Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Kliknutím sem zobrazíte informace o části I (Úvod, materiály a metody) tohoto článku.

Deficit mitochondriálního transkripčního faktoru A cílený na epiteliální ledviny má za následek progresivní mitochondriální depleci spojenou se závažným cystickým onemocněním--Část II

Ken Ishii^1,2,11a kol.

DISKUSE

Zde jsme stanovili kritickou funkci pro mt transkripční faktor TFAM v homeostáze renální tkáně. Ukazujeme, že inaktivace TFAM v SIX2, ale ne v progenitorových buňkách HOXB7, vedla k rozvoji těžkého postnatálního cystického onemocnění, které bylo spojeno s deplecí mt a metabolickým posunem od OXPHOS směrem ke glykolýze. Kromě toho, pokles hladin buněčných TFAM a mt dysfunkce jsou charakteristické rysy myší a lidské PKD(polycystické onemocnění ledvin), což naznačuje, že snížení aktivity TFAM může přispívat a/nebo modulovat rozvoj cystického onemocnění ledvin.

Pacienti se syndromy mt onemocnění jsou náchylní k rozvojiledvinapatologie.Nemoc ledvinv tomto nastavení se často projevuje jako tubulární dysfunkce a/nebo tubulointersticiální onemocnění, zatímco tvorba ledvinových cyst je vzácná.12,19 22 Ačkoli byly u pacientů s tubulointersticiální onemocnění, mutace v samotném TFAM nebyly u pacientů s chronickými hlášenynemoc ledvin. Nicméně progrese chronického onemocnění ledvin byla nedávno spojena se sníženou aktivitou TFAM, což vedlo k aktivaci fibrotických a zánětlivých drah v důsledku mt stresu.14,24 Na rozdíl od Six2-Tfam^-/-mutantů, u myší s inaktivací Tfam zprostředkovanou Ksp-Cre se rozvinula renální fibróza a zánět14, ale ne cystické onemocnění. Fenotypové rozdíly mezi 2 modely jsou pravděpodobně odrazem toho, které typy renálních buněk byly cíleny, stejně jako stav diferenciace buněk exprimujících Cre. Ksp-Cre zprostředkovává rekombinaci v distálním nefronu s výraznou aktivitou Cre v dřeňové tlusté vzestupné končetině Henleho segmentu a CD odvozené z ureterického pupenu,25 zatímco Six{6}}eGFP/Cre je exprimován v mezenchymu čepičky a necílí na ureterický segmenty nefronu odvozené z pupenů.16 V souladu s těmito zjištěními je nárůst ukládání extracelulární matrix a absence cystického onemocnění u 15-měsíců starých Hoxb{10}}Tfam /mutantů; Hoxb7-Cre se zaměřuje na segmenty nefronu odvozené z ureterických pupenů (doplňkový obrázek S5).26 Navíc v souladu s představou závislosti na vývojovém stadiu a na typu buněk je pozorování, že inaktivace Tfam pomocí Nphs{{16 }}Cre (Podocin-Cre) nevedlo k vývojovým nebo dospělým renálním fenotypům,27 zatímco Six2-Tfam^-/- u myší se vyvinula významná albuminurie.

Akteosid vCistancheje dobré propolycystické onemocnění ledvin

Defekty v diferenciaci nefronů nebyly v Six zcela neočekávané2-Tfam^-/- myším, protože buněčná diferenciace byla spojena se zvýšenou závislostí na OXPHOS pro tvorbu ATP, zatímco nediferencované pluripotentní buňky preferují glykolýzu před OXPHOS, aby splnily energetické požadavky.28 Do jaké míry progresivní ztráta aktivity OXPHOS sama o sobě přispěla k cystogenezi u šesti{{1} }Tfam^-/-mutantů vyžaduje další vyšetřování. Nedávné studie ukázaly, že mutace v PKD(polycystické onemocnění ledvin)1, které jsou zodpovědné za 85 procent případů ADPKD,29 jsou spojeny se zvýšeným glykolytickým tokem.30 Patofyziologický a terapeutický význam tohoto zjištění však není zcela jasný, protože účinky glukózové deprivace na proliferaci cyst a progresi PKD jsou kontroverzní. 31,32.

