ZBP1-Zprostředkovaná nekroptóza: Mechanismy a terapeutické důsledky

Abstraktní:Buněčná smrt je základním patofyziologickým procesem u lidských onemocnění. Objev nekroptózy, formy regulované nekrózy, která je indukována aktivací receptorů smrti a tvorbou nekrosomů, představuje velký průlom v oblasti buněčné smrti v posledním desetiletí. Protein vázající Z-DNA (ZBP1) je protein indukující interferon (IFN), původně uváděný jako senzor dvouvláknové DNA (dsDNA), který vyvolává vrozenou zánětlivou odpověď. Nedávno byl ZBP1 identifikován jako důležitý senzor nekroptózy během virové infekce. Spojuje virovou nukleovou kyselinu a proteinkinázu 3 interagující s receptorem (RIPK3) prostřednictvím dvou domén a indukuje tvorbu nekrosomu. Nedávné studie také uvádějí, že ZBP1 indukuje nekroptózu u nevirových infekcí a zprostředkovává nekrotický přenos signálu jedinečným mechanismem. Tento přehled zdůrazňuje objev ZBP1 a jeho nové nálezy v nekroptóze a poskytuje pohled na jeho kritickou roli v přeslechu mezi různými typy buněčné smrti, což může představovat novou terapeutickou možnost.

rostlina cistanche zvyšující imunitní systém

Klíčová slova: ZBP1; PANoptóza; pyroptóza; apoptóza; nekroptóza

1. Úvod

Buněčná smrt je základním patofyziologickým procesem u různých onemocnění. Podle typu procesu smrti lze buněčnou smrt rozdělit do dvou hlavních skupin: programovaná buněčná smrt (PCD), přesný a geneticky řízený proces buněčné smrti, a non-PCD, nazývaná také nekróza. V posledních desetiletích bylo indikováno, že PCD hraje důležitou roli ve vývoji lidských onemocnění a imunitní odpovědi [1]. Apoptóza je první cestou programované buněčné smrti, která byla identifikována [2,3]. K této buněčné smrti dochází hlavně v procesu vývoje a stárnutí, zatímco k ní může dojít pod různými patologickými podněty v imunitní obraně [4]. Když dojde k apoptóze, projevuje se smršťováním buněk, kondenzací chromatinu, tvorbou apoptozomu a fagocytózou [5]. Má se za to, že provedení této dráhy souvisí s rodinou proteinů Bcl-2 a rodinou proteáz kyseliny cysteinyasparagové (kaspázy) [6,7].

Nekróza, na rozdíl od apoptózy, označuje pasivní smrt při poranění buněk, která je charakterizována cytoplazmatickým otokem, prasknutím membrány a uvolněním intracelulárního obsahu [8]. Nekroptóza je forma regulované nekrózy řízená receptor-interagujícími proteinkinázami (RIP) (RIPK) [9]. Bylo však zjištěno, že dráha tumor nekrotizujícího faktoru (TNF), která indukuje apoptózu, může za určitých podmínek zprostředkovat i výskyt nekroptózy [10]. Kromě toho se spolu s nekroptózou mohou vyskytovat i další dráhy PCD [11].

cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém

Kliknutím sem zobrazíte produkty Cistanche Enhance Immunity

【Požádejte o více】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Pyroptóza je nový typ PCD nalezený v posledních letech, což je typ typické zánětlivé buněčné smrti. Většinou se vyskytuje u infekčních onemocnění [12]. Morfologicky tvorba membránových pórů, porušení plazmatické membrány a uvolnění buněčného obsahu způsobují silnou zánětlivou reakci při pyroptóze [13]. Inflammasomy hrají hlavní roli v procesu pyroptózy, která aktivuje členy rodiny kaspáz k podpoře aktivace prozánětlivých cytokinů IL a proteinu plynného ferminu. V posledních letech bylo zjištěno, že mezi různými cestami PCD dochází k přeslechům a objev klíčových faktorů, které mohou tyto procesy široce regulovat, je aktivním bodem výzkumu. ZBP1, konkrétně Z-DNA vazebný protein 1, se původně nazýval DLM-1, což je název genu, který původně identifikoval. Je to druh proteinu souvisejícího s nádorem silně indukovaný LFN- nebo lipopolysacharidy (LPS) a studie naznačila, že ZBP1 hraje roli v odpovědi hostitele u neoplazie [14]. Následné studie uvedly, že N-konec DLM-1 obsahuje stejnou doménu vázající Z-DNA (ZBD) jako enzym adenosindeamináza upravující RNA působící na RNA1 (ADAR1), což naznačuje, že DLM-1 může fungovat jako intracelulární DNA senzor [15]. Exprese ZBP1 je silně indukována jinými IFN a selektivně zvyšuje expresi IFN typu I zprostředkovaného DNA a dalších vrozených genů souvisejících s imunitou [16]. V souladu s tím byl označen jako aktivátor regulačních faktorů IFN (DAI) závislý na DNA, což naznačuje, že ZBP1 hraje významnou roli v aktivaci přirozené imunitní odpovědi zprostředkované DNA. Spojuje molekulární vzory asociované s patogeny (PAMPs) a molekulární vzory asociované s poškozením (DAMPs) s intracelulární transdukcí prozánětlivých signálů [17]. Pokud jde o nekroptózu, rané studie se zaměřily na virovou infekci, která prokázala, že ZBP1 jako receptor virové RNA (vRNA) spouští dráhy buněčné smrti převážně prostřednictvím nekroptózy a zánětlivé reakce [18]. Kromě toho byly důležité funkce ZBP1 potvrzeny také u lidských onemocnění, včetně infekce SARS-CoV-2 [19], rakoviny [20] a zánětu kůže [21].

2. ZBP1, vrozený senzor

2.1. Struktura ZBP1

ZBP1 obsahuje dvě N-terminální ZBD (Z 1 a Z 2), alespoň dvě domény homotypických interakčních motivů RIP (RHIM1 a RHIM2) a jednu C-terminální signální doménu (SD) (obrázek 1) [22]. Doména Z2 hraje klíčovou roli při snímání Z-DNA a Z-RNA. Relevantní studie prokázaly, že specifické mutace v této oblasti účinně blokují rozpoznání ZBP1 s vRNA nebo endogenní Z-NA, čímž inhibují následnou buněčnou smrt a zánět [23]. Tato doména je také cílem mnoha inhibitorů ZBP1, včetně proteinu E3 viru vakcínie (VACV) a ADAR1 [24,25]. Doména RHIM zprostředkovává buněčnou smrt. ZBP1 se kombinuje s proteinkinázou 3 interagující s přijímačem (RIPK3) prostřednictvím domény RHIM [26]. ZBP1 podporuje autofosforylaci RIPK3 a indukuje fosforylaci smíšené lineární kinázové domény podobné (MLKL), downstream vykonavatele nekroptózy, k vyvolání nekroptózy. V přítomnosti RIPK1, proteinu se stejnou doménou RHIM, je vazba ZBP1 na RIPK3 inhibována kompeticí RIPK1 [27]. Protein M45 myšího cytomegaloviru (MCMV), což je společně purifikovaný protein v imunitním obranném systému viru a hostitele, také nese N-terminální doménu RHIM. Inhibuje nekroptózu tím, že simuluje interakci mezi RIPK1 a RIPK3 za vzniku heterogenní amyloidní struktury [28]. SD doména ZBP1 rekrutuje TANK-binding kinasu-1 (TBK1) a IFN regulační faktor 3 (IRF3) k aktivaci syntézy IFN typu I a dalších zánětlivých reakcí [29]. Osa ZBP1- IRF3 však také zprostředkovává proliferaci myelomových buněk [30].

Jako senzor Z-NA se ZBP1 při identifikaci ligandů spoléhá hlavně na svou doménu Z. Ve střední části ZBP1 jsou alespoň dvě domény RHIM, které se mohou vázat s jinými proteiny obsahujícími RHIM (jako je RIPK1, RIPK3 a TRIF) a zprostředkovávat downstream signální transdukci. Tyto dvě speciální domény se také mohou stát cíli pro inhibici ZBP1. Například protein M45 MCMV může inhibovat buněčnou smrt zprostředkovanou ZBP1- svou doménou RHIM. Zatímco ADAR1-P150 je inhibitor se ZBP1 tím, že doména Z brání aktivaci ZBP1, ve srovnání s neplatným podtypem ADAR1-P110 má jedinečnou doménu Z navíc. Zi, Z2, Z- a Z- jsou vazebné domény Z-DNA. SD: signální doména; KD: kinázová doména; ID: Mezidoména; DD: doména smrti; TIR: Toll/interleukin{20}} receptorová doména; RNR-LIKE: Doména podobná ribonukleotidové reduktáze.

Obrázek 1. Strukturní diagram ZBP1 a jeho interagujících proteinů.

