují však problémy, včetně odchylek v procesech přípravy vzorků a složení předpisu, konvenčních indikátorů hodnocení a nedostatečné mechanické hloubky. Doporučuje se ujasnit si klíčové informace klasické formule Zishen Pill a aplikovatmulti-omicstechnologie k vyhodnocení jeho farmakologických účinků, aby bylo možné jasně objasnit mechanismy.

Klinicky je Zishen Pill indikován hlavně prodysurie s obstrukcízpůsobené vnitřní tvorbou vlhkého tepla, vyčerpáním esence a qi a dysfunkcí transformace qi a často se používá u chronických onemocnění ledvin a syndromů souvisejících s močovým systémem. Klinické studie jsou však většinou založeny na konkrétních případech a aplikace jsou často kombinovány s jinými terapiemi. Doporučuje se provést více vysoce kvalitních studií pilulky Zishen jako jediného přípravku, včetně retrospektivních analýz případu a randomizovaných kontrolovaných studií (RCT), aby se objasnilo její optimální klinické umístění.

Klíčová slova:pilulka Zishen; chemické složky; farmakologické účinky; klinická aplikace; pokrok ve výzkumu

 

Zavedení

Zishen Pill, také známá jako Tongguan Pill nebo Zishen Tongguan Pill, byla poprvé zaznamenána v roceLanshi Mizangnapsal Li Gao (Li Dongyuan) v dynastii Yuan. Receptura se skládá ze tří čínských léčivých látek:Huangbo (Phellodendri Chinensis Cortex), Zhimu (Anemarrhenae Rhizoma)aRougui (Cinnamomi Cortex) [1].

 

Pilulka Cistanche Zishen na mužskou vitalitu a problémy s prostatou

Huangbo jehlavní bylina, odstranění tepla a vysoušení vlhkosti a odvodnění ohně a detoxikace. Zhimu jezástupná bylina, čistí teplo a odvádí oheň, vyživuje jin a zvlhčuje suchost. Tyto dvě bylinky mají podobné účinky a běžně se používají společně ke zvýšení účinkuvyživující jin a očišťující teploaodvodnění ohně a detoxikace[2]. Rougui slouží jakoasistent a kurýrohřívá a tonizuje jang, zahřívá a odblokuje kanály a hraje "vyrovnávací" roli. Může doplňovat oheň spodního hořáku k podpoře transformace čchi a vést bylinky dolů, aby vstoupily do ledvin, aby rozptýlily patogenní faktory [3]. Společně se tyto tři byliny vzájemně doplňují a mají kombinovaný účinekvyživuje jin a tonizuje ledviny, podporuje močení a uvolňuje průchod [4].

V současné době zůstává pilulka Zishen široce používána a je jednou z klasických receptur běžně používaných v tradiční čínské medicíně (TCM) k léčbělin syndromaretence moči (longbi). Zhodnocení výzkumného pokroku tohoto vzorce má velký význam pro jeho další aplikaci a vývoj. Předchozí učenci shrnuli jeho výzkumný pokrok; s neustálým obohacováním a prohlubováním výzkumu v posledních letech se však objevovaly nové poznatky. Proto je nutné sestavit a shrnout studie z posledních let, abychom poskytli reference pro klinickou aplikaci a vývoj formulace této klasické formule.

 

1. Chemické složky

Celkově existuje relativně málo zpráv o materiálovém základě pilulky Zishen [5]. V posledních pěti letech byl pokrok v této oblasti omezený. V kombinaci s aspekty, které nebyly pokryty dřívějšími recenzemi, nedávné studie zahrnují hlavně dvě oblasti:

(1) Hodnocení kvality

Pilulka Zishen se klinicky používá ve formách, jako jsou patentovaná čínská léčiva a nemocniční přípravky. Výzkum hodnocení kvality pomáhá zajistit bezpečnost a účinnost klinické medikace. Na základě toho Zhang Chunling a spol. [6] stanovili celkovou metodu kvalitativního hodnocení a metodu kvantitativní analýzy založenou na snímání otisků prstů vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC). Celkem11 společných vrcholůbyly identifikovány v otisku prstu ašest složek-neomangiferin, mangiferin, felodendrin, magnoflorin, jatrorrhizin a berberin - byly použity pro kvantitativní hodnocení.