Ačkoli nepředpokládáme, že by dysfunkce TFAM představovala primární událost ve vývoji PKD(polycystické onemocnění ledvin)Naše studie zvyšují možnost, že dysfunkce TFAM může hrát roli v její patogenezi a/nebo progresi. Prokázali jsme, že hladiny proteinu TFAM jsou sníženy v epiteliálních buňkách výstelky cyst z myší a lidských tkání PKD a zjistili jsme, že Six2-Tfam^-/- tkáně sdílejí molekulární rysy s PKD(polycystické onemocnění ledvin)tkáně, které jsou spojeny s cystogenezí. Abnormální funkce řasinek se podílí na patogenezi renálních cystických onemocnění.29,33,34 Ačkoli u některých PKD byla hlášena absence řasinek(polycystické onemocnění ledvin)zvířecích modelech se v Pkd1 tvoří 35,36 řasinek^-/-epiteliálních buněk37 a byly také detekovány v ledvinových cystách z Six2-Tfam^-/- myši (doplňkový obrázek S3). Na signalizaci spojené s řasinkami se podílí několik signálních drah spojených s cystogenezí. Patří mezi ně mitogenem aktivovaná proteinkináza / extracelulární signálem regulovaná kinázová signalizace a dráhy regulované b-cateninem.33 Hladiny p-ERK i b-cateninu byly zvýšeny u šesti2-Tfam^-/- ledviny, což naznačuje, že tyto dráhy byly aktivovány. Tato zjištění jsou v souladu s pozorováními provedenými v lidských ADPKD buňkách a v několika myších PKD(polycystické onemocnění ledvin)modely.38–43.

Receptor-gama koaktivátor 1a aktivovaný peroxisomovým proliferátorem (PGC-1a), upstream transkripční regulátor TFAM a hnací síla biogeneze mt, byl snížen v buněčných liniích izolovaných od pacientů s ADPKD a kromě samotného TFAM by představují potenciální terapeutický cíl pro PKD(polycystické onemocnění ledvin). Bylo navrženo snížení exprese PGC-1a na podporu proliferace cyst v důsledku zvýšené produkce mt superoxidu u PKD(polycystické onemocnění ledvin)1-defektní buňky.44 Ačkoli jsme v našem modelu neměřili produkci mt ROS, tkáňově specifická inaktivace TFAM u jiných typů buněk byla spojena se snížením, nikoli zvýšením produkce mt ROS.9 Kromě PGC -1osa a/TFAM, nedávné studie zdůraznily potenciální roli hypoxie a dráhy hypoxií indukovatelného faktoru v terapii nemocí mt.45,46 Do jaké míry mohou být dráhy spojené s hypoxií terapeuticky využívány k léčbě onemocnění, která jsou spojena s dysfunkcí mt, jako je PKD, vyžaduje další zkoumání.

V souhrnu naše data ukazují, že mt transkripční faktor TFAM je nezbytný pro normální diferenciaci nefronů a že ztráta aktivity TFAM v renálních epiteliálních buňkách reprodukuje molekulární a metabolické rysy spojené s PKD.(polycystické onemocnění ledvin). Naše zjištění poskytují silné zdůvodnění pro další zkoumání role zdraví a funkce mt v cystogenezi. Navrhujeme, že terapeutické strategie, které se zaměřují na zlepšení zdraví mt, mohou být prospěšné pro léčbu pacientů s PKD(polycystické onemocnění ledvin).

Obrázek 7|Exprese mitochondriálního transkripčního faktoru A (TFAM) v renálních cystách pacientů spolycystické onemocnění ledvinje snížena. (a) Reprezentativní snímky řezů zalitých v parafínu fixovaných ve formalínu z normálních lidských ledvin a ledvin zpolycystické onemocnění ledvin(PKD) pacientů analyzovaných imunohistochemicky na expresi TFAM, imunofluorescencí (IF) na napěťově závislou expresi aniontově selektivního kanálu 1 (VDAC) a fluorescenční hybridizací RNA in situ pro mitochondriálně kódovanou cytochrom c oxidázu 1 (MT-CO1) a mitochondriálně kódovaná exprese mRNA membránové podjednotky 6 ATP syntázy (MT-ATP6). Šipky označují epiteliální buňky výstelky cysty, číselné znaky označují lumina cysty a hvězdičky označují glomeruly. Pruh =100 mm pro obrázky s malým zvětšením a 10 mm pro obrázky s velkým zvětšením. (b) Reprezentativní 3-dimenzionální strukturované iluminační mikroskopické snímky lidské PKD (polycystické onemocnění ledvin)řezy ledvin analyzované pomocí IF na expresi VDAC. 4', 6-diamidino-2-fenylindol (DAPI) byl použit pro barvení jádra (modrá fluorescence). Přerušované čáry označují tubuly a číselné znaky znázorňují tubulární nebo cystický lumina. Mitochondriální (mt) objem byl kvantifikován pomocí softwaru Imaris (n=5). Pruh=4 mm. Data jsou reprezentována jako průměr plus -SEM a byla analyzována pomocí Studentova t-testu. *P < 0.05.="" chcete-li="" optimalizovat="" zobrazení="" tohoto="" obrázku,="" podívejte="" se="" na="" online="" verzi="" tohoto="" článku="" na="">