2.2. ZBP1 váže virovou Z-NA ke zprostředkování zánětlivé reakce a reakce obrany hostitele

Molekula nejvíce relevantní pro ZBP1 je nepochybně IFN. Exprese ZBP1 je indukována IFN a také indukuje odpovědi IFN [31]. Tato asociace s IFN naznačuje, že ZBP1 hraje nepostradatelnou roli v zánětlivé odpovědi a obraně hostitele [32]. Protože ZBP1 obsahuje ZBD, studie zkoumaly typ Z-DNA, na který se váže, a indukovanou imunitní odpověď [33]. Předběžné studie uváděly, že jak B-DNA, tak Z-DNA pocházející z více zdrojů (syntetická DNA nebo DNA bakteriálního, virového nebo savčího původu) indukují silnou expresi ZBP1 a IRF ke zprostředkování exprese IFN a antivirové odpovědi [34]. Rozpoznání Z-RNA virem chřipky (IAV) pomocí ZBP1 vedlo k nekroptóze [35]. Zde ZBP1 působil jako vrozený senzor IAV rozpoznávající Z-RNA ve virovém ribonukleoproteinovém (vRNP) komplexu, aby vyvolal nekroptózu, aby odolal virové infekci. ZBP1 také indukoval interleukin-1 (IL-1) u IAV prostřednictvím NOD-like receptoru (NLR) obsahujícího 3 (NLRP3) domény rodiny pyrinu a rekrutoval plicní neutrofily, což mělo za následek zánět [36]. Další studie prokázaly, že defektní virové geny (DVG) IAV a dalších orthomyxovirů produkovaly Z-DNA, které byly snímány ZBP1, a indukovaly buněčnou smrt a zánětlivé reakce [37]. Kromě toho ZBP1 snímá endogenní Z-NA u myší, aby vyvolal buněčnou smrt a zánět kůže, zejména v případě mutací RIPK1 a kaspázy-8 [38]. ZBP1 působí jako cytoplazmatický DNA receptor u mnoha typů patogenních infekcí, včetně infekce Toxoplasma gond ii [39,40], plísní [41] a Yersinia pseudotuberculosis [42]. Zbývá však potvrdit, zda lze v těchto patogenech a jiných virech produkovat Z-NA pro snímání ZBP1.

2.3. ZBP1 snímá endogenní Z-NA a indukuje buněčnou smrt

Studie se dlouhou dobu zaměřovaly na roli ZBP1 při snímání virové nukleové kyseliny při virem indukované buněčné smrti, ale zda může ZBP1-zprostředkovaná buněčná smrt u nevirových infekcí detekovat endogenní ligandy, je třeba ještě prozkoumat [ 43]. Jonathan a kol. popsali rozpoznání endogenních nukleových kyselin v neinfekčních buňkách s vysokou expresí ZBP1 [44]. Dále, fotoaktivovatelným ribonukleosidem zesílená síťování a analýza imunoprecipitace (PAR-CLIP) prokázala, že ZBP1 se váže spíše na RNA než na DNA, a tyto nukleové kyseliny mohou být v Z-konformaci. V této studii byl ZBP1 ovlivněn kaspázou-8, aby vyvolala buněčnou smrt, která může být zprostředkována prostřednictvím RIPK3, což se zjevně lišilo od virové infekce.

V roce 2020 bylo dosaženo nového pokroku [38]. Tým zjistil, že rozpoznání endogenního Z-NA pomocí ZBP1 spustilo zánět a buněčnou smrt u myší s deficitem RIPK1-, což vedlo k zánětu kůže. Kromě toho může ZBP1 také snímat endogenní ligandy, které spouštějí buněčnou smrt vedoucí ke kolitidě u myší inhibicí přenosu signálu FADD-Caspae-8 [45]. ZBP1 se váže na endogenní dsRNA přes doménu Z, která je s největší pravděpodobností zprostředkována endogenními retroelementy (ERE). V ERE mají B2 a Alu SINE největší potenciál pro tvorbu dsRNA [46]. Byly specificky exprimovány v epidermis a vytvořily dsRNA k indukci buněčné smrti a zánětu kůže u RIPK1-deficientních myší [21]. ADAR1 nese Z doménu, která může upravovat dsRNA produkovanou ERE, což naznačuje, že ADAR1 může hrát důležitou roli při zprostředkování rozpoznávání endogenní nukleové kyseliny pomocí ZBP1. V posledních letech některé studie uváděly regulační účinek ADAR1 na ZBP1-zprostředkovanou buněčnou smrt a zánět a identifikovaly ADAR1 jako negativní regulátor ZBP1 [47]. ADAR1 lze rozdělit do dvou podtypů, P110 a P150. P150 může být indukován IFN a hraje hlavní roli v regulaci ZBP1 (obrázek 2) [48]. Ve srovnání s P110 obsahuje P150 další Z domény a jaderné výstupní signály (NES), které určují jeho schopnost translokovat se do cytoplazmy a interagovat se ZBP1. K negativní regulaci ADAR1 na ZBP1 dochází prostřednictvím inhibice buněčné smrti závislé na Z-RNA a ZBP1- tím, že se zabrání akumulaci transkriptů mRNA, které tvoří Z-RNA [49]. Je však přímo spojena s interakcemi domény ZBP1, které brání rozpoznání endogenního Z-NA. U ADAR1-deficientních myší ZBP1 zprostředkovává RIPK3-závislou buněčnou smrt a MAVS-dependentní patogenní odpověď typu I IFN [50]. K onemocnění při deficitu ADAR1, který je indukován konstitutivní kombinací ZBP1 a RIPK1, dále přispívá také apoptóza závislá na kaspáze [51]. Kaspáza-8 také inhibuje ZBP1-zprostředkovanou zánětlivou dráhu nukleárního faktoru-kappaB (NF-κB). Další výzkumy naznačily, že endogenní Alu dsRNA může být ligandem rozpoznávaným ZBP1 v případě deficitu ADAR1 [52]. Související studie však také identifikovala a potvrdila malou molekulu CBL0137, která podporovala využití konformace Z-DNA sekvencí genomu [51]. Proto CBL0137 generuje velké množství endogenní Z-DNA a indukuje ZBP1-závislou buněčnou smrt v nádorových stromálních fibroblastech během inhibice ADAR1.

cistanche výhody pro muže-posilují imunitní systém

ADAR1 i ZBP1 jsou indukovány IFN, ale ADAR1-P150, jeden z jeho podtypů, může inhibovat funkci ZBP1. ADAR1-P150 zeslabuje syntézu endogenní Z-RNA v jádře a inhibuje rozpoznání Z-NA ZBP1 tím, že se s ní kombinuje v cytoplazmě. Léčivo CBL0137 s malou molekulou podporuje syntézu endogenní Z-DNA v jádře a hraje důležitou roli při indukci signální dráhy zprostředkované ZBP1-. Když je ADAR1 defektní, ZBP1 způsobuje hlavně dvě formy buněčné smrti: nekroptózu a apoptózu, které závisí na rozpoznání domény Z2. Nekroptóza je způsobena hlavně ZBP1-zprostředkovanou aktivací signální osy RIPK3-MLKL, zatímco apoptóza je způsobena konstitutivní kombinací ZBP1 a RIPK1 k indukci aktivace kaspázy-8. Kaspáza-8 může také inhibovat účinky ZBP1 a RIPK3 k inhibici nekroptózy. Kromě toho ZBP1 také podporuje IFN odpovědi typu I indukcí mitochondriální antivirové signalizační (MAVS) dráhy.

Obrázek 2. ADAR1-P150 inhibuje ZBP1-zprostředkovanou programovanou buněčnou smrt a zánět

3. ZBP1 zprostředkovává nekroptózu

V předchozích studiích byla nekróza považována za pasivní a neregulovanou formu buněčné smrti [3,53,54]. V posledních letech však byla popsána zvláštní forma programované buněčné smrti, a to nekroptóza [55–58]. Je charakterizována nekrotickou smrtí a je také regulována příbuznými molekulami, včetně RIPK1/3 [59–62]. Tento druh programované buněčné smrti může být vyvolán řadou faktorů, včetně TNF, IFN, LPS, dsRNA, poškození DNA a stresu endoplazmatického retikula [63,64]. Nekroptóza je způsobena kombinací různých ligandů s receptory pro doménu smrti TNF rodiny, receptory pro rozpoznávání vzorů a virovými senzory prostřednictvím nezávislé a jednotné následné dráhy [65–67]. Nekroptóza indukovaná TNF je nejvíce studovanou a klasickou cestou, která je zprostředkována RIPK1, RIPK3 a MLKL [68–70]. TNF se váže na odpovídající receptor (TNFR1) a jeho doména smrti TRADD se váže a aktivuje RIPK1. V nepřítomnosti kaspázy-8 se FADD dále rekrutuje za vzniku komplexu, který působí na RIPK3 a aktivuje fosforylaci a oligomerizaci [71–74]. Nakonec nekrozom složený z RIPK3 aktivuje protein MLKL. MLKL je aktivován fosforylací na různých místech u různých druhů [75–77]. Lidský MLKL je fosforylován na Thr357, Ser358, Ser345 a Ser347, zatímco myší MLKL je fosforylován na Thr349 a Ser352 [78]. Jako exekutor MLKL mění svou konformaci po aktivaci prostřednictvím fosforylace RIPK3. Uvolňuje čtyři domény helikálního svazku, následuje translokace z cytoplazmatické matrice do buněčné membrány, což vede ke strukturálnímu rozpadu plazmatické membrány [64,79,80]. Uniklé buněčné složky se mohou vázat na původní a okolní buňky jako ligandy k další indukci nekroptózy. ZBP1 je hlavním regulátorem jedné z indukčních cest nekroptózy, která je způsobena především virovou infekcí [81]. Je spojena s vyvoláním a provedením nekroptózy. Největší rozdíl mezi touto cestou a klasickou cestou spočívá v roli, kterou hraje RIPK1, který často existuje jako negativní regulátor nekroptózy v dráze zprostředkované ZBP 1- [21,27,82]. RIPK3 a MLKL zprostředkovávají přenos signálu v konečných stádiích nekroptózy integrací různých signálů k určení rozsahu nekrózy.