Někteří učenci navíc k identifikaci použili ultra vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii – tandemovou hmotnostní spektrometrii (UHPLC–MS/MS).osm potenciálních markerů kvality (Q-markery)v kapslích Zishen Tongguan [7], které lze použít pro kontrolu a hodnocení kvality. Jiní vědci vytvořili metodu HPLC pro stanovení účinných složektimosaponin BIIaberberin hydrochlorid-v extraktu z pilulky Zishen a zjistil, že obsah těchto dvou složek byl nejvyšší v70% ethanol eluční frakce, která by mohla poskytnout reference pro vývoj standardu kvality tohoto směsného přípravku [8].

(2) Chemické složky a studie kompatibility

Zishen Pill má jednoduchou strukturu kompatibility. Bylinný pár Huangbo a Zhimu se běžně používá jako vzájemně se posilující kombinace. V současnosti jsou studie o chemických složkách tohoto bylinného páru poměrně hojné. Liu Shun a kol. [9] vyhledali a prohledali více databází a získali kandidáty aktivních molekul souvisejících s Huangbo a Zhimu. Kvercetin, tetrahydropalmatin (jak je uveden v originále) a kaempferol byly zařazeny mezi nejlepší kandidáty podle hodnoty stupně, což poskytlo základ pro další zkoumání mechanismu bylinného páru Huangbo–Zhimu.

Su Meng a kol. [10] první předpovězeno – prostřednictvím farmakologie sítě a molekulárního dokování – žeanhydroicaritinmůže být základní protizánětlivou složkou bylinného páru Zhimu–Huangbo a poté ji kvantifikovat pomocí LC–MS, přičemž její obsah uvádí jako18.04%v bylinkovém páru.

Protože prostředí in vivo má komplexní vliv na čínské léčivé materiály, materiální základ účinnosti mohou tvořit pouze složky absorbované do krve. Někteří vědci použili králíky jako experimentální subjekty a použili UHPLC – kvadrupól – elektrostatické pole orbitrap hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením k analýze složek bylinného páru Zhimu – Huangbo absorbovaných krví. Zjistili46 prototypových součástívstřebává se do krve adevět metabolitůvyrábí se z berberinu, palmatinu, jatrorrhizinu a mangiferinu [11].

Patologické stavy mohou změnit chování čínských léků in vivo. Proto jsou studie na složkách absorbovaných krví na patologických modelových zvířatech zvláště důležité pro hlubší hodnocení materiálního základu účinnosti. Xu a kol. [12] použili UHPLC – quadrupole – time-of-flight MS k identifikaci chemických složek páru bylin Zhimu–Huangbo absorbovaných do séra diabetických potkanů ​​a detekovanýchsedm chemických složekvčetnějeden xantonový glykosidašest alkaloidů. Kromě toho Cao a kol. [13] zavedli metodu MS s vysokým rozlišením UHPLC–lineární past quadrupole–orbitrap pro srovnání absorbovaných složek a metabolitů v plazmě normálních potkanů ​​a potkanů ​​s diabetem 2. typu. Zjistili, že kategorie16 absorbovaných složeka11 metabolitůnevykazovaly žádné rozdíly mezi normálními a modelovými zvířaty, ale farmakokinetická srovnání odhalila významné rozdíly.

Přidání malého množství Rougui (Cinnamomi Cortex) do páru bylin Huangbo–Zhimu může podpořit distribuci aktivních složek.felodendrinuatimosaponin AIIIv potkaních tkáních jater, srdce, sleziny, plic a ledvin. Vyvozuje se, že vyvažující kompatibilita Rougui může ovlivnit transmembránový transport aktivních složek, a tím podpořit absorpci a distribuci v tkáních a orgánech [14].

Shrnutím a klasifikací chemických složek uváděných v literatuře [6–14] hlavní kategorie zahrnují:

Alkaloidy:magnoflorin, tetrahydroepiberberin (jak je uvedeno), felodendrin, 13-hydroxy-oxyberberin, palmatin, berberin, jatrorrhizin, koptisin (jak je uvedeno), atd.;

Organické kyseliny:kyselina chlorogenová, kyselina 3-O-feruloylchinová, kyselina 5-O-feruloylchinová atd.;

Flavonoidy:mangiferin, isomangiferin, neomangiferin atd.;

saponiny:timosaponin BII, timosaponin AIII, timosaponin N, timosaponin C, timosaponin E1 atd.;

laktony:limonin, atd.;

Glykosidy:2-(p-hydroxyfenyl)ethanol 1-O- -D-glukosid, atd.;

ostatní:syringin, nyasol atd.

 

2. Farmakologické účinky

2.1 Pyelonefritida

Pyelonefritida je časté infekční onemocnění močového systému. Podle délky onemocnění ji lze rozdělit na akutní a chronickou pyelonefritidu [15]. Jeho příčiny jsou komplexní a zahrnují obstrukci močových cest, oslabenou imunitní funkci a nezdravý životní styl. Přestože pyelonefritida nezpůsobuje přímo smrt, opožděná léčba může vést k závažným komplikacím, které ohrožují život a zdraví.