Cistancheje dobré propolycystické onemocnění ledvin

METODY

Generování podmíněné alely Tfam bylo popsáno jinde.9 Podrobný popis myších linií a experimentálních metod lze nalézt v části Doplňkové metody a materiály. Datové sady RNAseq jsou sdíleny na geo@ncbi.nlm.hih.gov (přístupové číslo GSE147189).

Statistická analýza

Data jsou uvedena jako průměr SEM. Statistické analýzy byly provedeny pomocí softwaru Prism 6 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA) za použití Studentova t-testu. Přežití bylo analyzováno pomocí Kaplan-Meierovy metody a skupiny byly porovnány log-rank testem. Hodnoty P menší než 0,05 byly považovány za statisticky významné.

Schválení studie

Všechny postupy zahrnující myši byly provedeny v souladu s pokyny National Institutes of Health pro použití a péči o živá zvířata a byly schváleny Institutional Animal Care and Use Committee Vanderbilt University.

ZVEŘEJNĚNÍ

Všichni autoři deklarovali žádné konkurenční zájmy.

PODĚKOVÁNÍ

VHH je podporována katedrou Krick-Brooks v nefrologii na Vanderbilt University, granty National Institutes of Health R01-DK101791 a R01-DK081646 a cenou Department of Veterans Affairs Merit Award 1I01BX002348. Další podporu poskytly granty National Institutes of Health R01-DK103033 (PVT), R01-DK108433 (MS) a R01-DK56942 (ABF); Vanderbiltův O'BrienledvinyStřed (P30-DK114809); Vanderbiltovo centrum pro výzkum a školení diabetu (P30-DK20593); jádro Digital Histology Shared Resource ve Vanderbilt University Medical Center (www.mc.vanderbilt.edu/dhsr); jádro sdíleného zdroje Translational Pathology (P30-CA68485); Vanderbilt Mouse Metabolic Fenotyping Center (U24-DK059637); a grant na sdílenou instrumentaci S10-OD023475. Informace o práci prováděné v laboratoři Haase lze nalézt na www.haaselab.org.

AUTORSKÉ PŘÍSPĚVKY

Projekt vymyslela VHH. KI, HK a VHH navrhli výzkumné studie, analyzovali a interpretovali data, napsali rukopis a vytvořili čísla. KI, HK, NG, KT, AL, CT, OD a CRB provedly experimenty a získaly a analyzovaly data. MS, NSC a PVT poskytly myší reagencie a myší tkáně a koncepční vstup a pomohly při interpretaci dat. ABF a MEK poskytly lidské tkáně.

Cistancheje dobré propolycystické onemocnění ledvin

DOPLŇKOVÝ MATERIÁL

Doplňkový soubor (PDF)

Obrázek S1. Přidruženo k obrázku 1. Heterozygotní inaktivace Tfam v progenitorových buňkách SIX2 nesouvisí snemoc ledvin. Ukázané jsou reprezentativní obrázky formalínem fixovaného, ​​parafínu zalitéholedvina sections from Cre littermate control and heterozygous Six2-Tfam β/ mice at (A) 3 months of age and (B) >10 months of age. Sections were stained with alcian blue/periodic acid–Schiff (AB-PAS) and analyzed by immunohistochemistry (IHC) for a smooth muscle actin (ACTA2) expression. Asterisks depict glomeruli. Bars ¼ 100 mm. Right panels show blood urea nitrogen (BUN) levels and renal mt DNA content in Cre littermate control and Six2-Tfamþ/mutant mice at 3 months of age (n ¼ 5 and 6, respectively) and age>10 měsíců (n =4 a 3). Data jsou reprezentována jako průměr 0,01. SEM a byly analyzovány 2-sledovaným Studentovým t-testem; **P<>