3.1. ZBP1 interaguje s klíčovými molekulami při přenosu signálu nekroptózy prostřednictvím domény RHIM

Signální transdukce nekroptózy zahrnuje čtyři proteiny nesoucí domény RHIM, jmenovitě ZBP1, RIPK1, RIPK3 a TRIF [83]. Úloha interferonu- indukujícího TIR doménu (TRIF) je podobná jako u ZBP1 při nekroptóze. Jako adaptér Toll-like receiveru 3/4 (TLR3/4) interaguje s RIPK3 a zprostředkovává nekroptózu [84]. ZBP1 je spojen s další iniciační cestou, která indukuje nekroptózu kombinací RHIM domény s RIPK3. RIPK1 také reguluje tento proces prostřednictvím domény RHIM.

3.1.1. ZBP1 se kombinuje s RIPK3 během tvorby nekrosomu

Nekrosom byl poprvé navržen v typické dráze nekroptózy indukované TNF [85]. Je to cytoplazmatický amyloidní komplex, složený hlavně z aktivovaných RIPK1, RIPK3 a MLKL, které spouštějí nekroptózu [86]. Základní funkcí nekrosomu je podporovat nábor a fosforylaci RIPK3 a MLKL. V dráze TNF RIPK1 podporuje autofosforylaci a aktivaci RIPK3. Zatímco u nekroptózy zprostředkované ZBP1-, ZBP1 indukuje autofosforylaci RIPK3 (obrázek 3). Interakce mezi ZBP1 a RIPK3 je také dostatečná pro vytvoření jiného typu nekrosomu a aktivaci MLKL. RIPK1 hraje v této dráze opačnou roli a inhibuje nekroptózu. Během vývoje myší indukuje delece RIPK1 nekroptózu a apoptózu zprostředkovanou ZBP1-, což vede k perinatální smrti [27,82,87]. Ztráta keratinocytů RIPK1 spouští zánět kůže a nekroptózu [21]. RIPK1 nemá žádnou kinázovou aktivitu bez indukce TNF a dalších faktorů. Může se však vázat na RIPK3 prostřednictvím domény RHIM a nemůže podporovat fosforylaci RIPK3. V tomto případě se jiné proteiny, které aktivují nekroptózu, jako TRIF a ZBP1, nemohou vázat na RIPK3, což naznačuje, že RIPK1 inhibuje nekroptózu zprostředkovanou ZBP1-.

cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém

Když se akumulují viry nebo endogenní Z-NA, hraje ZBP1 kritickou roli při indukci nekroptózy. Poté, co jeho doména Z2 snímala Z-NA, může ZBP1 fosforylovat a aktivovat RIPK3 přímou vazbou na něj, což závisí na jejich doménách RHIM. Aktivovaný RIPK3 spontánně oligomerizuje za vzniku mikrosomů a indukuje aktivaci a oligomerizaci MLKL k provedení nekroptózy. Proto je funkce závislá na této doméně inhibována jinými proteiny s doménou RHIM, včetně proteinu RIPK1 a M45 v MCMV. Kromě toho LPS produkovaný při jiných patogenních infekcích může také rozpoznat receptory TLR4 na buněčné membráně, aby indukoval aktivaci RIPK3 za vzniku mikrosomů, a spojení mezi tímto receptorem a RIPK3 je také realizováno proteinem s doménou RHIM, TRIF. Další klasická cesta nekroptózy je zprostředkována TNF, který dokáže rozpoznat hojnější patogenní signály. Nadměrný TNF se váže na TNFR, který se může kombinovat s FADD a RIPK1 za vzniku komplexu, který aktivuje RIPK3 k podpoře tvorby nekrosomů.

Obrázek 3. ZBP1 indukuje tvorbu mikrosomů u nekroptózy

3.1.2. Kombinace ZBP1 a RIPK1

RIPK1 i ZBP1 obsahují domény RHIM, což naznačuje přímou interakci [88]. ZBP1, jako protein RHIM, se nejen účastní nekroptózy, ale také reguluje apoptózu pomocí kaspázy-8 jako hlavního vykonavatele řízením tvorby komplexu zvaného TRIFosom [42]. TRIFosome se skládá z ZBP1, RIPK1, FADD a kaspázy-8. V případě indukce LPS TLR4 rekrutuje RIPK1 prostřednictvím TRIF navázaného na ZBP1, což vede k sestavení TRIFosomu, následovanému aktivací kaspázy-8, což vede k apoptóze [34]. Kromě toho je tvorba tohoto komplexu také klíčová pro aktivaci zánětu. V jiné studii interakce mezi ZBP1 a RIPK1 také aktivovala NF-κB dráhu [26], což vedlo k aktivaci IFN typu I a dalších cytokinů.

Obrázek 4. ZBP1 indukuje PANoptózu po infekci IAV

PANoptóza představuje kombinaci pyroptózy, apoptózy a nekroptózy, která je zprostředkována ZBP1 po infekci IAV a dalších virových infekcích a zánětech. Po snímání velkého množství IAV Z-RNA se ZBP1 může spojit s RIPK1, RIPK3, kaspázou-8, FADD, NLRP3, ASC a kaspázou-1 a vytvořit obří komplex nazývaný PANoptosome. Mezi těmito molekulami RIPK1, RIPK3, FADD a kaspáza{10}} souvisí s apoptózou. Aktivace molekul nakonec vyvolá aktivaci kaspázy{11}}, která působí na vykonavatel kaspázy{12}}/6/7 a vede k apoptóze. Zatímco RIPK3 souvisí hlavně s nekroptózou, má se za to, že RIPK1 a FADD hrají také pozitivní roli ve výskytu nekroptózy. Aktivace RIPK3 přímo aktivuje a oligomerizuje MLKL, vykonavatel nekroptózy, za vzniku iontového kanálu, který ničí plazmatickou membránu. NLRP3, ASC a kaspáza-1 jsou klíčové molekuly při výskytu pyroptózy. Mohou tvořit NLRP3 inflammasomy k podpoře generování konečných vykonavatelů pyroptózy. NLRP3 je zodpovědný za snímání odpovídajícího podnětu. ASC má doménu PYD a doménu CEAD, které lze získat pomocí NLRP3 a poté získat Caspase-1. Caspase{24}} štěpí a aktivuje posledního exekutora, GSDMD. Pyroptóza je způsobena hlavně N-terminální doménou GSDMD, která se může přenést na buněčnou membránu a podporovat tvorbu pórů, což vede k uvolňování prozánětlivých cytokinů IL-1 a IL-18.

4. Role ZBP1 u lidských nemocí

U lidských onemocnění způsobených viry, jako je chřipka a neštovice, signální dráhy zprostředkované ZBP1- kontrolují programovanou smrt infikovaných buněk a související zánětlivé reakce [37,102]. Kromě toho hraje ZBP1 také důležitou roli při regulaci nekroptózy u jiných lidských onemocnění, jako je rakovina a systémová zánětlivá onemocnění (tabulka 1).

Tabulka 1. ZBP1 zprostředkovává buněčnou smrt a zánět u různých onemocnění.

4.1. ZBP1 jako senzor nekroptózy indukované IAV

IAV je antisense RNA virus patřící do čeledi Orthomyxoviridae, který způsobuje poškození plic a související onemocnění u infikovaných savců [108]. V posledních letech se studie zahrnující lidská onemocnění pomocí ZBP1 zaměřily na ztrátu plic způsobenou infekcí IAV. Mezitím studie zahrnující myší buňky infikované IAV také odhalily různé upstream a downstream mechanismy nekroptózy zprostředkované ZBP1- [33]. Možnost ZBP1 jako senzoru cytoplazmatické DNA byla navrhována již dlouhou dobu. Do roku 2016 příslušné studie prokázaly, že ZBP1 byl vrozeným senzorem IAV a ZBP1 snímal genomickou RNA IAV, aby aktivoval RIPK3 [26]. Během infekce IAV byla role snímání ZBP1 zprostředkována kombinací polymerázové podjednotky PB1 a nukleoproteinu NP. V související studii v roce 2017 [35] bylo navrženo, že ZBP1 rozpoznal komplex vRNP, který se skládá z IAV RNA genomu, více NP a PB. Aktivace ZBP1 může také vyžadovat přenos signálu RIG-I a ubikvitinaci. Nicméně doména Z2 ZBP1 hraje klíčovou roli v přenosu signálu přímou vazbou se Z-NA. Ve studii IAV několik molekul reguluje ZBP1-indukovanou buněčnou smrt různými způsoby, včetně IRF1 [109], kaspázy-6 [110] a TRIM34 [111]. Regulační faktor IFN (IRF) 1 je molekula, která upreguluje transkripci ZBP1. V myších buňkách infikovaných IAV však samotný IRF1 nemůže změnit buněčnou smrt a zánětlivou reakci způsobenou ZBP1, možná proto, že je pouze jedním z faktorů ovlivňujících expresi ZBP1 a jeho roli lze nahradit jinými podobnými molekulami. Kaspáza-6 byla považována za exekutorskou kaspázu, která hraje roli při provádění apoptózy [112]. Studie však zjistila, že kaspáza-6 může podporovat tři hlavní typy programované buněčné smrti u infekce IAV vazbou na RIPK3 a posílením tvorby komplexu PANoptosis. TRIM34 je členem rodiny tripartitních motivů (TRIM) [113]. Mnoho členů rodiny TRIM vykazuje aktivitu E3 ubikvitin ligázy [114]. Souvisí s polyubikvitinací K63 na zbytku K17 ZBP1, která podporuje kombinaci ZBP1 a RIPK3. Z jiného pohledu studie ZBP1 u infekce IAV odhalila druh RNA rozpoznávaný ZBP1. Výše uvedené studie také ukázaly, že krátké fragmenty genu IAV by mohly být použity jako ligandy pro rozpoznání ZBP1. V souladu s tím studie z roku 2020 uvedla, že IAV generovala Z-RNA prostřednictvím svého DVG pro ZBP1 [37]. Po infekci IAV vstoupila genomová RNA do jádra hostitele, aby podpořila vlastní replikaci, navíc k aktivaci nekroptózy v jádře, což je odlišné od klasické dráhy aktivované TNF vyskytující se v cytoplazmě. Částice "defektní interference" (DI) vytvořené balením DVG nesoucí vyšší koncentrace DVG RNA mohou vyvolat rychlou fosforylaci MLKL. Použití anti-Z-NA séra může zjevně zabarvit jádro během předchozí infekce. V tomto procesu se ZBP1 rekrutuje z cytoplazmy do jádra. MLKL, vykonavatel nekroptózy, se také nachází v jádře a zprostředkovává rupturu jaderné membrány nezávisle na apoptóze. Následné uvolňování jaderných DAMP podporuje nábor a aktivaci neutrofilů, což zhoršuje symptomy infekce IAV. Specifický mechanismus nekroptózy indukující IAV byl ověřen také u jiných čeledí Orthomyxoviridae, což prokázalo základní funkci ZBP1 při snímání nekroptózy zprostředkované Z-NA [38].