Hlavním léčebným přístupem je antibiotická terapie, ale mohou se objevit nežádoucí účinky. V této souvislosti má TCM určité výhody [16–17]. Bylo hlášeno, že pilulka Zishen má pozoruhodné protizánětlivé a antibakteriální účinky. Může zvýšit imunitní reakce močové sliznice, zvýšit hladiny sekrečního imunoglobulinu A (SIgA) u potkanů, snížit adhezi a proliferaci patogenů v močovém traktu a významně snížit hladiny interleukinů (IL-4, IL-6, IL-10) v tkáních močové sliznice. Může také snížit zánětlivé reakce a zmírnit symptomy pyelonefritidy tím, že downreguluje Toll-like receptory (TLR4, TLR5) a sníží expresi downstream proteinů v dráze myeloidního diferenciačního faktoru – NF-κB (MyD88 – NF-κB) [18–19].

Na tomto základě v posledních letech někteří vědci vytvořili model akutní pyelonefritidy (AP) a použili zánětlivé faktory, jako je IL-1, IL-1, tumor nekrotizující faktor- (TNF-), monocytový chemoatraktant protein-1 (MCP-1) a chemokinový ligand 2 (CXCL2) jako indikátory ke zkoumání účinku Pill na zánět ZAPish. Výsledky ukázaly, že přípravek může modulovat imunitní reakce zánětlivých faktorů, vykazovat protizánětlivé účinky a chránit ledviny a další močové orgány prostřednictvím obousměrné regulace [4].

2.2 Cukrovka

Diabetes je systémové metabolické onemocnění charakterizované především inzulinovou rezistencí. Inzulinová rezistence se projevuje jako snížená citlivost cílových orgánů/tkání inzulinu (jako jsou játra, kosterní svaly a tuková tkáň) na normální úrovně biologických účinků inzulinu [20]. Když se objeví jaterní inzulínová rezistence, dysregulace glukoneogeneze a syntézy glykogenu vede k poruchám metabolismu glukózy. Nadměrně také stimuluje de novo lipogenezi, způsobuje akumulaci lipidů v játrech a vede k poruchám metabolismu lipidů [21].

Studie ukázaly, že pilulka Zishen může významně snížit hladinu glukózy v krvi nalačno a oblast pod křivkou (AUC) testu glukózové tolerance u spontánních diabetických myších modelů, zvýšit hladiny inzulínu nalačno a snížit index inzulínové rezistence. Aktivuje signální dráhu PI3K/Akt upregulací upstream růstových faktorů a receptorových tyrosinkináz (RTK). Dráha PI3K/Akt může fosforylovat kinázu glykogensyntázy 3 (GSK3) za účelem inhibice její aktivity, a tím zvýšit aktivitu glykogensyntázy (GYS), klíčového faktoru pro syntézu glykogenu, a podpořit syntézu glykogenu. Dráha PI3K/Akt může také fosforylovat protein 01 forkhead boxu (FoxO1), čímž podporuje jeho export z jádra a ukončuje transkripci, která upreguluje expresi glukokinázy (GCK). Katalytické působení GCK podporuje aktivaci glykogensyntázy, čímž se zvyšuje obsah glykogenu. Mezitím snižuje regulaci glukózo-6-fosfatázy (G6pázy), inhibuje glukoneogenezi a zlepšuje metabolismus glukózy. Zishen Pill může také významně snížit BMI a snížit hladiny triglyceridů a celkového cholesterolu v séru u myší, zlepšit obezitu a metabolismus lipidů, a tím zlepšit inzulínovou rezistenci a potenciálně léčit diabetes 2. typu [22–24].

Kromě toho tým Liu Tonghua zkoumal možné mechanismy pilulky Zishen při zlepšování metabolismu glukózy a lipidů u db/db myší z hlediska funkce střevní bariéry a funkce kosterního svalstva. Výsledky ukázaly, že přípravek významně zlepšil patologické změny v kosterním svalstvu a ileu a významně zvýšil expresi proteinů occludin a zonula occludens-1 (ZO-1) v ileu. Mechanismus může zahrnovat zlepšení metabolismu kosterního svalstva a zvýšenou citlivost na inzulín [25].

2.3 Diabetické onemocnění ledvin (DKD)

DKD je jak nejčastější a nejzávažnější komplikací diabetu, tak i běžným sekundárním chronickým onemocněním ledvin, které nakonec potenciálně vede k selhání ledvin. Zánětlivé poranění je klíčovým faktorem jeho vzniku a rozvoje [26–27].

