Kteří pacienti s CKD potřebují genetické testování? Shrnutí článku (část 1)

Mezi běžné příčiny chronického onemocnění ledvin (CKD) patří hypertenze, diabetes, glomerulonefritida a polycystické onemocnění ledvin (PKD). Na rozdíl od většiny etiologií je PKD dědičné onemocnění ledvin. Podobně jako PKD jsou hereditární nefrotický syndrom, fokální segmentální glomeruloskleróza (FSGS), Alportův syndrom, syndrom atypické hemolytické urémie (aHUS) atd. S rozšířením možností genetického testování a analýzy již není obtížné diagnostikovat a identifikovat etiologii CKD prostřednictvím genetického testování. Klinici musí rozumět klinickým projevům, rizikům a léčbě pacientů s dědičným chronickým onemocněním ledvin, vyšetřovat pacienty a jejich rodiny, kteří by měli podstoupit genetické vyšetření, a poskytnout jim komplexní péči.

Kliknutím zakoupíte Cistanche na onemocnění ledvin

Dne 5. ledna 2023 vydali nefrologičtí odborníci z Clevelandské kliniky ve Spojených státech přehled o pacientech s dědičným CKD, který se zaměřil na to, která onemocnění by měla být geneticky testována, a objasnil priority léčby pacientů. Tento článek pro pohodlí čtenáře shrnuje cystické onemocnění ledvin a hereditární glomerulonefritidu.

Vrozené anomálie ledvin a močových cest (CAKUT), autozomální tubulointersticiální onemocnění ledvin (ADTKD), ledvinové kameny a renální depozita vápníku budou diskutovány v části "Kteří pacienti s CKD potřebují genetické vyšetření?"

cystické onemocnění ledvin

ADPKD a ARPKD

Autosomálně dominantní polycystická choroba ledvin (ADPKD) je autozomálně dominantní (nebo recesivní) a relativně časté dědičné onemocnění ledvin, které představuje asi 5 až 10 procent konečného stádia onemocnění ledvin (ESKD). Ve většině případů je ADPKD způsobena mutacemi v genech PKD1 a PKD2. Mutace PKD1 tvoří přibližně 85 procent případů ADPKD. Funkce ledvin u pacientů s mutacemi PKD1 je v mládí obvykle normální a nevyvinou se u nich další příznaky, ale funkce ledvin se stává abnormální kolem 40. roku věku a progreduje do ESKD kolem 60. roku. U pacientů s mutacemi PKD2 je pravděpodobnější, že se u nich v dětství vyvinou abnormální funkce ledvin (cca 7 let). ADPKD může být dědičná, proto je nutné provést u rodinných příslušníků pacientů genetické vyšetření, které je užitečné pro včasnou detekci, včasnou intervenci a včasnou léčbu.

Autozomálně recesivní polycystická choroba ledvin (ARPKD) je vzácné fibrocystické dědičné onemocnění ledvin a jater. Hlavními pacienty jsou kojenci a malé děti. Hlavní genová mutace je PKHD1, která může vést k jaterním a renálním cystám. Na rozdíl od ADPKD postihuje ARPKD hlavně ledvinové tubuly a játra a neovlivňuje nefrony. Asi polovina dětských pacientů progreduje do ESKD poměrně rychle.

Zobrazovací nástroje, jako je ultrazvuk, CT a magnetická rezonance (MRI), mohou posoudit počet a velikost cyst pro diagnostiku a měření celkového objemu ledvin (TKV). Po korekci výše uvedených údajů podle výšky pacienta lze posoudit, zda pacient na léčbu reaguje. Protože intrakraniální aneuryzma jsou u pacientů s ADPKD běžná, některé klinické studie naznačují, že pacienti s ADPKD a jejich rodiny by měli být plošně vyšetřeni.

Cíle léčby pro pacienty s ADPKD a ARPKD jsou podobné v tom, že jak inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEi), tak blokátory angiotenzinových receptorů (ARB) lze použít ke kontrole krevního tlaku, snížení sodíku a zvýšení příjmu tekutin. Tolvaptan je perorální antagonista receptoru V2, který lze použít při léčbě ADPKD, snižuje rychlost poklesu glomerulární filtrace (GFR) pacienta, zlepšuje krevní tlak a snižuje bolest způsobenou cystami. Jakmile však pacienti postoupí do ESKD, pacienti vyžadují dialýzu nebo transplantaci ledvin.