4.2. ZBP1-Závislá zánětlivá buněčná smrt u koronavirové infekce

Koronaviru se po vypuknutí v roce 2019 dostalo velké pozornosti [115 116]. Coronavirus je jednovláknový pozitivní RNA virus, který lze rozdělit do sedmi typů: 2019 nCoV, HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-NL63, HCoV HKU1, SARS CoV a MERS CoV [117]. Mezi nimi infekce SARS CoV-2 způsobuje u hostitele zánět dýchacích cest, ale také poškození nervů, což vede k řadě komplikací nervového systému [118,119]. Již v roce 2017 však bylo zjištěno, že lidský koronavirus vyvolává nekroptózu lidských nervových buněk [120]. Kmen HCoV-OC43 infikuje myši a indukuje smrt nervových buněk ve velkém počtu v závislosti na RIPK1/3 a MLKL prostřednictvím nekroptózy. Indukce buněčné smrti, která se také vyskytuje u myšího viru hepatitidy (MHV), který je homologní s koronavirem u myší, dokonce řídí zánětlivou reakci a buněčnou smrt s PANoptózou jako jádrem [98]. To také ukazuje, že koncept PANoptózy je široce použitelný pro studium virové infekce. Transgenní myši (K18-hACE2) exprimující lidský angiotenzin-konvertující enzym 2 pod promotorem cytokeratinu 18 se široce používají ke studiu patogeneze infekce SARS CoV-2 [121]. Kultivační linie nervových buněk K18-hACE2 a mozek po infekci SARS CoV-2 vykazovaly zvýšenou regulaci genů souvisejících se zánětem. Kromě toho se hladiny proteinu a mRNA ZBP1 a pMLKL také zvýšily 1 až 3 dny po infekci, což přímo prokázalo, že ZBP1 indukovaný SARS CoV-2 zprostředkovává výskyt nekroptózy [122]. IFN terapie pro SARS CoV-2 má omezenou hodnotu a dokonce negativní účinky [19]. Hlavním důvodem je, že léčba exogenním IFN zesílila PANoptózu zprostředkovanou ZBP{41}}a cytokinovou bouři během infekce koronavirem, což vedlo k poškození plic a dokonce k úmrtí jednotlivce. Tato studie také zjistila, že vysoká exprese ZBP1 a IFN se často vyskytovala u kriticky nemocných pacientů s COVID-19, což naznačuje, že tyto molekuly hrají negativní roli v léčbě onemocnění. To také poskytuje strategii pro kombinovanou terapii blokováním ZBP1 během léčby IFN. Specifické molekuly regulují ZBP1 snímání nekroptózy zprostředkované Z-NA v koronaviru, což lze přičíst společné evoluci viru a imunitního obranného systému hostitele. Nestrukturální protein 13 (Nsp13) existující v SARS CoV vykazuje tuto funkci. Nsp13 je helikáza a nese potenciální doménu RHIM [123]. Může inhibovat ZBP1-zprostředkovanou buněčnou smrt tím, že brání tvorbě Z-RNA a inhibuje interakci mezi ZBP1 a RIPK3. Buněčná smrt a zánětlivá reakce závislá na ZBP1- mají pozitivní nebo negativní význam u onemocnění způsobených infekcí koronavirem. Studie ZBP1-zprostředkované PANoptózy může poskytnout důležitou teoretickou podporu pro remisi a léčbu SARS.

cistanche tubulosa-zlepšuje imunitní systém

4.3. Virus vakcínie inhibuje nekroptózu zprostředkovanou ZBP1-

VACV je poxvirus, což je dvouvláknový DNA virus [124]. V imunitě úzce souvisí s viry neštovic a kravských neštovic a lze jej použít jako vakcínu proti pravým neštovicím. VACV vykazuje imunitní únik, zprostředkovaný téměř třetinou jeho genů. Jeden z hlavních únikových genů, E3L, kóduje protein E3. E3 má dvouřetězcovou RNA (dsRNA) -- vazebnou doménu na C-konci a Z doménu vázající nukleovou kyselinu na N-konci [125]. Ukázalo se, že C-terminální doména inhibuje IFN-indukovanou aktivaci antivirových enzymů závislých na dsRNA. N-terminální Z doména souvisí se ZBP1-zprostředkovanou nekroptózou [24]. V této studii byly WT typ VACV a VACV-E3L ∆ 83N s deletovanou Z doménou E3 použity k infekci myších L929 buněk ošetřených IFN, aby se prozkoumala úloha a mechanismus E3 N-konce, který prokázal svou roli v inhibici IFN aktivita. Buňky infikované E3-deficientním virem vykazovaly RIPK3-závislou nekroptózu, zatímco E3 N-terminální Z doména soutěžila se ZBP1, aby zabránila ZBP1-závislé aktivaci RIPK3 v buňkách infikovaných VACV . Dále VACV pouze inhiboval ZBP1-zprostředkovanou nekroptózu, ale ne RIPK1-zprostředkovanou nekroptózu v dráze indukované TNF. Pokud jde o inhibici nekroptózy, u poxviru byly objeveny i další strategie [126]. Virus MLKL protein odvozený z BeAn 58,058 a Cotia poxvirus blokoval aktivaci MLKL a nekroptózu v buňkách izolací RIPK3. Studium VACV nebo celého poxviru má velký význam při screeningu inhibitorů nekroptózy.

4.4. Tepelný stres Aktivuje ZBP1 prostřednictvím mechanismu nezávislého na Z-NA v tepelném zdvihu

Úpal je onemocnění spojené s vysokou tělesnou teplotou a metabolickými poruchami způsobenými především tepelným stresem [127]. V závažných případech se mohou objevit systémové zánětlivé reakce a selhání více orgánů s následkem smrti. Zde konkrétně diskutujeme o úloze ZBP1 u tohoto onemocnění, protože nejnovější související studie z roku 2022 [104] uvádí jedinečný mechanismus nekroptózy. Studie nejprve prokázala, že tepelný stres indukuje buněčnou smrt a také další zánětlivé reakce prostřednictvím RIPK3-závislé aktivace MLKL a kaspázy-8 u myší a buněk L929, což vede k patologickým projevům úpalu. V ZBP1-defektních buňkách, ale bez deficitu jiných proteinů interagujících s RIPK3, zmizely známky spojené se všemi druhy buněčné smrti vyvolané tepelným stresem, jako je fosforylace RIPK3 a MLKL, která se lišila od tepelného stresu u normálních buněk . ZBP1 je tedy klíčová molekula spojená s RIPK3-zprostředkovanou buněčnou smrtí při tepelném stresu. V lidských HT-29 buněčných liniích exprimujících RIPK3 a RIPK1, ale ne ZBP1, tepelný stres neindukoval buněčnou smrt. Aplikace exogenního lidského ZBP1 však zvýšila jeho citlivost na buněčnou smrt vyvolanou tepelným stresem, což dále ukazuje, že ZBP1 hraje klíčovou roli v buněčné smrti vyvolané tepelným stresem. Bylo zjištěno, že transkripční faktor 1 tepelného šoku (HSF1), jako regulační molekula při tepelném stresu, je klíčovým faktorem při podpoře exprese ZBP1 při tepelném stresu [128]. Je pozoruhodné, že samotné zvýšení exprese ZBP1 nestačí k buněčné smrti. Při tepelném stresu došlo k aktivaci ZBP1 prostřednictvím mechanismu nezávislého na Z-NA, což může souviset s jeho závislostí na doméně RHIM pro agregaci. Tato studie nepochybně poskytuje vhled do role ZBP1. Aktivace ZBP1 a indukce buněčné smrti nemusí nutně vyžadovat detekci patogenů nebo endogenní Z-NA. Tento jedinečný mechanismus jistě vyžaduje další studium. Mezi různými patogenními infekcemi je běžným příznakem také vysoká horečka, při které může tepelný stres eliminovat patogeny aktivací ZBP1, aby se podpořila buněčná smrt. Nadměrný tepelný stres však působí na organismus také nepříznivě.