Hyperglykémie může přímo přimět buňky k sekreci zánětlivých faktorů a iniciovat pyroptózu. Pyroptotické buňky aktivují inflammasom NLRP3 a převádějí IL-1 na zralé IL-1. Spolu s IL-18 indukuje další zánětlivé cytokiny, aktivuje imunitní buňky a podporuje nábor a urychluje zánět. NLRP3 je základní protein inflammasomu, který rekrutuje protein podobný skvrnám spojený s apoptózou obsahující CARD (ASC) a aktivuje bioefekty zánětu. ASC aktivuje kaspázu-1, čímž podporuje epiteliálně-mezenchymální přechod (EMT) v renálních tubulárních epiteliálních buňkách.

Zishen Pill může downregulovat expresi NLRP3, ASC a kaspázy-1 v renálních tkáních diabetických myší, což naznačuje, že může inhibovat aktivaci zánětu NLRP3. To může být hlavní mechanismus, kterým potlačuje pyroptózu a EMT v buňkách renálního tubulárního epitelu DKD [28–29].

Kromě toho autoři použili síťovou farmakologii k prozkoumání hlavních cílů pilulky Zishen při zlepšování DKD, vybrali signální dráhy PI3K-Akt a p38 MAPK jako hlavní dráhy související se zánětem a provedli experimentální ověření in vivo. Výsledky ukázaly, že pilulka Zishen významně inhibovala nadměrné uvolňování zánětlivých cytokinů, jako jsou IL-1, IL-6, TNF- a MCP-1 u db/db myší, a snižovala signální dráhy p38 MAPK a PI3K-Akt [30].

2.4 Benigní hyperplazie prostaty (BPH)

BPH je hyperplastické onemocnění žlázových a stromálních buněk způsobené mnoha faktory, včetně pohlavních hormonů, cytokinů a zánětu [31]. Jeho patogeneze souvisí především s dysregulací více růstových faktorů a sníženou apoptózou.

Chemokinové ligandy CCL3 a CCL5 mohou rekrutovat leukocyty do zánětlivých míst a indukovat leukocyty k produkci vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) a epidermálního růstového faktoru (EGF). VEGF je klíčovou hnací silou angiogeneze a vaskulární permeability. EGF funguje tak, že se váže na svůj specifický receptor EGFR, stimuluje růst epiteliálních buněk prostaty a účastní se patogeneze BPH. Zishen Pill může vykazovat trvalé anti-VEGF účinky a downregulovat expresi CCL3 a CCL5, což může být důležitý mechanismus pro zlepšení BPH [32].

Infiltrace T lymfocytů, B lymfocytů a makrofágů do tkáně prostaty může odolat invazi škodlivých chemikálií a patogenů. Tyto buňky udržují chronickou imunitu uvolňováním prozánětlivých cytokinů, které vedou epiteliální buňky k produkci cyklooxygenázy-2 (COX-2). Kromě toho mohou samotné buňky prostaty uvolňovat COX-2 a 5-lipoxygenázu (5-LOX) v zánětlivém prostředí. COX-2 podporuje expresi antiapoptotického proteinu Bcl-2 a podporuje syntézu různých růstových faktorů, čímž inhibuje apoptózu. 5-LOX reguluje produkci leukotrienů a podílí se na zánětlivých signálních drahách, jako je kyselina arachidonová (AA), TNF, NF-κB a VEGF, a působí jako domácí prozánětlivé účinky

Zishen Pill může účinně snížit expresi proteinů a genů COX-2 a 5-LOX a významně inhibovat uvolňování cytokinů, jako jsou TNF-, CCL3, CCL5, IL-4, IL-12 a IL-6 v tkáních prostaty [33]. Výzkumníci také zkoumali inhibitory COX-2 a 5-LOX z extraktů z pilulky Zishen, což naznačuje, že přípravek může částečně regulovat metabolismus AA inhibicí exprese COX a LOX, a tím zvrátit progresi BPH [34–36].

Signální dráha PI3K/Akt/mTOR může ovlivnit vazbu BAD na Bcl-2, inaktivovat kaspázu-9 a kaspázu-3, a tak inhibovat apoptózu. Tato dráha může také regulovat uvolňování zánětlivých cytokinů, čímž se zvyšuje náchylnost zánětlivých buněk. Kromě toho může podporovat aktivaci dráhy NF-KB, a tím zhoršit zánět a zhoršit onemocnění. Zásah do této dráhy pomocí pilulky Zishen může být důležitým přístupem ke zlepšení BPH [33].