Obrázek S2. Přidruženo k obrázku 1.Tfam^-/- ledvinové cysty pocházejí z buněk s expresí Six{0}}eGFP/Cre. Jsou zobrazeny reprezentativní snímky řezů ledvin fixovaných ve formalínu a zalitých v parafínu ze šesti2-mT/mG;Tfam^-/-myši analyzovány imunofluorescencí (IF) s protilátkami proti zesílenému zelenému fluorescenčnímu proteinu (eGFP) a červenému fluorescenčnímu proteinu tdTomato. Exprese eGFP označuje šest{0}} eGFP/Cre zprostředkovanou rekombinaci reportérové ​​alely mT/mG Cre. (A) IF analýza exprese tdTomato a/nebo eGFP vledvinyve věku P7, P14 a P29. Hvězdičky znázorňují velké cysty odvozené od šesti2-eGFP/Cre-cílených buněk exprimujících eGFP (zelená fluorescence); číselné znaky znázorňují 2 malé cysty odvozené z necílených buněk exprimujících tdTomato (červená fluorescence). Červené šipky znázorňují eGFP-negativní buňky (žádná rekombinace). Bílé šipky znázorňují eGFP-pozitivní buňky výstelky cyst (označuje rekombinaci). Pruh=100 mm. (B) Analýza exprese TFAM pomocí IF v kontrole Cre a Six2-Tfam^-/-mutanty ve věku P7. Bílé šipky znázorňují TFAM-pozitivní tubulární struktury (červená fluorescence). gl, glomerulus. Bar=25μm.

Obrázek S3. Přidruženo k obrázku 1.Tfam^-/- ledvinyse vyznačují zvýšenou proliferační aktivitou. (A) Reprezentativní snímky řezů ledvin z kontrolní skupiny Cre a Six2-Tfam^-/-myši ve věku P14 byly analyzovány na expresi Ki67 imunohistochemicky (IHC). Červené šipky znázorňují Ki67-pozitivní buňky v kontrolních aTfam^-/- ledvinas. Pruh =100 mm. (B) Imunoblotová analýza exprese ERK, fosfo-ERK (p-ERK) a b-cateninu jako celkuledvinahomogenáty z kontrolního sourozence Cre a šesti{0}} myší Tfam/mutovaných ve věku P14. (C) Exprese odštěpené kaspázy 3 ve formalínu fixovaném, zalitém v parafínuledvinasekce z kontroly vrhu Cre a Six{0}}mT/mG;Tfam^-/- myši ve věku P14 analyzované pomocí IHC. Červené tečky byly umístěny na odštěpené buňky pozitivní na kaspázu 3, aby ilustrovaly distribuci tkání při malém zvětšení. Červené šipky znázorňují štěpené buňky pozitivní na kaspázu 3 na snímcích s vysokým zvětšením. Tyče =1 mm (nahoře) a 100 mm (dole). (D) Značení ciliálního axonému imunofluorescencí s anti-acetylovaným a-tubulinovým barvením. Ukázané jsou reprezentativní obrázky formalínem fixovaného, ​​parafínu zalitéholedvinasekce z kontroly sourozenců Cre a Six2-Tfam^-/- mutantní myši ve věku P14. #, ##, ### znázorňují malé, střední a velké cysty. Bílé šipky znázorňují řasinky. Tyče =100 mm (nahoře) a 10 mm (dole).