4.5. Jiná onemocnění 

ZBP1, jako klíčová regulační molekula buněčné smrti a zánětu, hraje roli kromě výše zmíněných i u mnoha lidských onemocnění. Infekce lidským cytomegalovirem (HCMV) způsobuje viscerální onemocnění. ZBP1-indukoval transkripci IRF3 a expresi IFN-. Nadměrná exprese ZBP1 inhibuje replikaci HCMV [105]. U chronického zánětu dýchacích cest způsobeného kouřením vyvolává ZBP1 zánět vazbou na poškozenou mitochondriální DNA (mtDNA) uvolněnou do cytoplazmy při oxidačním stresu [29]. Dalším důležitým lidským onemocněním souvisejícím se ZBP1 je rakovina. ZBP1 hraje klíčovou roli v různých stádiích nádorů a může být terapeutickým cílem [129]. Během vývoje solidních nádorů může dojít k nekroptóze v oblasti jádra, která se nazývá nádorová nekroptóza, která může způsobit metastázy nádoru [130]. Studie založené na modelech rakoviny prsu MVT{12}} prokázaly, že nekroptózu nádoru zprostředkovává spíše ZBP1 než RIPK1 [20]. Silná exprese ZBP1 a RIPK3 u nekroptózy byla ověřena i u jiných typů solidních nádorů. Kromě toho je nádorová nekroptóza s největší pravděpodobností způsobena glukózovou deprivací (GD) a může být zprostředkována prostřednictvím mtDNA, která je uvolňována stresem pod regulací GD a rozpoznávána Z doménou ZBP. Protinádorová účinnost radioterapie může souviset se vztahem mezi ZBP1-zprostředkovanou nekroptózou a stimulátorem dráhy interferonových genů (STING) v nádorech [106]. Inhibiční účinky radioterapie na růst nádoru v buněčné linii myšího adenokarcinomu tlustého střeva MC38 a buněčné linii myšího melanomu B16-SEY přímo souvisí s expresí MLKL v nádorových buňkách prostřednictvím signálu nekroptózy zprostředkovaného ZBP1- transdukce. Během radioterapie dále nekroptóza ZBP1-MLKL podporuje aktivaci STING a odpověď IFN typu I v nádorových buňkách akumulujících cytoplazmatickou mtDNA. ZBP1-zprostředkovaná nekroptóza může být zesílena pomocí ablace genu kaspázy{26}} v nádorových buňkách, aby se zlepšily účinky radioterapie. Fisetin je přírodní flavonoid běžně používaný k inhibici rozvoje rakoviny. Podporoval smrt buněčných linií lidského karcinomu vaječníků prostřednictvím ZBP1-zprostředkované nekroptózy a dalších mechanismů [107]. Mechanismus fisetinem indukované buněčné smrti a jeho aplikace však vyžadují další zkoumání. ZBP1-zprostředkovaná buněčná smrt a další intracelulární signální dráhy se také vyskytují u neurodegenerativních onemocnění, různých zánětů, plísňových, bakteriálních infekcí a infekcí T. gond ii a dalších patologií. Všechny druhy onemocnění souvisejí s nekroptózou, což naznačuje potřebu identifikace jejího mechanismu u různých patologií.

5. Regulace a vyhlídky ZBP1

Během regulace ZBP1 nedávné studie identifikovaly několik důležitých molekul, které by mohly ovlivnit funkci ZBP1 v různých aspektech. Na transkripční úrovni regulují IRF1 a HSF1 ZBP1 a tím podporují expresi ZBP1. TRF3-Thr-AGT snižuje ZBP1. IRF1 je členem rodiny transkripčních faktorů IRF a byl poprvé identifikován jako aktivátor transkripce IFN a genu stimulovaného IFN (ISG) [131]. V IRF1 deficientních buňkách infikovaných IAV byla hladina exprese ZBP1 downregulována, což bylo také potvrzeno v různých buňkách a za různých stimulačních podmínek [109]. Regulační účinek HSF1 na ZBP1 je stejný jako účinek popsaný dříve [104]. V promotorové oblasti ZBP1 bylo vazebné místo HSF1 a delece tohoto místa nebo HSF1 inhibovala zvýšení exprese ZBP1 vyvolané tepelným stresem. Endogenní transferová RNA (tRNA) je druh nekódující RNA a z ní odvozená malá RNA (tsRNA) souvisí s mnoha onemocněními [132,133]. Bylo prokázáno, že TRF3-Thr-AGT z nich screenovaný úzce souvisí s rozvojem akutní pankreatitidy (AP). Bioinformatics předpovídá, že TRF3-Thr-AGT se může vázat na 30 nepřeložených oblastí (30 UTR) ZBP1. Experiment také prokázal, že inhibici nadměrné exprese TRF3-Thr-AGT na buněčné smrti v modelu AP lze eliminovat upregulací ZBP1 [134]. Naznačuje, že tRF3-Thr-AGT inhibuje buněčnou smrt a zánět inaktivací dráhy ZBP1/NLRP3. Kaspáza-6, TRIM34, Pyrin, AIM2 a ABT-737 podporují buněčnou smrt prostřednictvím zvýšené interakce mezi ZBP1 a RIPK3. Naproti tomu MCMV M45 [135], IE3 [136], VZV ORF20 [137], VACV E3 [24 103 138], virus herpes simplex typu 1 (HSV1) ICP6 [139 140] a RIPK1 [21 141 142], které většinou nesou domény RHIM kombinovat s ZBP1 a RIPK3. Při infekci IAV se kaspáza-6 může kombinovat s RIPK3 k posílení tvorby PANoptosomu a velké i malé agregáty kaspázy-6 jsou kritické pro vazbu RIPK3 na ZBP1 [110]. Asociace mezi TRIM34 a ZBP1 podporuje ZBP1 nábor RIPK3 a TRIM34 zprostředkovává K63--spojenou polyubikvitinaci ZBP1 na zbytku K17 [111]. Nepřítomný v melanomu 2 (AIM2) je členem rodiny proteinů domény Pyrin a HIN, který dokáže rozpoznat dvouvláknovou DNA za vzniku zánětlivého nádoru. Při infekci HSV1 a F. novi cida tvoří AIM2, Pyrin a ZBP1 spolu s ASC, kaspázou-1, kaspázou-8, RIPK3, RIPK1 a FADD velký multiproteinový komplex nazývaný AIM2 PANoptosome, který pohání PANoptózu [96]. ABT-737 je Bcl-2 homologní 3-mimetikum. V buňkách rakoviny močového měchýře indukuje ABT-737 buněčnou nekrózu, když jsou sraženy buď ZBP1 nebo RIPK3, čehož je dosaženo upregulací interakce mezi ZBP1 a RIPK3 [143]. Molekuly, které mohou inhibovat interakci ZBP1 a RIPK3, většinou existují ve virech a mají domény RHIM, což může být výsledkem společné evoluce imunitní obrany viru a hostitele [144]. Kromě toho se RIPK1 jako molekula indukující nekroptózu ve většině případů může kompetitivně kombinovat s RIPK3 ve vývoji a endogenní Z-NA zprostředkovanou nekroptózou, aby hrála inhibiční roli. Několik molekul také nepřímo reguluje ZBP1. PUMA může být indukována nekroptózou a aktivuje pocit ZBP1 podporou uvolňování mtDNA [145]. Nonylfenol (NP) snižuje stupeň methylace promotoru ZBP1 a podporuje expresi ZBP1 inhibicí vazby oblasti promotoru lncRNA PVT1, EZH2, DNMT1 a ZBP1 [146]. CBL0137 aktivuje ZBP{123}}zprostředkovanou nekroptózu podporou syntézy Z-DNA. Klíčovou výzkumnou strategií je také objev dalších regulačních molekul u různých onemocnění souvisejících se ZBP1 a identifikovaných patogenů [47]. Chemické inhibitory, které přímo ovlivňují ZBP1, jsou však v současné době nedostupné.