CD14, IFIT1 a RCN1 jsou odlišně exprimované proteiny během procesu, kterým Zishen Pill zlepšuje BPH. CD14 dokáže rozpoznat a vázat LPS nebo LPS/LBP komplexy a zprostředkovávat LPS-indukované buněčné odpovědi, což vede k buněčné aktivaci a produkci prozánětlivých cytokinů a chemokinů. IFIT1 je jedním z nejúčinnějších přirozených imunitních proteinů produkovaných savci během virové infekce a může negativně regulovat LPS-indukovaný TNF- . Abnormální buněčná proliferace a apoptóza jsou běžné patogenní mechanismy BPH a RCN1 může inhibovat apoptózu indukovanou stresem endoplazmatického retikula. Po podání pilulky Tongguan byly tyto odlišně exprimované proteiny obnoveny v modelu BPH, čímž regulovaly zánětlivé reakce a potenciálně hrály klíčovou roli ve zlepšení BPH [37].

2.5 Chronická prostatitida (CP)

Moderní medicína se domnívá, že patogeneze CP zahrnuje patogenní mikrobiální infekci, autoimunitní abnormality, reakce na oxidativní stres, endokrinní poruchy, neurofunkční poruchy a psychosociální faktory. Formule Zishen Tongguan vytvořená úpravou pilulky Zishen v kombinaci s Liuwei Dihuang/souvisejícími přídavky, jak je popsáno v originále-downregulated IL-1 , IL-6, IL-8, a TNF- u CP potkanů, obousměrně regulované IL-10 expresi, a může zlepšit prostatickou expresi histopatologických změn JAK2/4} tím, že inhibuje histopatologické změny JAK2/3} downregulací. (JAK2 mRNA, STAT3 mRNA a fosforylovaná JAK2). Snížil infiltraci zánětlivých buněk v intersticiu a zpomalil procesy fibrózy hladkého svalstva a kolagenu, čímž potenciálně zvrátil progresi chronické prostatitidy [38].

CP může také vést ke zvýšení patogenních bakterií Bacteroides a snížení probiotického Lactobacillus ve střevní mikrobiotě potkanů. Zishen Pill může zmírnit CP snížením zánětlivých faktorů, jako je TNF-, COX-2 a leukotrien B4 (LTB4), reguluje střevní mikroflóru a vykazuje lepší účinky, když jsou Huangbo a Zhimu zpracovány solí a kombinovány do vzorce [39]. Kromě toho vědci na základě teorie „gut–prostata axis“ zkoumali účinky a mechanismy Zishen Pill a Rougui při zlepšování chronické nebakteriální prostatitidy (CNP). Výsledky ukázaly, že přidání Rougui může optimalizovat složení střevní mikroflóry, a tím podpořit protizánětlivé účinky imunitního systému u CNP potkanů, což může být klíčový mechanismus intervence [40].

Stručně řečeno, farmakologické účinky pilulky Zishen zahrnují předevšímprotizánětlivé, hypoglykemickýasnížení lipidůakce zahrnující onemocnění, jako je pyelonefritida, diabetes, DKD, BPH a chronická prostatitida. Příslušné mechanismy jsou shrnuty v tabulce 1 a na obrázku 1.

 

Tabulka 1. Mechanistická analýza Zishen Wan (pilulky Zishen)

Choroba	Cíle / klíčové faktory	Cesty	Reference
Pyelonefritida	IL-4, IL-6, IL-10, TLR4, TLR5, IL-1, IL-1, TNF-, MCP-1, CXCL2	MyD88–NF-κB	[4, 18–19]
Diabetes	Ocludin, ZO-1, GSK3, FoxO1, RTK, GYS, GCK, G6pase	PI3K/Akt	[22–25]
Diabetické onemocnění ledvin (DKD)	NLRP3, ASC, Caspase-1, IL-1, IL-6, TNF-, MCP-1	MAPK, PI3K–Akt	[28–30]
Benigní hyperplazie prostaty (BPH)	VEGF, CCL3, CCL5, COX-2, 5-LOX, TNF, IL-4, IL-12, IL-6, CD14, IFIT1, RCN1	PI3K/Akt/mTOR	[32–37]
Chronická prostatitida (CP)	IL-1, IL-6, IL-8, TNF-, IL-10, COX-2, LTB4	JAK2/STAT3	[38–39]

3. Klinické aplikace

Klinicky se Zishen Pill používá hlavně k léčbě chronických onemocnění ledvin a poruch souvisejících s močovým systémem. V současnosti je souvisejících studií relativně málo a většinou se jedná o případové studie zahrnující úpravy vzorce.

