Ovlivňuje nikl ledviny?

Další informace:{0}}

Část Ⅱ: Nikl indukuje autofagii prostřednictvím drah PI3K/AKT/mTOR a AMPK v myších ledvinách

Heng Yin, Zhicai Zuo a kol.

ABSTRAKTNÍ

Nikl(Ni), široce rozšířený kov, je důležitou znečišťující látkou v životním prostředí. Ačkolivledvinaje zásadním cílem Ni (Nikl) toxicita, informace o autofagii a potenciální mechanismy Ni-indukované renální toxicity jsou stále špatně popsány. Jak jsme zjistili, NiCl2 by mohl vyvolat poškození ledvin včetně snížení hmotnosti ledvin, histologických změn ledvin a poškození funkce ledvin. Podle získaných výsledků mohl NiCl2 zjevně zvyšovat autofagii, která byla charakterizována zvýšením exprese LC3 a snížením exprese p62. Mezitím výsledek pozorování ultrastruktury ukázal zvýšený počet autolysozomů vledvinaNiCl2 (nikl chlorid 2) léčené myši. Kromě toho NiCl2 zvýšil hladiny mRNA a proteinů autofagických toků proteinů včetně Beclin1, Atg5, Atg12, Atg16L1, Atg7 a Atg3. Kromě toho NiCl2 indukoval autofagii prostřednictvím drah AMPK a PI3K/AKT/mTOR, které vykazovaly down-regulované hladiny exprese p-PI3K, p-AKT a p-mTOR a upregulované hladiny exprese p-AMPK a p-ULK1. Souhrnně řečeno, výše uvedené výsledky naznačují zapojení autofagie do poškození ledvin indukovaného NiCl2 a autofagie indukované NiCl2 prostřednictvím drah PI3K/AKT/mTOR a AMPK u myšíledviny.

Klikněte na Cistanhe pro ledviny

PRO ČÁST KLIKNĚTE ZDE Ⅰ

Diskuse

Jako rozšířené znečištění životního prostředí, toxikologie Ni (Nikl)bylo potvrzeno, avšak základní mechanismy jsou stále do značné míry nejasné. Jak všichni víme,ledvinaje hlavním cílovým orgánem, kde Ni (Nikl)hromadí a dochází k intoxikaci. V našich předchozích studiích se na NiCl2 podílel oxidační stres, zástava buněčného cyklu, zánět a apoptóza (niklchlorid 2)toxikologie u brojlerůledvina(Guo a kol., 2014, 2015, 2016a, 2016b, 2019). Autofagie hraje kritickou roli v buněčné homeostáze a abnormální autofagie může způsobit apoptózu (Denton a Kumar, 2019). Není však jasné, zda byla autofagie indukována vledvinaod Ni (Nikl). V současném výzkumu výsledky výzkumu naznačovaly zvýšení renální autofagie přebytkem NiCl2. V této studii zvýšení LC3-II/LC3-I, zatímco pokles p62 ukazuje, že NiCl2 (niklchlorid 2)léčba by mohla vyvolat autofagii. Mezitím výsledky pozorování ultrastruktury ukázaly, že autolysozomy byly zvýšeny v expozici Ni vledvinamyší. Podobně bylo prokázáno, že těžké kovy (Cd, Cu, As, Pb) mohou vyvolat autofagii vledvina(Gu a kol., 2018; Shi a kol., 2019; Q. Guo a kol., 2020; H. Guo a kol., 2020; Wan a kol., 2020). Proces autofagie je regulován několika evolučně konzervovanými geny nazývanými geny související s autofagií (ATG). Chcete-li dále prozkoumat, zda NiCl2 (niklchlorid 2)ovlivňuje proteiny zapojené do toku autofagie, zkontrolovali jsme hladiny proteinů spojených s autofagií, jako jsou Beclin1, Atg5, Atg12, Atg16L1, Atg7 a Atg3. Beclin1, důležitý gen usnadňující iniciaci autofagie, se účastní iniciace autofagie (Wargasetia et al., 2015). Atg12-Atg5-Komplex Atg16L1 jako základní složka pro tvorbu autofagozomů je ve prospěch expanze fagoforů (Lystad et al., 2019). LC3-I je aktivován ATG7 a konjugován s fosfatidylethanolaminem pomocí ATG3 za vzniku LC3-II, který je označován jako LC3 lipidace (Tan et al., 2020). Kromě toho bylo zjištěno, že komplex ATG12-ATG3 hraje klíčovou roli v základních autofagických tocích, endolysozomálním transportu a endozomálních funkcích v pozdním jaderném období (Murrow et al., 2015). V tomto výzkumu výsledky ukázaly zvýšené hladiny mRNA a proteinů Beclin1, Atg5, Atg12, Atg7, Atg16L1 a Atg3 po ošetření NiCl2.