Nefronová tuberkulóza

Nefronová tuberkulóza (NPHP), autozomálně recesivní cystické onemocnění ledvin, je jednou z nejčastějších příčin geneticky indukované ESKD u dětí a dospívajících. Pacienti obvykle progredují do ESKD před 30. rokem věku. Na rozdíl od PKD se tubulointersticiální fibróza a cysty u pacientů s NPHP koncentrují pouze na spojení kortexu a dřeně a objem pacientových ledvin je obvykle normální nebo malý, takže ultrazvukové popř. Zobrazování je obtížnější detekovat NPHP. V současnosti bylo zjištěno, že více než 20 genových mutací způsobuje NPHP a asi 25 procent NPHP je způsobeno mutacemi v genu NPHP1. Mezi klinické projevy extrarenálního postižení patří kostní defekty, zrakové postižení a jaterní fibróza. Klinickými příznaky byla polyurie s časným nástupem, těžká hypertenze a ESKD.

Genetické vyšetření může potvrdit diagnózu NPHP ve více než 70 procentech případů, u zbývajících pacientů je však nejpřesnější vyšetřovací metodou renální biopsie. Tubulární změny a ztluštění bazální membrány jsou běžné bioptické nálezy. Bohužel kromě kontroly hypertenze a zvýšení příjmu tekutin v současné době neexistují žádné specifické možnosti léčby pacientů s NPHP.

dědičná glomerulonefritida

dědičný nefrotický syndrom

Populace s dědičným nefrotickým syndromem zahrnuje děti i dospělé. Typicky je nefrotický syndrom idiopatický nebo autoimunitně zprostředkovaný. Steroidní terapie je obvyklou léčebnou modalitou pro pacienty s imunitně zprostředkovanou glomerulonefritidou nebo nefrotickým syndromem, avšak někteří pacienti mají steroid-rezistentní nefrotický syndrom (SRNS). V současné době existují důkazy, že SRNS může být geneticky příbuzná, projevující se izolovaným postižením glomerulů nebo extrarenálními klinickými projevy v důsledku mutací v genech postihujících podocyty. Lékaři by měli pacientům poskytovat služby genetického testování ve vhodnou dobu. Výsledky genetických testů mohou lékařům pomoci předpovědět a vyhodnotit možnost úspěšné hormonální terapie a také posoudit riziko recidivy onemocnění ledvin po transplantaci ledviny.

Lidé s nefrotickým syndromem, kteří mají:

①Primární nefrotický syndrom neboli SRNS se objevil při<1 year old;

② Nefrotický syndrom se vyskytuje u dospělých pacientů<25 years old;

③Žádná odpověď na imunosupresivum/terapii;

④ Existují extrarenální rysy odpovídající etiologii nefrotického syndromu;

⑤Specifická etnická příslušnost (jako je nefropatie APOL1 u afroamerické populace).

Se vznikem nefrotického syndromu souvisí celá řada genů, které lze odlišit ovlivněním lokalizace, např. postižením jádra, lysozomů, mitochondrií, cytoskeletu atd.

Genetické mutace mohou vést k četným modelům poranění, jako je onemocnění s minimální změnou (MCD), FSGS, kolapsující glomerulopatie a difuzní mezangiální skleróza. Většina případů FSGS u dospělých je autozomálně dominantní a zahrnuje mutace v genech INF2, TRPC6, ACTN4, SCARB2 a PAX2. Je třeba poznamenat, že ne u všech pacientů s FSGS se rozvine proteinurie. Difuzní mezangiální skleróza je obvykle doprovázena mutacemi v genech jako LAMB2, PLCE1 a NPHS1/2. Konečně mutace DGKE a INF2 mohou být spojeny s membranózní nefropatií, FSGS a trombotickou mikroangiopatií (TMA).