Například Chen Liping a kol. [41] uvedli rozsáhlé klinické zkušenosti s použitím modifikované pilulky Zishen Tongguan k léčbě chronického onemocnění ledvin. Pacienti s chronickým onemocněním ledvin mají často nedostatek v důsledku dlouhodobé nemoci; patogenní faktory využívají nedostatek, vlhké teplo se valí dolů a funkce transformace čchi ledvin a močového měchýře se stává dysfunkční, což vede k poruchám metabolismu tekutin a dysurii. V pilulce Zishen, Zhimu a Huangbo čistí teplo a odvádějí oheň, aby rozptýlili patogenní faktory, a Rougui pomáhá jangu a podporuje transformaci qi k normalizaci funkce transformace qi. U starších a křehkých pacientů nebo pacientů s chronickým onemocněním vstupujícím do kolaterál může být léčba upravena podle vzorové diferenciace.

Zhang Peiqing a kol. [42] často používali pilulku Zishen Tongguan kombinovanou s odvarem Shenqi Dihuang při léčbě BPH, k tonizaci sleziny a ledvin, napomáhání jangu a podpoře transformace qi, čištění tepla a detoxikaci, aktivaci krve a vyřešení stáze, čímž bylo dosaženo dobrých klinických účinků. Zhang Peiqing a kol. [43] také flexibilně aplikovali upravenou pilulku Zishen Tongguan při léčbě neurogenního močového měchýře, infekce močových cest, sklerózy hrdla močového měchýře, retence moči a dalších onemocnění močového systému s výrazným zlepšením a stabilizací stavu.

Luo Junhui a kol. [44] užívali pilulku Zishen Tongguan v kombinaci s pilulkou Jisheng Shenqi k léčbě diabetického neurogenního močového měchýře. Tento stav pochází z plýtvání žízní (xiaoke), s nedostatkem jinu a vnitřním teplem ovlivňujícím ledviny. Poškození jinu zahrnuje jang, jang ledvin se stává nedostatečným a přeměna čchi močového měchýře se zhoršuje. V pilulce Zishen Tongguan Zhimu vyživuje jin a zvlhčuje suchost, Huangbo odvádí teplo z dolního hořáku a Rougui odblokuje jang a podporuje transformaci qi. V kombinaci s pilulkou Jisheng Shenqi pacient vykazoval tendenci k zotavení.

Kromě toho někteří učenci používali upravenou pilulku Zishen Tongguan v kombinaci s odvarem Zhuling k léčbě rakoviny močového měchýře typu jin-deficit krve-tepla, s cílem vyživovat jin a zvlhčovat suchost a odvádět oheň a detoxikovat. Tento přístup je vhodný pro pacienty v rehabilitačních fázích a pro pacienty s dlouhodobým onemocněním. Chai Kequn a kol. [45] poznamenali, že močový měchýř je „jinovou substancí a jangovou funkcí“ a užívání pilulky Zishen Tongguan může vyživovat slezinu a tonizovat ledviny s ohledem na substanci i funkci, což je velmi vhodné.

Pokud jde o klinickou účinnost pilulky Zishen u stavů souvisejících s prostatitidou, Dai Ruixin et al. [46] použili jako základní formuli pilulku Zishen a přidali Biejia, Muli a Wangbuliuxing k přípravě „tablet Zishen Tongguan“. S použitím kritérií pro zařazení symptomů BPH a vzoru TCM pro deficit ledvin a krevní stázu navrhli prospektivní, kontrolovanou klinickou studii s velkým počtem vzorků k hodnocení účinnosti. Výsledky potvrdily terapeutické účinky u pacientů s mírnou a středně těžkou BPH.

Chen Zhiwei [38] zavedl „metodu Zishen Tongguan“ založenou na pilulce Zishen Tongguan a pomocí lékařských přístupů založených na důkazech komplexně prohledal randomizované kontrolované studie čínských rostlinných sloučenin s použitím této metody pro CP a provedl systematické hodnocení účinnosti a bezpečnosti, čímž poskytl vědecké důkazy pro její klinické použití.

Pro infekci močového systému použil Li Huawei [47] jako léčebnou skupinu kapsle Zishen Tongguan a jako pozitivní kontrolu nitrofurantoin. Šedesát pacientů splňujících kritéria pro zařazení a vyloučení bylo randomizováno rovnoměrně; byl zaznamenán kumulativní počet recidiv během 12 měsíců a byly provedeny střední kultivace moči. Výsledky neukázaly žádný významný rozdíl v průměrné době recidivy mezi skupinami, zatímco skupina Zishen Tongguan měla lepší účinky proti lékové rezistenci.