Tyto výsledky ukázaly, že NiCl2 (niklchlorid 2)by mohly vyvolat autofagii ledvin prostřednictvím up-regulace proteinů souvisejících s autofagií. Podobné výsledky byly také pozorovány v nedávných studiích jiných těžkých kovů. Zou a kol. (2020) uvedli, že Pb a Cd by mohly zvýšit expresi proteinů souvisejících s autofagií (Beclin-1, Atg5 a Atg7) v játrech potkanů. Wan a kol. (2020) prokázali, že dlouhodobé vystavení Cu by mohlo vyvolat autofagii a up-regulovat expresi Beclin1 a Atg5 vledvinakrys. mTOR, hlavní negativní regulátor autofagie, je zodpovědný za vyčerpání živin, nízkou energii nebo oxidační stres (Parzych a Klionsky, 2014). Inhibicí komplexu ULK1-ATG13-FIP200, zejména prostřednictvím inhibiční fosforylace ULK1, potlačuje aktivní mTOR van autofagii (Park et al., 2016). Kromě toho by ULK1 mohl také fosforylovat Beclin 1, což vede k indukci kanonické autofagie (Russell et al., 2013). V současném výzkumu snížení p-mTOR a zvýšení p-ULK1 implikuje schopnost NiCl2 (niklchlorid 2)při inhibici aktivit mTOR. To následně aktivuje ULK1 k zahájení autofagie. V souladu se zde získanými výsledky Huang et al. (2016) také navrhli expozici Ni indukující autofagii v Beas-2B buňkách inhibicí mTOR. Má se za to, že klasická dráha PI3K/AKT-mTOR slouží jako důležitý negativní regulátor při tvorbě autofagozomů. PI3K řídí různé buněčné procesy, jako je růst, přežití, metabolismus, apoptóza, autofagie a tak dále (Xu et al., 2020). AKT je hlavní PI3K efektor. Fosforylace komplexu 2 tuberózní sklerózy (TSC2) aktivovanou AKT brání tvorbě inhibičních heterodimerů TSC1/TSC2, poté aktivaci komplexu TOR 1 (TORC1), komplexu mTOR s odlišnými funkcemi (Wang et al., 2017). V této studii down-regulace p-PI3K a p-AKT naznačuje, že dráha PI3K/AKT-mTOR se účastní autofagie indukované NiCl2. Kromě toho nedávný výzkum naznačuje, že negativní regulace mTOR a aktivace AMPK pravděpodobně indukuje autofagii (Yang et al., 2018). Kromě toho může AMPK přímo fosforylovat ULK1 k indukci autofagie (Gwinn et al., 2008). Výzkumná zjištění prokázala, že hladiny proteinu p-AMPK jsou zvýšeny NiCl2, což ukazuje, že NiCl2 aktivuje AMPK/mTOR dráhu vledvina.

Stručně řečeno, výzkumná zjištění naznačovala zapojení autofagie do NiCl2 (niklchlorid 2)-indukované poškození ledvin a NiCl2 (niklchlorid 2)indukovala autofagii prostřednictvím drah AMPK a PI3K/AKT/mTOR u myšiledviny. Nicméně, role autofagie v Ni-indukovanéledvinatoxicita by měla být dále prozkoumána.

Cistanche léčí onemocnění ledvin způsobené niklem

Reference

1. Cao, W., Li, J., Yang, K., Cao, D., 2021. Přehled autofagie: mechanismus, regulace a pokrok ve výzkumu.

2. Býk. Rakovina. Chen, CY, Lin, TK, Chang, YC, Wang, YF, Shyu, HW, Lin, KH, Chou, MC, 2010.Nikl(II)-indukovaný oxidační stres, apoptóza, G2/M zástava a genotoxicita u normálních potkanůledvinabuňky. J. Toxicol. Environ. Zdraví A 73, 529–539.

3. Das, KK, Reddy, RC, Bagoji, IB, Das, S., Bagali, S., Mullur, L., Khodnapur, JP, Biradar, MS, 2018. Primární konceptnikltoxicita – přehled. J. Základní. Clin. Physiol. Pharmacol. 30, 141–152.