Obrázek S4. Přidruženo k obrázku 2. Inaktivace Tfam v linii SIX2 inhibuje zrání nefronu. Ukázané jsou reprezentativní obrázky formalínem fixovaného, ​​parafínu zalitéholedvinasekce z kontroly sourozenců Cre a Six2-Tfam^-/- mutantní myši ve věku P{{{{10}}}}, P7 a P14 (n=4–6). Řez byl analyzován lektinovou histochemií s použitím lektinu lotus tetragonolobus (LTL) a lektinu Dolichos biflorus aglutinin (DBA). Exprese proteinu Wilmsova tumoru 1 (WT1) byla analyzována imunofluorescencí. Oblasti s LTL a DBA tubuly byly kvantifikovány pomocí ImageJ (National Institutes of Health, Bethesda, MD); počet glomerulů byl spočítán ručně. Bílé šipky znázorňují nefrony reagující s LTL nebo DBA a hvězdičky znázorňují glomeruly. Tyče ¼ 100 mm. Data jsou reprezentována jako průměr SEM a byla analyzována 2-sledovaným Studentovým t-testem. **P < 0,01.="" ***p=""><>

Cistancheje dobré propolycystické onemocnění ledvin

Obrázek S5. Přidruženo k obrázku 2. Inaktivace Tfam v progenitorových buňkách HOXB7 nevede k rozvoji cyst. (A) Jsou zobrazeny reprezentativní obrázky fixované ve formalínu, zalité v parafínuledvinasekce od 3-měsíčního heterozygotního Hoxba7-Tfamþ/ a Hoxba7-Tfam^-/- mutantní myši. Řezy byly obarveny Massonovým trichromem (MTrichrome) a analyzovány imunofluorescencí (IF) na expresi tdTomato (TDT) a cytochromoxidázy IV (COX IV). Číselné znaky znázorňují dilatované tubuly v řezech obarvených Mtrichromem a hvězdičky znázorňují sběrné kanálky odvozené od progenitorových buněk HOXB7 pozitivních na tdT. (B) Snímky IF a RNA fluorescenční in situ hybridizace (RNA-FISH) řezů ledvin fixovaných ve formalínu a zalitých v parafínu z 3-měsíc starého heterozygotního Hoxb7-Tfam^-/-a Hoxb7-Tfam^-/- mutantní myši. Řezy byly analyzovány na expresi proteinu tdT a AQP2 pomocí IF a tdT RNA a mitochondriálně kódovanou expresi RNA cytochrom c oxidázy podjednotky 1 (mt-Co1) pomocí RNA-FISH. Hvězdičky zobrazují TD vyjadřující tubuly (sběrné kanálky). V Hoxbu7-Tfam^-/- mutantní myši tubuly exprimující tdT neexprimují AQP2 a mt-Co1. Pruh =100 mm. (C) Reprezentativní obrázkyledvinasekce z 15-měsíc staré kontroly a Hoxb7-Tfam^-/-myši obarvené Mtrichromem. Pruh =100 mm. Pravý panel, krevní močovinový dusík (BUN) z kontrolních myší z vrhu Cre a Hoxba7-Tfam^-/- mutantů (n=6 každého). Data jsou reprezentována jako průměr SEM a byla analyzována pomocí 2-sledovaného Studentova t-testu.

Obrázek S6. Souvisí s obrázkem 3. Nedostatečná exprese markeru segmentu nefron v cystách ze šesti2-Tfam^-/- ledviny. Reprezentativní obrázky zafixované ve formalínu, zalité v parafínuledvinasekce od Six2-mT/mG;Tfam^-/- myši ve věku P14. Řezy byly analyzovány imunofluorescencí s protilátkami specifickými pro zesílený zelený fluorescenční protein (eGFP), megalin, uromodulin, kotransportér chloridu sodného (NCC) citlivý na thiazidy a aquaporin 2 (AQP2). Sloučené obrázky jsou zobrazeny vpravo. Šipky označují tubulární struktury vyjadřující příslušné markery segmentu nefronů. Bar=100μm.

Obrázek S7. Přidruženo k obrázku 4.tým^-/- epiteliální buňky mají nedostatek MT-CO1. (A) Jsou zobrazeny reprezentativní obrázky fixované ve formalínu, zalité v parafínuledvinasekce ze šesti2-mT/mG;Tfam^-/- myši ve věku P7. Řezy ledvin byly analyzovány imunofluorescencí na expresi zesíleného zeleného fluorescenčního proteinu (eGFP) a mitochondriálně kódované cytochrom c oxidasové podjednotky 1 (MT-CO1). Exprese eGFP označuje šest2-eGFP/Cre zprostředkovanou rekombinaci reportérové ​​alely mT/mG Cre. Hvězdičky znázorňují eGFP-negativní tubuly (bez rekombinace), které exprimují MT-CO1; číselné znaky zobrazují eGFP-pozitivní tubuly (rekombinované), které neexprimují MT-CO1, což ukazuje na ztrátu funkce TFAM. Pruh =100μm.