Xia Jinbin [48] vybrala 60 pacientů s chronickou infekcí močových cest z ambulantních a lůžkových oddělení nefrologie v Pekingské nemocnici tradiční čínské medicíny (Shunyi Hospital) a randomizovala je do skupiny s modifikovanou pilulkou Zishen Tongguan a do kontrolní skupiny s citlivými antibiotiky (30 na skupinu). Porovnáním rutinního počtu leukocytů v moči, počtu kolonií, klinické účinnosti a účinnosti syndromu TCM zjistili, že modifikovaná pilulka Zishen Tongguan má dobrou klinickou účinnost u chronické infekce močových cest.

4. Studie lékové formy (formulace).

Současný výzkum lékových forem Zishen Formula zahrnuje hlavně pilulky, kapsle, tablety a hydrogelové náplasti.

Pilulky jsou tradiční dávkovou formou Zishen Formula s rychlou absorpcí a relativně vysokým využitím léčiva. Existují však problémy, jako jsou potíže s kontrolou kvality a špatná chuť. Kapsle mohou maskovat nepříjemné pachy a zlepšit stabilitu. Výzkum kapslí Zishen Tongguan [49–52] poskytuje základ pro rozšířenou výrobu a zlepšenou kontrolu kvality. Tablety mají přesné dávkování, jednotný obsah, vysokou mechanizaci a automatizaci a nízkou cenu. Základní výzkum tablet Zishen Formula [53–55] poskytuje důkazy pro zlepšení tradiční lékové formy pilulek a reference pro hodnocení kvality tablet Zishen Tongguan.

Hydrogelové náplastové přípravky jsou založeny na teorii TCM o „léčbě vnitřních nemocí externě“. Při léčbě chronické prostatitidy mohou doručit účinky přímo do postižené oblasti, zlepšit compliance pacienta a snížit dlouhodobé vedlejší účinky perorálních léků a efekty prvního průchodu [56]. Každá léková forma má výhody a nevýhody. Doporučuje se rozšířit základní výzkum různých lékových forem, aby si lékaři mohli vybrat vhodné formy podle potřeb pacienta.

 

5. Diskuse a vyhlídky

Souhrnně řečeno, současný výzkum chemických složek pilulky Zishen se zaměřuje především na změny typů a obsahu složek před a po zpracování soli v Huangbo a Zhimu, stejně jako na vyrovnávací roli Rougui. Stanovení otisků HPLC pro charakterizaci aktivních složek a stanovení jejich obsahu je hlavním přístupem ve výzkumu chemických složek. Vývoj pohodlných, přesných a reprodukovatelných analytických metod může poskytnout základ pro stanovení standardů kvality a zajištění bezpečnosti léků.

Farmakologické studie se zaměřují především na pyelonefritidu, diabetes, BPH a další stavy. Zishen Pill může vykazovat terapeutické účinky regulací zánětlivých faktorů a drah, jako je PI3K-Akt, a tím oddálit nebo zvrátit progresi onemocnění. Klinicky se pilulka Zishen používá hlavně pro chronické onemocnění ledvin a syndromy související s močovým systémem, ale často se kombinuje s jinými přípravky a upravuje se podle vzorců. Celkově zůstává výzkum pilulky Zishen omezený a relativně mělký, s metodami a technologiemi poměrně zastaralými. Mezitím existuje ve výzkumu mnoho problémů, jako jsou přípravky na předpis, které neodpovídají poměrům dávek a množství klasického vzorce, časté spoléhání se na síťovou farmakologii ve farmakologickém výzkumu a klinické studie, kterým dominují kazuistiky.

Na základě přehledu nedávného pokroku ve výzkumu se navrhuje, aby budoucí výzkum byl posílen v následujících aspektech:

Podle klíčových informací ověřovacích výsledků klasických vzorců vydaných státem v kombinaci sNormy pro léčiva (normy pro léčiva vydané ministerstvem)určit klíčové informace, jako je složení na předpis, dávky a poměry bylin a denní dávkování, aby byla zajištěna přesnost a konzistence výzkumných objektů.

Výzkum na materiálové bázi může integrovat pokročilé detekční technologie a výzkumné metody, jako je LC–MS, zobrazování pomocí hmotnostní spektrometrie a cílený rybolov [57–60], s cílem podpořit hlubší výzkum a položit základy pro objasnění mechanismů a formulování standardů.

Farmakologický výzkum se doporučuje jít nad rámec konvenčních modelových hodnotících indikátorů a na základě předchozího výzkumu hluboce prozkoumat upstream a downstream cíle podél příslušných cest, aby bylo možné dále identifikovat mechanismy a cíle.