4. Deng, J., Guo, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Zhao, L., 2016. Oxidační stres a zánětlivé reakce zapojené do dietynikl chlorid(NiCl2) indukovaná plicní toxicita u brojlerů. Toxicol. Res. 5, 1421–1433. Denton, D., Kumar, S., 2019. Autofagicky závislá buněčná smrt. Cell Death Differ. 26, 605–616.

5. Dodson, M., Darley-Usmar, V., Zhang, J., 2013. Buněčné metabolické a autofagické dráhy: řízení dopravy pomocí redox signalizace. Volný Radic. Biol. Med. 63, 207–221.

6. Elangovan, P., Ramakrishnan, R., Amudha, K., Jalaludeen, AM, Sagaran, GK, Babu, FR, Pari, L., 2018. Příznivý ochranný účinek troxerutinu nanikl-indukovaná renální dysfunkce u potkanů ​​Wistar. J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 37, 1–14.

7. Fang, J., Yin, H., Zheng, Z., Zhu, P., Peng, X., Zuo, Z., Cui, H., Zhou, Y., Ouyang, P., Geng, Y., Deng, J., 2018. Molekulární mechanismy ochranné role Se na zastavení fáze G2/M jejuna způsobené AFB1. Biol. Trace Elem. Res. 181, 142–153.

8. Gathman, KH, Al-Karkhi, IHT, Jaffar AL-Mulla, EA, 2013. Jaterní toxicitaniklchlorid u myší. Res. Chem. Středně pokročilí. 39, 2537–2542. Genchi, G., Carocci, A., Lauria, G., Sinicropi, MS, Catalano, A., 2020.Nikl: toxikologie lidského zdraví a životního prostředí. Int. J. Environ. Res. Veřejnost. Zdraví 17, 679.

9. Gomez-Sanchez, R., Yakhine-Diop, SM, Rodriguez-Arribas, M., Bravo-San, PJ, Martinez-Chacon, G., Uribe-Carretero, E., Pinheiro, DCD, Pizarro-Estrella, E. , Fuentes, JM, Gonzalez-Polo, RA, 2016. mRNA a proteinový datový soubor autofagických markerů (LC3 a p62) v několika buněčných liniích. Data Brief 7, 641–647.

10. Gong, L., Pan, Q., Yang, N., 2020. Autofagie a regulace zánětu vakutní poškození ledvin. Přední. Physiol. 11, 576463.

11. Gu, X., Qi, Y., Feng, Z., Ma, L., Gao, K., Zhang, Y., 2018. Olovo (Pb) indukovaná ATM-dependentní mitofágie prostřednictvím PINK1/Parkinovy ​​dráhy. Toxicol. Lett. 291, 92–100.

12. Guo, H., Chen, L., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Wu, B., 2016a. Výzkum postupuje v cestáchnikl- indukovaná apoptóza. Int. J. Mol. Sci. 17, 10.

13. Guo, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Zhao, L., Chen, K., Deng, J., 2016b.Niklchlorid (NiCl2) při jaterní toxicitě: apoptóza, zástava buněčného cyklu G2/M a zánětlivá odpověď. Stárnutí 8, 3009–3027.

14. Guo, H., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Wu, B., Chen, K., Deng, J., 2015. Modulace dráhy PI3K/Akt a proteinů rodiny Bcl{2}} zapojených do tubulární apoptózy kuřete indukovanéniklchlorid (NiCl2). Int. J. Mol. Sci. 16, 22989–23011.

15. Guo, H., Liu, H., Jian, Z., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Li, Y., Wang, X., Zhao, L., On, R., Tang, H., 2020a. Imunotoxicitanikl: patologické a toxikologické účinky. Ekotoxikol. Environ. Saf. 203, 111006.

16. Guo, H., Liu, H., Wu, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Li, Y., Wang, X., Zhao, L., 2019.Niklmechanismus karcinogeneze: poškození DNA. Int. J. Mol. Sci. 20, 4690.

17. Guo, H., Wu, B., Cui, H., Peng, X., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Wang, X., Deng, J., Yin, S., 2014. NaCl 2-sníženě regulovaná exprese antioxidačního enzymu mRNA způsobuje oxidační poškození u brojlerůledvina. Biol. Trace Elem. Res. 162, 288–295.

18. Guo, Q., Sun, Z., Niu, R., Manthari, RK, Yuan, M., Yang, K., Cheng, M., Gong, Z., Wang, J., 2020. Účinek arsenu a /nebo gestační expozice fluoridu při autofagii ledvin u potomků myší. Chemosphere 241, 124861.