6. Závěry

Studie zkoumající ZBP1 vznikly v jeho doménách Z a RHIM, které interagují s jinými molekulami proti směru nebo po směru přenosu během přenosu signálu. V současné době studie naznačují, že ZBP1 rozpoznává Z-NA, zprostředkovanou přímo svou druhou Z doménou na N-konci. Nekroptóza je dále nejstudovanější cestou zprostředkovanou ZBP1-. Ačkoli nekroptóza zprostředkovaná ZBP1-není nejklasičtější cestou, ZBP1-indukovaná nekroptóza prostřednictvím osy RIPK3-MLKL byla prokázána u různých lidských onemocnění, což naznačuje, že ZBP1 může být potenciální terapeutický cíl. Analýza klasické role ZBP1 ve virové infekci také souvisí s jeho původní úlohou jako virového senzoru. Ve studiích IAV generovala vRNA zprostředkovaná DVG RNP a byla identifikována pomocí ZBP1. Kromě toho byly pomocí ZBP1 rozpoznány endogenní nukleové kyseliny. MtDNA [29] a dsRNA [38] z ERE mohou způsobovat různé chronické záněty prostřednictvím mechanismů imunitní obrany zprostředkovaných ZBP1-. V budoucnu je třeba prozkoumat roli ZBP1 v různých virových infekcích, aby se určila sekvence genomu, která produkuje Z-NA. ZBP1 zprostředkovává další cesty buněčné smrti, jako je apoptóza, pyroptóza a PANoptóza, která integruje první dvě a nekroptózu. Zaměřuje se také na současný i budoucí výzkum, včetně infekce SARS-CoV-2 a kontroly nádorů. Stojí za to prozkoumat mechanismus ZBP1 u různých onemocnění. Pokud jde o regulaci ZBP1, existující studie zjistily, že mnoho molekul může ovlivnit funkci ZBP1 na transkripční úrovni, jeho interakci s jeho proteinem a nepřímo. Je velmi důležité pokračovat v hledání dalších příbuzných molekul v těchto oblastech a zkoumat molekuly, které mohou ovlivnit působení ZBP1 jinými způsoby. Navíc v současnosti chybí malomolekulární látky, které lze syntetizovat in vitro a přímo ovlivňují funkci buněčné smrti zprostředkované ZBP1-v relevantních oborech, což je to, co budeme v budoucnu aktivně hledat.

Reference

1. Nirmala, JG; Lopus, M. Mechanismy buněčné smrti u eukaryot. Cell Biol. Toxicol. 2020, 36, 145–164. [CrossRef] [PubMed]

2. Kerr, JFR; Wyllie, AH; Currie, AR Apoptóza: Základní biologický fenomén s širokými důsledky v kinetice tkání. Br. J. Cancer 1972, 26, 239–257. [CrossRef] [PubMed]

3. Majno, G.; Joris, I. Apoptóza, onkóza a nekróza. Přehled buněčné smrti. Dopoledne. J. Pathol. 1995, 146, 3–15. [PubMed]

4. Elmore, S. Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death. Toxicol. Pathol. 2007, 35, 495–516. [CrossRef] 5. Sen, S. Programovaná buněčná smrt: koncepce, mechanismus a kontrola. Biol. Rev. Camb. Philos. Soc. 1992, 67, 287-319. [CrossRef]

6. Ashkenazi, A.; Fairbrother, WJ; Leverson, JD; Souers, AJ Od základních objevů apoptózy po pokročilé selektivní inhibitory rodiny BCL-2. Nat. Rev. Drug Discov. 2017, 16, 273–284. [CrossRef]

7. Fan, T.-J.; Han, L.-H.; Cong, R.-S.; Liang, J. Kaspázové rodinné proteázy a apoptóza. Acta Biochim. Et Biophys. Hřích. 2005, 37, 719–727. [CrossRef]

8. Farber, E. Programovaná buněčná smrt: nekróza versus apoptóza. Mod. Pathol. 1994, 7, 605-609.

9. Galluzzi, L.; Kroemer, G. Nekroptóza: Specializovaná cesta programované nekrózy. Cell 2008, 135, 1161–1163. [CrossRef]

10. Frank, D.; Vince, JE Pyroptóza versus nekroptóza: Podobnosti, rozdíly a přeslechy. Cell Death Differ. 2019, 26, 99–114. [CrossRef]

11. Malireddi, RKS; Gurung, P.; Kesavardhana, S.; Samir, P.; Burton, A.; Mummareddy, H.; Vogel, P.; Pelletier, S.; Burgula, S.; Kanneganti, T.-D. Vrozená imunitní aktivace v nepřítomnosti TAK1 řídí pyroptózu, apoptózu, nekroptózu a zánětlivé onemocnění nezávislou na aktivitě RIPK1 kinázy. J. Exp. Med. 2020, 217, jem.20191644. [CrossRef] [PubMed]

12. McKenzie, BA; Dixit, VM; Power, C. Smrt ohnivých buněk: Pyroptóza v centrálním nervovém systému. Trendy Neurosci. 2020, 43, 55–73. [CrossRef] [PubMed]

13. Shi, J.; Gao, W.; Shao, F. Pyroptóza: Gasderminem zprostředkovaná programovaná nekrotická buněčná smrt. Trends Biochem. Sci. 2017, 42, 245–254. [CrossRef]

14. Fu, Y.; Comella, N.; Tognazzi, K.; Hnědá, LF; Dvořák, HF; Kocher, O. Cloning of DLM-1, nový gen, který je up-regulován v aktivovaných makrofázích pomocí diferenciálního zobrazení RNA. Gene 1999, 240, 157–163. [CrossRef] [PubMed]

15. Schwartz, T.; Behlke, J.; Lowenhaupt, K.; Heinemann, U.; Rich, A. Struktura komplexu DLM-1–Z-DNA odhaluje konzervovanou rodinu proteinů vázajících Z-DNA. Nat. Struktura. Biol. 2001, 8, 761–765. [CrossRef]

16. Takaoka, A.; Wang, Z.; Choi, MK; Yanai, H.; Negishi, H.; Ban, T.; Lu, Y.; Miyagishi, M.; Kodama, T.; Honda, K.; a kol. DAI (DLM-1/ZBP1) je cytosolický DNA senzor a aktivátor přirozené imunitní odpovědi. Příroda 2007, 448, 501–505. [CrossRef] [PubMed]

17. Muž, SM; Karki, R.; Kanneganti, T.-D. Molekulární mechanismy a funkce pyroptózy, zánětlivých kaspáz a zánětů u infekčních onemocnění. Immunol. Rev. 2017, 277, 61–75. [CrossRef]

18. Upton, JW; Kaiser, WJ; Mocarski, ES DAI/ZBP1/DLM-1 komplexy s RIP3 ke zprostředkování virem indukované programované nekrózy, která je cílena myším cytomegalovirem vIRA. Cell Host Microbe 2012, 11, 290–297. [CrossRef]

19. Karki, R.; Lee, S.; Mall, R.; Pandian, N.; Wang, Y.; Sharma, BR; Malireddi, RS; Yang, D.; Trifkovič, S.; Steele, JA; a kol. Zánětlivá buněčná smrt, apoptóza a cytokinová bouře závislá na ZBP1- narušují terapeutickou účinnost IFN během infekce koronavirem. Sci. Immunol. 2022, 7, eabo6294. [CrossRef]

20. Baik, JY; Liu, Z.; Jiao, D.; Kwon, H.-J.; Yan, J.; Kadigamuwa, C.; Choe, M.; Lake, R.; Kruhlák, M.; Tandon, M.; a kol. ZBP1 ne RIPK1 zprostředkovává nekroptózu nádoru u rakoviny prsu. Nat. Commun. 2021, 12, 2666. [CrossRef]

21. Devos, M.; Tanghe, G.; Gilbert, B.; Dierick, E.; Verheirstraeten, M.; Nemegeer, J.; de Reuver, R.; Lefebvre, S.; De Munck, J.; Rehwinkel, J.; a kol. Snímání endogenních nukleových kyselin pomocí ZBP1 indukuje nekroptózu keratinocytů a zánět kůže. J. Exp. Med. 2020, 217, e20191913. [CrossRef] [PubMed]

22. Jin, Q.; Li, T.; On, X.; Jia, H.; Chen, G.; Zeng, S.; Fang, Y.; Jing, Z.; Yang, X. Molekulární strukturní charakteristiky a funkce myšího DNA-dependentního aktivátoru interferonových regulačních faktorů. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi 2015, 31, 1606–1610. [PubMed]

23. Kesavardhana, S.; Malireddi, RKS; Burton, AR; Porter, SN; Vogel, P.; Pruett-Miller, SM; Kanneganti, T.-D. Doména Z2 ZBP1 je molekulární přepínač regulující chřipkou indukovanou PANoptózu a perinatální letalitu během vývoje. J. Biol. Chem. 2020, 295, 8325–8330. [CrossRef] [PubMed]

24. Koehler, H.; Cotsmire, S.; Langland, J.; Kibler, KV; Kalman, D.; Upton, JW; Mocarski, ES; Jacobs, BL Inhibice nekroptózy závislé na DAI vazebnou doménou Z-DNA viru vakcinie přirozenou imunitní evakční bílkovinou, E3. Proč. Natl. Akad. Sci. USA 2017, 114, 11506–11511. [CrossRef] [PubMed]

25. Karki, R.; Sundaram, B.; Sharma, BR; Lee, S.; Malireddi, RKS; Nguyen, LN; Christgen, S.; Zheng, M.; Wang, Y.; Samir, P.; a kol. ADAR1 omezuje ZBP1-zprostředkovanou imunitní odpověď a PANoptózu, aby podpořila tumorigenezi. Cell Rep. 2021, 37, 109858. [CrossRef] [PubMed]

26. Kuriakose, T.; Muž, SM; Subbarao Malireddi, RK; Karki, R.; Kesavardhana, S.; místo, DE; Neale, G.; Vogel, P.; Kanneganti, T.-D. ZBP1/DAI je vrozený senzor chřipkového viru spouštějící NLRP3 inflammasom a dráhy programované buněčné smrti. Sci. Immunol. 2016, 1, aag2045. [CrossRef] [PubMed]