Klinický výzkum by se měl na základě kazuistik pokusit provést RCT a retrospektivní případové analýzy s použitím jediného vzorce, určit optimální onemocnění pro léčbu a poskytnout důkazy pro klinickou aplikaci.

 

Reference

[1] Li Dongyuan.Lanshi Mizang[M]. Editoval Wen Kui a Ding Guohua. Peking: Lidové lékařské nakladatelství, 2012: 97–98.
[2] Zhang Zidong, Bai Haodong, Zeng Yuanning a kol. Pokrok ve výzkumu Zhimu a jeho bylinných párů [J].Čínský žurnál tradiční čínské medicíny, 2023, 41(10): 98–101.
[3] Liu Tongzhi, Jin Guoe, Hu Xuebing. Li Dongyuanova pilulka Zishen pro léčbu obstrukce dysurie [J].Časopis klinické tradiční čínské medicíny, 2018, 30(6): 1033–1035.
[4] Wang Xun, Liu Shun, Zou Kaiping a kol. Účinky kompatibility Rougui s párem bylin "Huangbo–Zhimu" na zánětlivé faktory u potkanů ​​s pyelonefritidou [J].Hodnocení a analýza léků v čínské nemocnici, 2021, 21(3): 257–261, 268.
[5] Zhang Chunling, Fan Linhong, Fan Shunming a kol. Průběh výzkumu pilulky Zishen [J].Tradiční čínská medicína a klinika, 2019, 10(5): 59–64.
[6] Zhang Chunling, Fan Shunming, Luo Ting a kol. HPLC fingerprint a stanovení vícesložkového obsahu pilulky Zishen [J].Zhongcaocai (čínské léčivé materiály), 2020, 43(5): 1176–1180.
[7] LI C, PENG G, ZOU K, et al. Simultánní stanovení osmi potenciálních Q-Markerů v kapslích Zishen Tongguan na základě UHPLC-MS/MS [J].Curr Pharm Anal, 2021, 17(1): 47–56.
[8] Wu Xiaoying, Shi Zhangpeng, Sun Zhaolin. Srovnání obsahu aktivní složky v makroporézních pryskyřičných elučních frakcích extraktu pilulky Tongguan [J].Asijsko-pacifická tradiční medicína, 2017, 13(2): 14–16.
[9] Liu Shun, Zou Kaiping, Dong Chen a kol. Síťová farmakologická studie materiálového základu a mechanismu bylinného páru Huangbo–Zhimu [J].lékárna Central South, 2020, 18(1): 147–153.
[10] Su Meng, Tan Fuxiong, Lü Jie a kol. Studie na protizánětlivé materiálové bázi páru bylin Zhimu–Huangbo založená na farmakologii sítě, molekulárním dokování a experimentálním ověření [J].Výzkum a vývoj přírodních produktů, 2022, 34(4): 687–698.
[11] Xia Tianli, Wang Yan, Wang Di a kol. Analýza krví absorbovaných složek bylinného páru Zhimu–Huangbo na základě UPLC-Q-Exactive Orbitrap-MS [J].Chinese Journal of Pharmacy, 2024, 59(4): 330–337.
[12] XU PC, LIN BF, DENG XH a kol. Antiosteoporózní účinky páru bylin Anemarrhenae Rhizoma/Phellodendri Chinensis Cortex a jeho hlavních aktivních složek u diabetických potkanů ​​a zebřiček [J].J Ethnopharmacol, 2022, 293: 115269.
[13] CAO YY, SUN ZG, HUANG HL, et al. Srovnávací analýza absorbovaných složek a metabolitů a farmakokinetické studie bylinného páru Zhimu-Huangbai v plazmě normálních potkanů ​​a potkanů ​​diabetes mellitus 2. typu pomocí UHPLC-Linear Trap Quadrupole-Orbitrap MS a LC-MS/MS [J].J Sep Sci, 2021, 45(3): 664–676.
[14] Sun Lei, Wang Xun, Zhao Chenguang a kol. Vliv vyrovnávací kompatibility Rougui ve formuli Zishen Tongguan na distribuci aktivních složek bylinného páru Huangbo–Zhimu v tkáních u potkanů ​​[J].China Pharmaceuticals, 2023, 32(1): 36–40.
…
[60] CHEN X, WANG YT, MA N. Cílová identifikace přírodní medicíny s přístupem chemické proteomiky: syntéza sond, lov cíle a identifikace proteinů [J].Signal Transduct Target Ther, 2020, 5(1): 72.