19. Gwinn, DM, Shackelford, DB, Egan, DF, Mihaylova, MM, Mery, A., Vasquez, DS, Turk, BE, Shaw, RJ, 2008. AMPK fosforylace dravců zprostředkovává metabolický kontrolní bod. Mol. Cela 30, 214–226.

20. Hasanein, P., Felegari, Z., 2017. Chelatační účinky karnosinu na zlepšenínikl-indukovaná nefrotoxicita u potkanů. Can. J. Physiol. Pharmacol. 95, 1426–1432.

21. Huang, H., Zhu, J., Li, Y., Zhang, L., Gu, J., Xie, Q., Jin, H., Che, X., Li, J., Huang, C., 2016. Upregulace SQSTM1/p62 přispívá knikl- indukovaná maligní transformace lidských bronchiálních epiteliálních buněk. Autofagie 12, 1687–1703.

22. Lee, SH, Choi, JG, Cho, MH, 2001. Apoptóza, exprese bcl2 a analýzy buněčného cyklu vnikl(II) ošetřená normální krysaledvinabuňky. J. Korean Med. Sci. 16, 165–168.

23. Li, W., Zhang, L., 2019. Regulace ATG a iniciace autofagie. Adv. Exp. Med. Biol. 1206, 41–65.

24. Livak, KJ, Schmittgen, TD, 2001. Analýza dat relativní genové exprese pomocí kvantitativní PCR v reálném čase a metod 2∃ ΔΔCT. Metody 25, 402–408.

25. Lystad, AH, Carlsson, SR, Simonsen, A., 2019. K funkci savčího komplexu ATG12-ATG5-ATG16L1 v autofagii a souvisejících procesech. Autofagie 15, 1485–1486.

26. Martin, LM, Jeyabalan, N., Tripathi, R., Panigrahi, T., Johnson, PJ, Ghosh, A., Mohan, RR, 2019. Autofagie ve zdraví a nemoci rohovky: stručný přehled. Ocul. Surfovat. 17, 186–197.

27. Murrow, L., Malhotra, R., Debnath, J., 2015. ATG12-ATG3 interaguje s Alix a podporuje bazální autofagický tok a pozdní funkci endozomu. Nat. Cell Biol. 17, 300–310.

28. Nishimura, T., Tooze, SA, 2020. Objevující se role ATG proteinů a membránových lipidů při tvorbě autofagozomů. Cell Discov. 6, 32.

29. Park, D., Jeong, H., Lee, MN, Koh, A., Kwon, O., Yang, YR, Noh, J., Suh, PG, Park, H., Ryu, SH, 2016. Resveratrol indukuje autofagii přímou inhibicí mTOR prostřednictvím konkurence ATP. Sci. Rep. 6, 21772.

30. Parzych, KR, Klionsky, DJ, 2014. Přehled autofagie: morfologie, mechanismus a regulace. Antioxid. Redoxní signál. 20, 460–473.

31. Russell, RC, Tian, ​​Y., Yuan, H., Park, HW, Chang, YY, Kim, J., Kim, H., Neufeld, TP, Dillin, A., Guan, KL, 2013. ULK1 indukuje autofagii fosforylací Beclin-1 a aktivací VPS34 lipidkinázy. Nat. Cell Biol. 15, 741–750.

32. Schrenk, D., Bignami, M., Bodin, L., Chipman, JK, Del, MJ, Grasl-Kraupp, B., Hogstrand, C., Hoogenboom, LR, Leblanc, JC, Nebbia, CS, Ntzani, E Petersen, A., Sand, S., Schwerdtle, T., Vleminckx, C., Wallace, H., Guerin, T., Massanyi, P., Van Loveren, H., Baert, K., Gergelova, P., Nielsen, E., 2020. Aktualizace hodnocení rizikniklv potravinách a pitné vodě. EFSA J. 18, e6268.

33. Shi, Q., Jin, X., Fan, R., Xing, M., Guo, J., Zhang, Z., Zhang, J., Xu, S., 2019. Cadmium-mediated miR{{2} }a-GRP78 vede k autofagii závislé na JNK u kuřeteledviny. Chemosphere 215, 710–715.

34. Son, Y., Pratheeshkumar, P., Divya, SP, Zhang, Z., Shi, X., 2017. Faktor 2 související s erytroidním faktorem 2- zvyšuje karcinogenezi potlačením apoptózy a podporou autofagie vnikl- transformované buňky. J. Biol. Chem. 292, 8315–8330.

35. Su, P., Aschner, M., Chen, J., Luo, W., 2017. Kovy a autofagie v neurotoxicitě, biokovy u neurodegenerativních onemocnění. Elsevier, s. 377–398.