27. Ingram, JP; Thapa, RJ; Fisher, A.; Tummers, B.; Zhang, T.; Yin, C.; Rodriguez, DA; Guo, H.; Lane, R.; Williams, R.; a kol. ZBP1/DAI řídí RIPK3-zprostředkovanou buněčnou smrt indukovanou IFN při absenci RIPK1. J. Immunol. 2019, 203, 1348–1355. [CrossRef]

28. Pham, CL; Shanmugam, N.; Strange, M.; O'Carroll, A.; Brown, JW; Sierecki, E.; Gambin, Y.; Steain, M.; Sunde, M. Virový M45 a proteiny spojené s nekroptózou tvoří heteromerní amyloidní sestavy. EMBO Rep. 2019, 20, e46518. [CrossRef]

29. Szczesny, B.; Marchetti, M.; Ahmad, A.; Montalbano, M.; Brunyánszki, A.; Bibli, S.-I.; Papapetropoulos, A.; Szabo, C. Poškození mitochondriální DNA a následná aktivace Z-DNA vazebného proteinu 1 spojuje oxidační stres se zánětem v epiteliálních buňkách. Sci. Rep. 2018, 8, 914. [CrossRef]

30. Ponnusamy, K.; Tzioni, MM; Begum, M.; Robinson, ME; Caputo, VS; Katsarou, A.; Trasanidis, N.; Xiao, X.; Kostopoulos, IV; Iskander, D.; a kol. Vrozený senzor ZBP1-IRF3 osa reguluje buněčnou proliferaci u mnohočetného myelomu. Haematologica 2021, 107, 721–732. [CrossRef]

31. Takaoka, A.; Shinohara, S. DNA senzory ve vrozeném imunitním systému. Uirusu 2008, 58, 37–46. [CrossRef] [PubMed]

32. Hao, Y.; Yang, B.; Yang, J.; Shi, X.; Yang, X.; Zhang, D.; Zhao, D.; Yan, W.; Chen, L.; Zheng, H.; a kol. ZBP1: Výkonný vrozený imunitní senzor a dvousečný meč v hostitelské imunitě. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 10224. [CrossRef] [PubMed]

33. Thapa, RJ; Ingram, JP; Ragan, KB; Nogusa, S.; Boyd, DF; Benitez, AA; Sridharan, H.; Kosoff, R.; Shubina, M.; Landsteiner, VJ; a kol. DAI snímá genomovou RNA viru chřipky A a aktivuje RIPK3-závislou buněčnou smrt. Cell Host Microbe 2016, 20, 674–681. [CrossRef] [PubMed]

34. Kaiser, WJ; Upton, JW; Mocarski, ES receptor-interagující protein homotypická interakce Řízení aktivace NF-κB prostřednictvím aktivátoru regulačních faktorů IFN závislého na DNA1. J. Immunol. 2008, 181, 6427–6434. [CrossRef] [PubMed]

35. Kesavardhana, S.; Kuriakose, T.; Chlap, CS; Samir, P.; Malireddi, RKS; Mishra, A.; Kanneganti, T.-D. Ubikvitinace ZBP1/DAI a snímání chřipkových vRNP aktivují programovanou buněčnou smrt. J. Exp. Med. 2017, 214, 2217–2229. [CrossRef] [PubMed]

36. Momota, M.; Lelliott, P.; Kubo, A.; Kusakabe, T.; Kobiyama, K.; Kuroda, E.; Imai, Y.; Akira, S.; Coban, C.; Ishii, KJ ZBP1 řídí zánět IL-1 nezávislý na zánětu a neutrofilů, který hraje dvojí roli v imunitě proti viru chřipky. Int. Immunol. 2019, 32, 203–212. [CrossRef] [PubMed]

37. Zhang, T.; Yin, C.; Boyd, DF; Quarato, G.; Ingram, JP; Shubina, M.; Ragan, KB; Ishizuka, T.; Crawford, JC; Tummers, B.; a kol. Z-RNA viru chřipky indukují ZBP1-zprostředkovanou nekroptózu. Buňka 2020, 180, 1115–1129.e13. [CrossRef]

38. Jiao, H.; Wachsmuth, L.; Kumari, S.; Schwarzer, R.; Lin, J.; Eren, RO; Fisher, A.; Lane, R.; Young, GR; Kassiotis, G.; a kol. Snímání Z-nukleové kyseliny spouští ZBP1-závislou nekroptózu a zánět. Příroda 2020, 580, 391–395. [CrossRef]

39. Pittman, KJ; Cervantes, PW; Knoll, LJ Z-DNA vázající protein zprostředkovává hostitelskou kontrolu infekce Toxoplasma gond ii. Infikovat. Immun. 2016, 84, 3063–3070. [CrossRef]

40. Cervantes, PW; Genova, BMD; Flores, BJE; Knoll, LJ RIPK3 usnadňuje odolnost hostitele vůči orální infekci Toxoplasma gondii. Infikovat. Immun. 2021, 89, e00021-21. [CrossRef]

41. Banoth, B.; Tuladhar, S.; Karki, R.; Sharma, BR; Briard, B.; Kesavardhana, S.; Burton, A.; Kanneganti, T.-D. ZBP1 podporuje plísněmi indukovanou aktivaci zánětu a pyroptózu, apoptózu a nekroptózu (PANoptózu). J. Biol. Chem. 2020, 295, 18276–18283. [CrossRef]

42. Muendlein, HI; Connolly, WM; Magri, Z.; Smirnová, I.; Ilyukha, V.; Gautam, A.; Degterev, A.; Poltorak, A. ZBP1 podporuje LPS-indukovanou buněčnou smrt a uvolňování IL-1 prostřednictvím RHIM-zprostředkovaných interakcí s RIPK1. Nat. Commun. 2021, 12, 86. [CrossRef] [PubMed]

43. Shubina, M.; Tummers, B.; Boyd, DF; Zhang, T.; Yin, C.; Gautam, A.; Guo, X.-ZJ; Rodriguez, DA; Kaiser, WJ; Vogel, P.; a kol. Nekroptóza omezuje virus chřipky A jako samostatný mechanismus buněčné smrti. J. Exp. Med. 2020, 217, e20191259. [CrossRef] [PubMed]

44. Maelfait, J.; Liverpool, L.; Bridgeman, A.; Ragan, KB; Upton, JW; Rehwinkel, J. Snímání virové a endogenní RNA pomocí ZBP1/DAI indukuje nekroptózu. EMBO J. 2017, 36, 2529–2543. [CrossRef] [PubMed]

45. Schwarzer, R.; Jiao, H.; Wachsmuth, L.; Tresch, A.; Pasparakis, M. FADD a kaspáza-8 regulují střevní homeostázu a zánět řízením smrti střevních epiteliálních buněk zprostředkovanou MLKL a GSDMD. Imunita 2020, 52, 978–993.e6. [CrossRef]

46. ​​Herbert, A. Z-DNA a Z-RNA u lidských onemocnění. Commun. Biol. 2019, 2, 7. [CrossRef] [PubMed]

47. Zhang, T.; Yin, C.; Fedorov, A.; Qiao, L.; Bao, H.; Beknazarov, N.; Wang, S.; Gautam, A.; Williams, RM; Crawford, JC; a kol. ADAR1 maskuje protirakovinný imunoterapeutický příslib nekroptózy řízené ZBP1-. Příroda 2022, 606, 594–602. [CrossRef] [PubMed]

48. Ng, SK; Weissbach, R.; Ronson, GE; Scadden, ADJ Proteiny, které obsahují funkční doménu vázající Z-DNA, se lokalizují do granulí cytoplazmatického stresu. Nucleic Acids Res. 2013, 41, 9786–9799. [CrossRef]

49. Jiao, H.; Wachsmuth, L.; Wolf, S.; Lohmann, J.; Nagata, M.; Kaya, GG; Oikonomou, N.; Kondylis, V.; Rogg, M.; Diebold, M.; a kol. ADAR1 odvrací fatální indukci interferonu typu I prostřednictvím ZBP1. Příroda 2022, 607, 776–783. [CrossRef]

50. Hubbard, NW; Ames, JM; Maurano, M.; Chu, LH; Somfleth, KY; Gokhale, NS; Werner, M.; Snyder, JM; Lichauco, K.; Savan, R.; a kol. Mutace ADAR1 způsobuje ZBP1-závislou imunopatologii. Příroda 2022, 607, 769–775. [CrossRef]

51. de Reuver, R.; Verdonck, S.; Dierick, E.; Nemegeer, J.; Hessmann, E.; Ahmad, S.; Jans, M.; Blancke, G.; Van Nieuwerburgh, F.; Botzki, A.; a kol. ADAR1 zabraňuje autoinflamaci potlačením spontánní aktivace ZBP1. Příroda 2022, 607, 784–789. [CrossRef] [PubMed]

52. Yang, D.; Liang, Y.; Zhao, S.; Ding, Y.; Zhuang, Q.; Shi, Q.; Ai, T.; Wu, S.-Q.; Han, J. ZBP1 zprostředkovává interferonem indukovanou nekroptózu. Buňka. Mol. Immunol. 2020, 17, 356–368. [CrossRef] [PubMed]

53. Goldstein, P.; Kroemer, G. Buněčná smrt nekrózou: Směrem k molekulární definici. Trends Biochem. Sci. 2007, 32, 37–43. [CrossRef]