V současnosti neexistuje definitivní léčba hereditárního nefrotického syndromu a lze přijmout pouze konzervativní léčebné strategie, jako je ACEi nebo ARB. V některých případech může indometacin snížit rezistenci na imunosupresiva. Suplementace CoQ může být prospěšná v případech mutací genu CoQ2 nebo CoQ6. U mutací genu ARHGDIA lze zvážit použití eplerenonu.

HUS

Hemolyticko-uremický syndrom (HUS) je život ohrožující porucha, která může způsobit anémii, trombocytopenii a akutní selhání ledvin v důsledku nekontrolované aktivace komplementové dráhy. V naprosté většině případů je HUS spojen s infekcí E. coli produkující Shiga toxin, nicméně občas je pozorován HUS nesouvisející s infekcí E. coli produkující Shiga toxin, tj. aHUS. Na rozdíl od HUS jsou genové mutace hlavní příčinou abnormální aktivace komplementu u pacientů s aHUS. Konkrétně mohou genové mutace způsobit ztrátu funkce regulačních proteinů, jako je CFH, CFI, C3 a CD46, což má za následek abnormální aktivaci komplementové dráhy u pacientů. V současné době je eculizumab lékem pro léčbu aHUS a byl uveden na trh v Číně2.

Alportův syndrom

Alportův syndrom je kolagenová porucha typu IV, která se datuje do 19. století, přesto se o jeho prevalenci a incidenci vedly diskuse. Alportův syndrom je spojen především s mutacemi genů COL4A3, COL4A4 a COL4A5, z nichž COL4A3 a COL4A4 jsou distribuovány na autosomech, zatímco COL4A5 je na X chromozomu. Proto se Alportův syndrom také dělí na X-vázanou dominantní dědičnost a non-X-vázanou dominantní dědičnost.

Alportův syndrom je charakterizován lézemi glomerulární bazální membrány (GBM). Pod elektronovým mikroskopem je ve srovnání s normální populací GBM časných pacientů tenčí a u pokročilých pacientů lze nalézt GBM rozdělené nebo vrstvené léze. Projevy pod světelným mikroskopem byly glomerulární abnormality, hyperplazie GBM a glomeruloskleróza. Po imunofluorescenčním barvení lze nalézt negativní barvení a lze také nalézt nespecifická pozitivní barvení, jako je IgG, IgA, IgM, C3 nebo Clq. Klinickými příznaky jsou nejzávažnější proteinurie.

V diagnostice Alportova syndromu došlo k určitému vývoji. Zejména genetické vyšetření může pacienty klasifikovat, což je přínosné pro objasnění genetického typu onemocnění. Pokrok v léčbě Alportova syndromu je však pomalý. V současné době je základem léčby Alportova syndromu maximální tolerovaná dávka ACEi nebo ARB. Předběžné klinické studie však ukázaly, že inhibitory sodno-glukózového kotransportéru 2 (SGLT-2i) se zdají být přínosné, ale pro ověření jsou stále zapotřebí rozsáhlé klinické studie. Terapie v preklinickém a předběžném klinickém výzkumu zahrnují parikalcitol, terapii kmenovými buňkami, inhibitory receptoru epidermálního růstového faktoru atd.

Fabryho nemoc

Fabryho choroba je vzácné onemocnění s prevalencí asi 1/100,000 v obecné populaci a 0,12 procenta pacientů s ESKD. moje země jej zařadila do první série katalogů vzácných onemocnění v roce 2018. Etiologie je způsobena deficitem -galaktosidázy ( -gala) způsobeným genovou mutací Xq21.3-q22. Onemocnění postihuje nejen ledviny, ale celé tělo a Fabryho chorobu lze diagnostikovat u lidí všech věkových kategorií.

Nefropatie u Fabryho choroby je charakterizována mírnou až těžkou proteinurií a mikroskopickou hematurií. V časném stadiu je pacientova GFR obvykle relativně normální nebo se významně nesnižuje. S progresí onemocnění však bude pacientova funkce ledvin postupně klesat a způsobovat vysoký krevní tlak. Podocyty lze vidět pod elektronovým mikroskopem, aby byly vyplněny laminárními granulemi, připomínajícími pruhy zebry, a tento jev se často nazývá „tělo zebry“.

další informace:ali.ma@wecistanche.com