Obrázek S8. Přidruženo k obrázku 5. Inaktivace Tfam v buňkách linie SIX2 mění expresi metabolických genů. Analýza exprese RNA v celém genomu pomocí RNAseq byla provedena s celým renálním kortexem izolovaným z Cre kontrolního sourozence a Six2-Tfam^-/- mutantní myši ve věku P7. Jsou zobrazeny tepelné mapy ilustrující změny ve vzorcích exprese genů zapojených do oxidativní fosforylace, glykolýzy, transportu glukózy, metabolismu mastných kyselin a cyklu trikarboxylových kyselin (každý n=4).

Obrázek S9. Souvisí s obrázkem 6. Exprese TFAM je snížena u cyst ledvin Cyscpk/cpk. (A) Jsou ukázány reprezentativní snímky řezů ledvin z Cys fixovaných ve formalínu a zalitých v parafínu^cpk/cpkmyši ve věku P18. Řezy byly analyzovány fluorescenční in situ hybridizací RNA pro mitochondriálně kódovanou cytochrom c oxidázovou podjednotku 1 (mt-Co1) a mitochondriálně kódovanou ATP syntázovou membránovou podjednotku 6 (mt-Atp6), imunofluorescencí (IF) pro napěťově závislý aniontově selektivní kanál 1 (VDAC) a histochemií lektinu s lektinem lotus tetragonolobus (LTL). Bílé šipky znázorňují epiteliální buňky výstelky cyst, přerušované čáry znázorňují epiteliální buňky výstelky cyst a číselné znaky znázorňují světlo cysty. Pruhy ¼ 100 mm (zvětšení s malým výkonem) a 10 mm (zvětšení s vysokým výkonem). (B) 3D strukturovaná iluminační mikroskopie (3D SIM) divokého typu sourozenceledvinave věku P18. Jsou ukázány reprezentativní snímky řezů ledvin obarvených LTL a analyzovaných pomocí IF na cytochrom c oxidázovou podjednotku IV (COX IV) a expresi VDAC. Pruh ¼ 10 mm (obrazy s malým zvětšením) a 2 mm (snímky s velkým zvětšením). Hvězdička znázorňuje intersticiální buněčné jádro.

Obrázek S10. Souvisí s obrázkem 7. Exprese TFAM je snížena v renálních cystách pacientů spolycystické onemocnění ledvin. Relativní hladiny exprese TFAM v renálních cystách od 5 pacientů spolycystické onemocnění ledvinbyly hodnoceny imunohistochemicky (n=5). Je znázorněn podíl cyst s nízkou nebo vysokou expresí TFAM v epitelu výstelky cyst. Počet cyst napočítaných na řez je zobrazen bíle.

Cistancheprodukty jsou dobré propolycystické onemocnění ledvin

Výňatek z: „Deficit mitochondriálního transkripčního faktoru A cílený na epiteliální ledviny má za následek progresivní mitochondriální depleci spojenou s těžkým cystickým onemocněním“ od Ken Ishii1,2,11 et al.

---ledvinyMezinárodní (2021) 99, 657–670

REFERENCE

1. West AP, Shadel GS. Mitochondriální DNA ve vrozených imunitních odpovědích a zánětlivé patologii. Nat Rev Immunol. 2017;17:363–375.

2. Chandel NS. Evoluce mitochondrií jako signálních organel. Cell Metab. 2015;22:204–206.

3. Campbell CT, Kolesar JE, Kaufman BA. Mitochondriální transkripční faktor A reguluje iniciaci mitochondriální transkripce, balení DNA a počet kopií genomu. Biochim Biophys Acta. 2012;1819:921–929.

4. Kukat C, Larsson NG. mtDNA otočí mitochondriální nukleoid. Trends Cell Biol. 2013;23:457–463.

5. Taanman JW. Mitochondriální genom: struktura, transkripce, translace a replikace. Biochim Biophys Acta. 1999;1410:103–123.

6. Larsson NG, Wang J, Wilhelmsson H, a kol. Mitochondriální transkripční faktor A je nezbytný pro udržení mtDNA a embryogenezi u myší. Nat Genet. 1998;18:231–236.