54. McCall, K. Genetická kontrola nekrózy-Další typ programované buněčné smrti. Curr. Opin. Cell Biol. 2010, 22, 882–888. [CrossRef]

55. Vandenabeele, P.; Galluzzi, L.; Vanden Berghe, T.; Kroemer, G. Molekulární mechanismy nekroptózy: uspořádaná buněčná exploze. Nat. Mol. Cell Biol. 2010, 11, 700–714. [CrossRef] [PubMed]

56. Li, L.; Tong, A.; Zhang, Q.; Wei, Y.; Wei, X. Molekulární mechanismy MLKL-dependentní a MLKL-nezávislé nekrózy. J. Mol. Cell Biol. 2020, 13, 3–14. [CrossRef]

57. Kung, G.; Konstantinidis, K.; Kitsis, RN Programovaná nekróza, nikoli apoptóza, v srdci. Circ. Res. 2011, 108, 1017–1036. [CrossRef]

58. Sun, L.; Wang, X. Nový druh buněčné sebevraždy: Mechanismy a funkce programované nekrózy. Trends Biochem. Sci. 2014, 39, 587–593. [CrossRef]

59. Zhang, Q.; Wan, X.-X.; Hu, X.-M.; Zhao, W.-J.; Ban, X.-X.; Huang, Y.-X.; Yan, W.-T.; Xiong, K. Cílení na programovanou buněčnou smrt pro zlepšení terapie kmenovými buňkami: Důsledky pro léčbu cukrovky a nemocí souvisejících s cukrovkou. Přední. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 809656. [CrossRef]

60. Hu, X.-M.; Li, Z.-X.; Lin, R.-H.; Shan, J.-Q.; Yu, Q.-W.; Wang, R.-X.; Liao, L.-S.; Yan, W.-T.; Wang, Z.; Shang, L.; a kol. Pokyny pro regulované testy buněčné smrti: Systematické shrnutí, kategorické srovnání, výhled. Přední. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 634690. [CrossRef]

61. Yang, Y.-D.; Li, Z.-X.; Hu, X.-M.; Wan, H.; Zhang, Q.; Xiao, R.; Xiong, K. Nahlédnutí do přeslechů mezi mitofágií a apoptózou/nekroptózou: Mechanismy a klinické aplikace u ischemické mrtvice. Curr. Med. Sci. 2022, 42, 237–248. [CrossRef] [PubMed]

62. Liu, S.-M.; Liao, L.-S.; Huang, J.-F.; Wang, S.-C. Role dráhy CAST-Drp1 u retinální neurony regulované nekrózy u experimentálního glaukomu. Curr. Med. Sci. 2022. [CrossRef] [PubMed]

63. Du, X.-K.; Ge, W.-Y.; Jing, R.; Pan, L.-H. Nekroptóza v plicních makrofázích zprostředkovává zánětlivé poškození plic vyvolané lipopolysacharidy aktivací ZBP-1. Int. Immunopharmacol. 2019, 77, 105944. [CrossRef] [PubMed]

64. Murphy, JM; Czabotar, PE; Hildebrand, JM; Lucet, IS; Zhang, J.-G.; Alvarez-Diaz, S.; Lewis, R.; Lalaoui, N.; Metcalf, D.; Webb, AI; a kol. Pseudokináza MLKL zprostředkovává nekroptózu prostřednictvím mechanismu molekulárního přepínání. Imunita 2013, 39, 443–453. [CrossRef]

65. Liao, L.-S.; Lu, S.; Yan, W.-T.; Wang, S.-C.; Guo, L.-M.; Yang, Y.-D.; Huang, K.; Hu, X.-M.; Zhang, Q.; Yan, J.; a kol. Role HSP90 v nekroptóze vyvolané metamfetaminem/hypertermií u krysích striatálních neuronů. Přední. Pharmacol. 2021, 12, 716394. [CrossRef]

66. Hu, XM; Zhang, Q.; Zhou, RX; Wu, YL; Li, ZX; Zhang, DY; Yang, YC; Yang, RH; Hu, YJ; Xiong, K. Programovaná buněčná smrt v terapii založené na kmenových buňkách: Mechanismy a klinické aplikace. World J. Stem Cells 2021, 13, 386–415. [CrossRef]

67. Yan, W.-T.; Lu, S.; Yang, Y.-D.; Ning, W.-Y.; Cai, Y.; Hu, X.-M.; Zhang, Q.; Xiong, K. Trendy výzkumu, horká místa a vyhlídky nekroptózy v oblasti neurověd. Neural Regen. Res. 2021, 16, 1628–1637.

68. Yamashita, M.; Passegué, E. TNF- koordinuje přežití hematopoetických kmenových buněk a myeloidní regeneraci. Cell Stem Cell 2019, 25, 357–372.e7. [CrossRef]

69. Karki, R.; Sharma, BR; Tuladhar, S.; Williams, EP; Zalduondo, L.; Samir, P.; Zheng, M.; Sundaram, B.; Banoth, B.; Malireddi, RKS; a kol. Synergismus TNF- a IFN- spouští zánětlivou buněčnou smrt, poškození tkání a mortalitu u SARS-CoV-2 infekce a syndromu cytokinového šoku. Buňka 2021, 184, 149–168.e17. [CrossRef]

70. Chen, A.-Q.; Fang, Z.; Chen, X.-L.; Yang, S.; Zhou, Y.-F.; Mao, L.; Xia, Y.-P.; Jin, H.-J.; Li, Y.-N.; Vy, M.-F.; a kol. TNF pocházející z mikroglie zprostředkovává endoteliální nekroptózu, která zhoršuje narušení hematoencefalické bariéry po ischemické mrtvici. Cell Death Dis. 2019, 10, 487. [CrossRef]

71. Kapota, MC; Preukschat, D.; Welz, P.-S.; van Loo, G.; Ermolaeva, MA; Bloch, W.; Haase, I.; Pasparakis, M. Proteinový adaptér FADD chrání epidermální keratinocyty před nekroptózou in vivo a zabraňuje zánětu kůže. Imunita 2011, 35, 572–582. [CrossRef] [PubMed]

72. Günther, C.; Martini, E.; Wittkopf, N.; Amann, K.; Weigmann, B.; Neumann, H.; Waldner, MJ; Hedrick, SM; Tenzer, S.; Neurath, MF; a kol. Kaspáza-8 reguluje TNF- -indukovanou epiteliální nekroptózu a terminální ileitidu. Příroda 2011, 477, 335–339. [CrossRef] [PubMed]

73. Newton, K.; Wickliffe, KE; Dugger, DL; Maltzman, A.; Roose-Girma, M.; Dohse, M.; K˝om ˝uves, L.; Webster, JD; Dixit, VM Štěpení RIPK1 kaspázou-8 je klíčové pro omezení apoptózy a nekroptózy. Příroda 2019, 574, 428–431. [CrossRef] [PubMed]

74. Mrkvová, Z.; Portešová, M.; Slaninová, I. Ztráta FADD a kaspáz ovlivňuje odpověď buněk Jurkat T-buňky leukémie na protirakovinné léky. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 2702. [CrossRef] [PubMed]

75. Al-Lamki, RS; Lu, W.; Manalo, P.; Wang, J.; Warren, AY; Tolkovský, AM; Pober, JS; Bradley, JR Tubulární epiteliální buňky u renálního jasného buněčného karcinomu exprimují vysokou RIPK1/3 a vykazují zvýšenou náchylnost k nekropóze vyvolané TNF receptorem 1-. Cell Death Dis. 2016, 7, e2287. [CrossRef] [PubMed]

76. Rodriguez, DA; Weinlich, R.; Brown, S.; Guy, C.; Fitzgerald, P.; Dillon, CP; Oberst, A.; Quarato, G.; Low, J.; Cripps, JG; a kol. Charakterizace RIPK3-zprostředkované fosforylace aktivační smyčky MLKL během nekroptózy. Cell Death Differ. 2016, 23, 76–88. [CrossRef]

77. Garcia, LR; Tenev, T.; Newman, R.; Haich, RO; Liccardi, G.; John, SW; Annibaldi, A.; Yu, L.; Pardo, M.; Young, SN; a kol. Všudypřítomnost MLKL na lysinu 219 pozitivně reguluje poškození tkáně vyvolané nekroptózou a clearance patogenů. Nat. Commun. 2021, 12, 3364. [CrossRef]

78. Kaiser, WJ; Offermann, MK Apoptóza indukovaná Toll-like receptorovým adaptérem TRIF je závislá na jeho homotypickém interakčním motivu s proteinem interagujícím s receptorem1. J. Immunol. 2005, 174, 4942–4952. [CrossRef]

79. Obloha, SE; Meng, Y.; Koide, A.; Sandow, JJ; Denbaum, E.; Jacobsen, AV; Yeung, W.; Samson, AL; Horne, ČR; Fitzgibbon, C.; a kol. Konformační interkonverze MLKL a odpojení od RIPK3 předchází buněčné smrti nekroptózou. Nat. Commun. 2021, 12, 2211. [CrossRef]

80. Samson, AL; Zhang, Y.; Geoghegan, ND; Gavin, XJ; Davies, KA; Mlodzianoski, MJ; Whitehead, LW; Frank, D.; Obloha, SE; Fitzgibbon, C.; a kol. Transport a akumulace MLKL na plazmatické membráně řídí kinetiku a práh nekroptózy. Nat. Commun. 2020, 11, 3151. [CrossRef]