7. Larsson NG, Rustin P. Zvířecí modely pro onemocnění dýchacího řetězce. Trends Mol Med. 2001;7:578–581.

8. Torraco A, Diaz F, Vempati UD a kol. Myší modely defektů oxidativní fosforylace: výkonné nástroje pro studium patobiologie mitochondriálních onemocnění. Biochim Biophys Acta. 2009;1793:171–180.

9. Hamanaka RB, Glasauer A, Hoover P a kol. Mitochondriální reaktivní formy kyslíku podporují epidermální diferenciaci a vývoj vlasových folikulů. Sci Signál. 2013;6:ra8.

10. Vernochet C, Mourier A, Bezy O, a kol. Adipózní specifická delece TFAM zvyšuje mitochondriální oxidaci a chrání myši před obezitou a inzulínovou rezistencí. Cell Metab. 2012;16:765–776.

11. Hall AM, Unwin RJ, Hanna MG a kol. Renální funkce a mitochondriální cytopatie (MC): více otázek než odpovědí? QJM. 2008;101:755–766.

12. Emma F, Montini G, Parikh SM a kol. Mitochondriální dysfunkce u dědičného onemocnění ledvin a akutního poškození ledvin. Nat Rev Nephrol. 2016;12: 267–280.

13. Kang I, Chu CT, Kaufman BA. Mitochondriální transkripční faktor TFAM v neurodegeneraci: objevující se důkazy a mechanismy. FEBS Lett. 2018;592:793 811.

14. Chung KW, Dhillon P, Huang S, a kol. Poškození mitochondrií a aktivace dráhy STING vede k zánětu ledvin a fibróze. Cell Metab. 2019;30:784–799.e785.

15. Malý MH, McMahon AP. Vývoj ledvin savců: principy, průběh a projekce. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2012;4:a008300.

16. Kobayashi A, Valerius MT, Mugford JW a kol. Six2 definuje a reguluje multipotentní samoobnovující se populaci progenitorů nefronů během vývoje ledvin savců. Cell Stem Cell. 2008;3:169–181.

17. Wredenberg A, Wibom R, Wilhelmsson H, et al. Zvýšená mitochondriální hmota u myší s mitochondriální myopatií. Proč Natl Acad Sci USA A. 2002;99:15066–15071.

18. Guder WG, Ross BD. Distribuce enzymů podél nefronu. Kidney Int.1984;26:101–111.

19. Guery B, Choukroun G, Noel LH ​​a kol. Spektrum systémového postižení u dospělých s renální lézí a mitochondriální mutací genu tRNA(Leu). J Am Soc Nephrol. 2003;14:2099–2108.

20. O'Toole JF, Liu Y, Davis EE, a kol. U jedinců s mutacemi v XPNPEP3, který kóduje mitochondriální protein, se vyvine nefropatie podobná nefronoftóze. J Clin Invest. 2010;120:791–802.

21. Alston CL, Morak M, Reid C, a kol. Nová mitochondriální MTND5 frameshift mutace způsobující izolovaný deficit komplexu I, selhání ledvin a myopatii. Neuromuskulní porucha. 2010;20:131–135.

22. Finsterer J, Scorza FA. Renální projevy primárních mitochondriálních poruch. Biomed Rep. 2017;6:487–494.

23. Fervenza FC, Gavrilova RH, Nasr SH, et al. CKD v důsledku nové mitochondriální mutace DNA: kazuistika. Am J Kidney Dis. 2019;73:273–277.

24. Huang S, Park J, Qiu C, a kol. Jagged1/Notch2 kontroluje fibrózu ledvin prostřednictvím metabolického přeprogramování zprostředkovaného Tfam. PLoS Biol. 2018;16:e2005233.

25. Shao X, Somlo S, Igarashi P. Epiteliálně specifická rekombinace Cre/lox ve vyvíjejících se ledvinách a genitourinárním traktu. J Am Soc Nephrol.2002;13:1837–1846.

26. Yu J, Carroll TJ, McMahon AP. Sonic hedgehog reguluje proliferaci a diferenciaci mezenchymálních buněk v myších metanefrických ledvinách. Rozvoj. 2002;129:5301–5312.

27. Brinkkoetter PT, Bork T, Salou S, et al. Anaerobní glykolýza udržuje glomerulární filtrační bariéru nezávislou na mitochondriálním metabolismu a dynamice. Cell Rep. 2019;27:1551–1566.e1555.

28. Wanet A, Arnould T, Najimi M, et al. Propojení mitochondrií, metabolismu a osudu kmenových buněk. Stem Cells Dev. 2015;24:1957–1971.

29. Guay-Woodford LM. Renální cystická onemocnění: různé fenotypy se sbíhají v komplexu cilium/centrosom. Pediatr Nephrol. 2006;21:1369–1376.

30. Rowe I, Chiaravalli M, Mannella V, et al. Defektní metabolismus glukózy u polycystické choroby ledvin identifikuje novou terapeutickou strategii. Nat Med.2013;19:488–493.

31. Warner G, Hein KZ, Nin V, a kol. Omezení potravy zlepšuje rozvoj polycystické choroby ledvin. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1437–1447.

32. Chiaravalli M, Rowe I, Mannella V, et al. 2-Deoxy-d-glukóza zlepšuje PKD(polycystické onemocnění ledvin)postup. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1958–1969.

33. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. Ciliopatie. N Engl J Med. 2011;364: 1533–1543.

34. Harris PC, Torres VE. Genetické mechanismy a signální dráhy u autozomálně dominantního polycystického onemocnění ledvin. J Clin Invest. 2014;124:2315–2324.

35. Pazour GJ, Dickert BL, Vucica Y, et al. Chlamydomonas IFT88 a jeho myší homolog, gen tg737 pro polycystické onemocnění ledvin, jsou nutné pro sestavení řasinek a bičíků. J Cell Biol. 2000;151:709–718.

36. Lin F, Hiesberger T, Cordes K, a kol. Inaktivace podjednotky kinesinu-II specifická pro ledviny inhibuje renální ciliogenezi a způsobuje polycystické onemocnění ledvin. Proč Natl Acad Sci USA A. 2003;100:5286–5291.

37. Nauli SM, Alenghat FJ, Luo Y a kol. Polycystiny 1 a 2 zprostředkovávají mechanosenzaci v primárním ciliu ledvinových buněk. Nat Genet. 2003;33:129–137.

38. Saadi-Kheddouci S, Berrebi D, Romagnolo B a kol. Časný vývoj polycystického onemocnění ledvin u transgenních myší exprimujících aktivovaný mutant genu pro beta-catenin. Onkogen. 2001;20:5972–5981.

39. Yamaguchi T, Nagao S, Wallace DP a kol. Cyklický AMP aktivuje B-Raf a ERK v cystických epiteliálních buňkách z autosomálně dominantních polycystických ledvin. Kidney Int. 2003;63:1983–1994.

40. Nagao S, Yamaguchi T, Kusaka M, et al. Renální aktivace kinázy regulované extracelulárním signálem u potkanů ​​s autosomálně dominantním polycystickým onemocněním ledvin. Kidney Int. 2003;63:427–437.

41. Qian CN, Knol J, Igarashi P, a kol. Cystická renální neoplazie po podmíněné inaktivaci APC v myším renálním tubulárním epitelu. J Biol Chem. 2005;280:3938–3945.

42. Omori S, Hida M, Fujita H a kol. Inhibice kinázy regulované extracelulárním signálem zpomaluje progresi onemocnění u myší s polycystickým onemocněním ledvin. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1604–1614.

43. Shibazaki S, Yu Z, Nishio S, a kol. Tvorba cyst a aktivace extracelulárně regulované kinázové dráhy po ledvinově specifické inaktivaci PKD(polycystické onemocnění ledvin)1. Hum Mol Genet. 2008;17:1505–1516.

44. Ishimoto Y, Inagi R, Yoshihara D, et al. Mitochondriální abnormalita usnadňuje tvorbu cyst u autozomálně dominantního polycystického onemocnění ledvin. Mol Cell Biol. 2017;37:e00337-17.

45. Jain IH, Zazzeron L, Goli R, a kol. Hypoxie jako terapie mitochondriálního onemocnění. Věda. 2016;352:54–61.

46. ​​Ferrari M, Jain IH, Goldberger O, a kol. Léčba hypoxie revertuje neurodegenerativní onemocnění u myšího modelu Leighova syndromu. Proč Natl Acad Sci US A. 2017;114:E4241–E4250.